Capitulo-QUIMIORREFLEXO 2012

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Capítulo 5.3 
QUIMIORREFLEXO 
 
 
 
 
Benedito H. Machado, 
Daniela Accorsi-Mendonça 
e Daniel B. Zoccal 
 
 
 
 
 
Departamento de Fisiologia, 
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, 
Universidade de São Paulo, 
14049-900, Ribeirão Preto, SP, Brasil 
e-mail: bhmachad@fmrp.usp.br 
 
	
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1. INTRODUÇÃO 
Viver é correr riscos e vencer desafios e tanto melhor para a sobrevivência 
quanto menor forem os riscos. Nesse cenário, um dos maiores riscos para a vida é a falta 
de oxigênio, situação caracterizada como hipóxia. A melhor alternativa encontrada pelos 
mamíferos durante sua evolução para se opor a esse problema foi o desenvolvimento do 
sistema neural que constitui o quimiorreflexo. Esse sofisticado sistema sensorial ao ser 
ativado promove, por meio de respostas respiratórias, autonômicas e comportamentais, os 
ajustes neurovegetativos indispensáveis à sobrevivência em condições de hipóxia. 
Portanto, podemos denominar o quimiorreflexo como sendo o “reflexo da 
sobrevivência”, o que naturalmente implica na importância de se estudar as suas 
características e a complexidade de todos os seus constituintes. Nesse capítulo 
abordaremos os mecanismos periféricos e centrais envolvidos em todas as etapas desse 
importante reflexo, desde a quimiorrecepção do oxigênio no sangue arterial, até a 
geração, modulação e integração das respostas que acontecem ao nível do sistema 
nervoso central (SNC). Nas circunstâncias de baixa na pressão parcial de oxigênio no 
sangue arterial (PaO2), a ativação desse importante mecanismo sensorial permite que os 
mamíferos apresentem respostas de aumento da ventilação acompanhada da ativação do 
sistema nervoso autonômico simpático, as quais, conjuntamente, são determinantes para 
garantir a perfusão tecidual de níveis adequados de oxigênio. Dessa forma, os sensores 
periféricos ao detectarem eventual redução na PaO2 enviarão informações ao SNC para 
que este elabore estratégias respiratórias, cardiovasculares e comportamentais que 
permitirão a preservação da vida diante de um sinal de morte iminente. Ainda que o 
quimiorreflexo não seja ativado em condições de pressão parcial de oxigênio normal, ele 
pode, na situação emergencial de hipoxemia, se tornar o mais importante reflexo 
fisiológico, uma vez que cabe a ele gerar as respostas vitais à preservação da vida. Para 
	
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7"
NA"
nRT$ RVLM$
cVRG$rVRG$
BötC$
LRt"
AP"
OS"
A5"
Aferências$dos$
Quimiorreceptores$
Periféricos$
pré>BötC$
CVLM$
Ponte"
Outras$regiões$$
Suprabulbares$
NPB"
KF"
Neurônios$motores$e$
pré>ganglionares$da$
medula$espinhal$
$
$
$
$
$
$
$
$
$
NTS" V"
V" V
"
Gânglio$$
petroso$
TS"
Encéfalo$
Cerebelo$
Medula$Espinhal$
Bulbo"
que essas complexas respostas neurais sejam elaboradas, diferentes mecanismos 
neuroquímicos são recrutados nas células quimiossensíveis dos corpúsculos carotídeos e 
nas diferentes sinapses ao nível do bulbo e na medula espinhal, como ilustrado na Figura 
1. No presente capítulo exploramos esses mecanismos neuroquímicos, os quais são 
bastante estudados, mas ainda relativamente pouco compreendidos, tanto em condições 
fisiológicas como em situações fisiopatológicas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 1: Vias neurais ativadas após a estimulação dos quimiorreceptores periféricos. 
Diminuição na pressão parcial de oxigênio do sangue arterial (PaO2) ativa os quimiorreceptores 
periféricos localizados no corpúsculo carotídeo, os quais promovem a despolarização de fibras 
neurais aferentes. Essas fibras aferentes, cujos corpos celulares estão localizados no gânglio 
petroso, fazem contato sináptico com neurônios localizados no NTS na superfície dorsal do 
tronco cerebral, via TS. Os neurônios do NTS enviam projeções para diferentes áreas cerebrais 
que também estão envolvidas com o processamento do quimiorreflexo, como por exemplo, áreas 
suprabulbares (PVN), núcleos pontinos (PBN, área A5, KF), além de subregiões dentro do 
próprio bulbo localizadas na superfície ventral (nRT, RVLM, rVRG, cVRG, RVLM, CVLM, pre-
BötC, BötC). Os circuitos neuronais presentes nessas regiões da superfície ventral do bulbo são 
responsáveis pela geração do ritmo respiratório e da atividade simpática e por meio de projeções 
	
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neurais diretas para a medula espinhal modulam a atividade dos neurônios pré-ganglionares 
simpáticos e motores relacionados com a atividade respiratória. NTS: núcleo do trato solitário; 
TS: trato solitário; PVN: núcleo paraventricular do hipotálamo; PBN: núcleo parabraquial; KF: 
Kölliker-Fuse; nRT: núcleo retrotrapezóide; rVRG: grupo respiratório ventral porção rostral; 
cVRG: grupo respiratório ventral porção caudal; RVLM: região rostral ventrolateral do bulbo; 
CVLM: região caudal ventrolateral do bulbo; pre-BötC: núcleo pre-Bötzinger; BötC: núcleo 
Bötzinger. 
 
 
2. CÉLULAS GLOMUS: SENSORES DE O2 NO SANGUE ARTERIAL 
 
Ativação do quimiorreflexo periférico: a participação determinante das células 
glomus do corpúsculo carotídeo na detecção dos níveis de oxigênio do sangue 
arterial.	
  
A detecção de alterações da PaO2 ocorre por meio da ativação dos 
quimiorreceptores periféricos, cuja localização pode variar de acordo com a espécie 
estudada, podendo ser encontrados, principalmente, nos seguintes pontos: 1) nas 
bifurcações das artérias carótida comuns (quimiorreceptores carotídeos); 2) no arco da 
artéria aorta (quimiorreceptores torácicos ou aórticos); 3) próximos às artérias pulmonar 
ou subclávia (quimiorreceptores torácicos) ou 4) próximos a artéria celíaca 
(quimiorreceptores abdominais) (de Burgh Daly, 1997). Os quimiorreceptores centrais, 
células especializadas localizadas no tronco cerebral, detectam principalmente a pressão 
parcial de dióxido de carbono no sangue arterial (PaCO2), desempenhando pouca função 
durante situações de hipóxia. 
Estudos demonstram que os quimiorreceptores carotídeos são os responsáveis pelas 
respostas reflexas à diminuição da PaO2 em humanos e ratos, sendo predominante em 
relação a ativação dos outros quimiorreceptores (Sapru & Krieger, 1977; Easton e Howe, 
	
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1983; Gonzales e cols., 1992). Consequentemente nesse capítulo abordaremos a função 
dos quimiorreceptores carotídeos nas respostas adaptativas frente a situações de hipóxia. 
O corpúsculo carotídeo foi descrito inicialmente por Albrecht Von Haller (1762) e 
estudado em detalhes anatômicos e histológicos por de Castro no início do século passado 
(De Castro 1928; De Castro, 2009). A primeira evidência funcional da participação do 
corpúsculo durante situações de hipóxia ocorreu em 1930, quando Heymans e Bouckaert 
demonstraram que redução na PaO2 na bifurcação carotídea promovia respostas 
ventilatórias mediadas pelos nervos aferentes dos quimiorreceptores arteriais (Heymans 
& Bouckaert, 1930). Esse estudo funcional, extremamente elegante do ponto de vista de 
técnicas cirúrgicas utilizadas e novos conceitos desenvolvidos, foi determinante para 
estabelecer a importância dos quimiorreceptores arteriais no controle neural da respiração 
e renderam o prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina ao fisiologista Corneille Heymans 
no ano de 1938. Além da resposta hiperventilatória atualmente sabe-se que a estimulação 
dos quimiorreceptores carotídeos promove também ajustes cardiovasculares mediados 
pela ativação dos sistemas nervosos simpático e parassímpático, promovendo respostas 
de aumento na pressão arterial e redução na frequência cardíaca (Gonzales e cols., 1992; 
Machado, 2001). 
Várias abordagens experimentais foram desenvolvidas por Heymans (1955) para 
estimular o quimiorreflexo, entre elas a administração intravenosa de baixas doses de 
cianeto de potássio ou de sódio (KCN e NaCN, respectivamente) – metodologia que 
continua sendo utilizada até os dias de hoje e que promove respostas ventilatórias 
(taquipnéia) e autonômicas (bradicardia e aumento de pressão arterial) semelhantesa 
ativação do quimiorreflexo. Diferentes autores demonstraram que as respostas cardio-
respiratórias promovidas pelas baixas doses de cianeto dependem da integridade do 
corpúsculo carotídeo, pois a inibição da atividade das células presentes no corpúsculo por 
	
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congelamento local (Verna e cols., 1975), desnervação dos nervos do corpúsculo 
carotídeo (Heymans e cols. 1931) ou ainda a ligadura bilateral das artérias que irrigam o 
corpúsculo carotídeo (Barros e cols., 2002) eliminaram as resposta reflexas a injeção 
intravenosa de NaCN ou KCN. 
A utilização do KCN para ativar o quimiorreflexo em ratos não anestesiados foi 
feita de forma pioneira por Franchini & Krieger (1992, 1993) e esses estudos também 
demonstraram a influência dos diferentes anestésicos na atenuação das respostas 
cardiovasculares e respiratórias à ativação do quimiorreflexo. Os estudos de Franchini & 
Krieger (1992, 1993) indicaram que os experimentos realizados com vistas ao 
entendimento dos complexos mecanismos envolvidos nas respostas autonômicas e 
respiratórias do quimiorreflexo deveriam ser realizados, preferencialmente, em animais 
acordados ou em preparações experimentais que não envolvessem o uso de anestésicos. 
Nesse contexto, fundamentados nos trabalhos de Franchini & Krieger (1992, 1993), 
vários laboratórios passaram a realizar estudos sobre a neurotransmissão do 
quimiorreflexo em ratos não-anestesiados, permitindo a obtenção de importantes 
informações sobre esse reflexo em condições fisiológicas. 
O corpúsculo carotídeo é uma estrutura pequena, de aproximadamente 5 mm de 
diâmetro e com formato esférico irregular, sendo formado por células, pequenos vasos 
sanguíneos, fibras nervosas e tecido conectivo, sendo revestido externamente por uma 
cápsula fibrosa (de Burgh Daly, 1997). A grande maioria (95%) dos axônios aferentes 
presentes no corpúsculo carotídeo constituem o nervo do seio carotídeo ou nervo de 
“Hering”, o qual é parte do nervo glossofaríngeo, sendo que os seus respectivos corpos 
celulares encontram-se no gânglio petroso (Fidone e cols., 1977; Stensaas & Fidone, 
1977). Os demais são axônios eferentes pós-ganglionares de fibras simpáticas originadas 
no gânglio cervical superior (McDonald, 1983). Esses axônios aferentes formam um 
	
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plexo de fibras mielinizadas (tipo C) e não mielinizadas (tipo A), sendo a presença de 
fibras não mielinizadas 2 a 5 vezes mais frequentes do que as mielinizadas (De Castro, 
2009). Estudos de Fidone e Sato (1969), utilizando a técnica de registro de nervos em 
animais anestesiados, demonstraram que após a estimulação do quimiorreflexo com 
KCN, 2/3 das fibras não-mielinizadas e 1/3 das fibras mielinizadas são ativadas. 
Além dos axônios do nervo do seio carotídeo, também foram descritos no 
corpúsculo carotídeo as células do tipo I e as células do tipo II (Gomez, 1908; Biscoe, 
1971). As células do tipo I são as mais frequentes e também recebem as seguintes 
denominações: células glomus, células específicas, células epitelióides, células principais 
ou células quimiorreceptoras. Essas células são derivadas do neuroectoderma, com 
formas ovais ou poligonais, possuem somente um núcleo e em geral formam aglomerados 
de 2 a 3 células em íntimo contato com capilares adjacentes (de Burgh Daly, 1997). 
 As células do tipo II do corpúsculo carotídeo, são semelhantes às células gliais 
presentes no SNC e recebem as seguintes denominações: células de suporte, células 
capsulares ou células de sustentação. Dentro do corpúsculo carotídeo, essas células são 
encontradas ao redor das células do tipo I, sendo que a sua principal função tem sido 
descrita como sendo de sustentação das células do tipo I (de Burgh Daly, 1997). 
Recentemente, foi evidenciado que durante situações de hipóxia prolongada as células do 
tipo II podem originar novas células dentro do corpúsculo carotídeo, as quais 
contribuiriam para a super-estimulação desse sistema sensorial durante situações de 
diminuição mantida da PaO2 (Pardal e cols., 2007). 
As células do corpúsculo carotídeo são capazes de detectar a diminuição na PaO2 
circulante em pequenos vasos, os quais recebem o sangue arterial das artérias carótidas 
interna e externa, embora em algumas espécies o suprimento de sangue também possa ser 
mantido pelas artérias occipital ou faríngea ascendente (de Burgh Daly, 1997). Esses 
	
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vasos formam uma complexa rede de capilares, com poros nas paredes das células 
endoteliais (capilares do tipo fenestrado ou visceral) e possuem inervação simpática. 
Após a passagem pelas células do corpúsculo carotídeo o sangue venoso é drenado por 
um plexo de veias, vênulas e pequenas veias para as veias jugulares interna e externa 
(Pallot, 1987; de Burgh Daly, 1997). O complexo vascular ocupa aproximadamente 25% 
do volume total do corpúsculo carotídeo, promovendo uma vascularização de 5 a 6 vezes 
maior do que a do cérebro, o que corresponde a um fluxo de aproximadamente 2 litros de 
sangue por minuto para cada 100g de tecido. Esse elevado fluxo sanguíneo para o 
corpúsculo carotídeo combinado com o fato de que as células quimiorreceptoras estão 
intimamente associadas aos capilares sanguíneos nos permite entender como esse sistema 
sensorial é capaz de detectar rapidamente discretas reduções na PaO2 do sangue arterial 
(de Burgh Daly e cols., 1954; Pallot, 1987, Marshall, 1994). 
Situações de hipóxia promovem no corpúsculo carotídeo efeitos a curto prazo, 
evidenciados principalmente no metabolismo celular, e a longo prazo efeitos que 
envolvem mudanças na expressão gênica. Os mecanismos pelo quais as células do tipo I 
detectam as reduções na PaO2 não estão completamente esclarecidos, pois ainda não foi 
identificado o elemento molecular que poderia ser o “sensor” de oxigênio nas células do 
corpúsculo carotídeo e a hipótese apontando para a existência de vários “sensores” 
também deve ser considerada, como ilustrado na figura 2. 
Resultados de diferentes estudos existentes na literatura constituem os fundamentos 
da “hipótese metabólica” para identificar o sensor de oxigênio, onde o estado metabólico 
da célula poderia estar relacionado com detecção dos níveis de O2 (Donnelly & Carrol, 
2005). Nesse sentido, a enzima citocromo oxidase nas mitocôndrias das células do tipo I 
tem sido apontada como a molécula envolvida na detecção da redução de PaO2, embora 
ainda não se saiba como a mitocôndria iniciaria a transdução de uma alteração química 
	
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Corpúsculo*caro,deo*
Célula*
*0po*I*
Ca2+%
Capilar*
Mitocôndria%
?* Proteínas%com%
grupamento%HEME%
9%(AMPK?)%
CO% 4*
+*
+*
4*
Canais%K+%
sensíveis%a%O2%
PaO2*
+*
Transmissor*
Receptor*
Terminação*
neural*
+*
Potencial*de*ação*
(↓PaO2) para uma resposta neural (Cross e cols., 1990). Há evidências experimentais de 
que após episódios de hipóxia ocorre a produção de espécies reativas de oxigênio bem 
como a liberação de cálcio dos estoques intracelulares nas células do tipo I (Peng e cols., 
2003; Guoxiang e cols., 2008; Ward, 2008; Poyton e cols., 2009). Outra evidência 
favorável à participação da citocromo oxidase nas respostas à ativação do quimiorreflexo 
está relacionada ao uso de inibidores dessa enzima (KCN ou NaCN) para ativar o 
quimiorreflexo (Donnelly & Carrol, 2005). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2: Possíveis mecanismos envolvidos na detecção da diminuição da PaO2 pelo 
corpúsculo carotídeo. A transdução de um sinal químico (diminuição de PaO2) para um sinal 
eletrofisiológico (ativação das terminações neurais aferentes que envolvem as células do tipo I) 
envolve a liberação de neurotransmissor(es) por um mecanismo dependente de cálcio (exocitose). 
O aumento na concentração de Ca2+ intracelular após a hipóxia pode ser estimulada pelas 
mitocôndrias, por meio da enzima citocromo oxidase (“hipótese metabólica”). Em situação de 
hipóxia, pode ocorrer também diminuição da produção de COpela enzima heme-oxidase, 
fechamento dos canais de K+ (canais de K+ do tipo BK, TASK, HERG), despolarização das 
	
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células do tipo I e aumento na concentração de cálcio intracelular. Além disso, a proteína quinase 
ativada por AMP (AMPK) também promove o fechamento de canais BK e canais de K+ sensíveis 
a O2 do tipo TASK com conseqüente aumento nos níveis de Ca2+ e liberação de transmissores 
pelas vesículas. 
 
Várias proteínas, localizadas fora da mitocôndria, contendo o grupamento heme, 
como a nicotinamina-adenina-dinucleotídeo-fosfato na sua forma oxidada (NADPH) e a 
heme-oxigenase-2 (HO-2), também têm sido sugeridas como prováveis sensores de 
oxigênio nas células do tipo I (Prabhakar, 1999). Em situações de normóxia a heme-
oxidase produz monóxido de carbono (CO), o qual estimula os canais de potássio de alta 
condutância ativados por cálcio (canais BK - do inglês Big K+ ou Maxi K+ - Cui e cols., 
2009) tornando a membrana celular hiperpolarizada. Em situação de hipóxia, ocorre uma 
diminuição da produção de CO pela enzima heme-oxidase, fechamento dos canais BK e 
as células do tipo I se despolarizam (Willians e cols., 2004). Devido a despolarização da 
membrana há a entrada de cálcio (Ca2+) no citosol, via canais de Ca2+ voltagem 
dependente, e consequente liberação de transmissores (Tse e cols., 2012). Estudos 
utilizando várias técnicas experimentais demonstraram que células do tipo I podem 
liberar diferentes neurotransmissores em resposta à hipóxia, sendo descritas vesículas 
contendo: acetilcolina (ACh), catecolaminas, serotonina, adenosina tri-fosfato (ATP), 
adenosina, neuropeptídios (SP, encefalinas, polipeptídeo intestinal vasoativo), dopamina, 
opióides, endotelina (ET) e histamina (Iturriga & Alcayaga, 2004; Rey e cols., 2008; 
Iturriaga e cols., 2009; Rio e cols., 2009; Tse e cols., 2012). Além disso, já foi 
evidenciada a participação do óxido nítrico (NO) e do CO nessa transmissão (Benot & 
López-Barneo, 1990; Iturriaga e cols., 2000; Iturriaga & Alcayaga, 2004; Prabhakar & 
Semenza, 2012). No entanto, o(s) transmissor (es) específico(s) liberado(s) pelas células 
do tipo I em resposta a redução da PaO2 ainda não estão completamente identificados. 
	
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Outra hipótese para explicar o mecanismo ativado pelo quimiorreflexo periférico no 
corpúsculo carotídeo sugere que a hipóxia inibe a abertura de canais de potássio 
dependente de voltagem e sensíveis a O2, e entre eles se destacariam os canais de K+ do 
tipo BK, do tipo hERG (do inglês “Human Ether-à-go-go Related Gene”, Nanduri e cols., 
2009) e do tipo TASK (do inglês “Twik-related acid sensitive K+ channel”, Prabhakar & 
Jacono, 2005) e conseqüentemente as células do tipo I se despolarizariam liberando o 
transmissor. A proteína quinase ativada por adenosina mono-fosfato (AMPK) também 
poderia ser o sensor de oxigênio, pois durante episódios de hipóxia essa enzima é ativada 
várias vezes levando ao fechamento de canais de potássio do tipo BK e do tipo TASK 
(Wyatt e cols., 2007). 
Todos esses possíveis mecanismos, sugeridos anteriormente, envolvidos na 
detecção da diminuição da PaO2 no sangue arterial pelo corpúsculo carotídeo promovem 
a abertura de canais de cálcio voltagem dependente e consequente aumento do Ca2+ 
intracelular. A liberação de transmissores, dependente de Ca2+, pelas células do tipo I 
ativa os axônios dos neurônios do nervo do seio carotídeo, os quais vão formar as fibras 
aferentes do tractus solitarius (TS), cujas terminações centraisestabelecem contatos 
sinápticos dentro do SNC, especificamente com neurônios do nucleus tractus solitarius 
(NTS), localizado na superfície dorsal do bulbo (Berger, 1979; Seiders & Stuesse; 1984; 
Claps & Torrealba, 1988; Finley & Katz, 1992; Mifflin e cols., 1993; Donoghue e cols., 
1984; Donnelly & Carrol, 2005). 
Alterações mantidas e discretas na PaO2, como por exemplo reduções de 100 para 
80 mmHg, são suficiente para alterar, em poucos segundos, os mecanismos bioquímicos 
nas células do tipo I com consequente estimulação dos axônios do nervo do seio 
carotídeo. Entretanto, em condições de hipóxia acentuada e mantida ocorre sofrimento 
celular apesar dos mecanismos desencadeados pelos sistemas cardiovascular e 
	
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respiratório para restabelecer a condição de normoxia.. Após alguns minutos ou horas de 
hipóxia severa ou anóxia (ausência de oxigênio nos tecidos) ocorrem alterações na 
expressão gênica, com a indução na expressão dos chamados “genes hipóxicos” e a 
diminuição da expressão dos “genes aeróbicos”, constituindo desse modo um mecanismo 
de defesa celular conhecido como “sinalização hipóxica” (Bunn & Poyton, 1996; 
Prabhakar, 2006; Poyton e cols., 2009). Esse fenômeno desencadeado nas células sob 
hipóxia acentuada está relacionado a um aumento nas concentrações de cálcio intracelular 
e ativação da proteína quinase C (PKC) (Raymond & Millhorn, 1997). Um exemplo de 
ativação gênica induzido pela hipóxia é o aumento do fator transcricional denominado 
fator-1 induzido por hipóxia (do inglês “Hypoxic inducible factor-1”, HIF-1), cuja 
principal função é promover, por meio de modulações na expressão gênica, proteção 
celular em situações de diminuição ou falta prolongada de oxigênio (Wang e cols., 1995; 
Bunn & Poyton, 1996; Poyton e cols., 2009; Semenza, 2009). 
Durante situações de normoxia a expressão do HIF-1 está associada ao controle da 
expressão gênica de várias proteínas, como: (1) a eritropoitina (glicoproteína liberada 
pelo fígado que atua sobre as células eritroblásticas da medula óssea, estimulando a 
proliferação de hemácias), (2) as proteínas que controlam a concentração de ferro na 
medula óssea; (3) a indução da enzima tirosina hidroxilase (TH) no corpúsculo carotídeo 
e (4) a estimulação do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), promovendo a 
angiogênese (Semenza, 2009). Entretanto, durante episódios de acentuada hipóxia 
(abaixo de 5% de O2 no ar inspirado) ocorre uma redução na degradação da subunidade α 
do HIF com conseqüente aumento na produção do HIF-1, o qual se liga ao DNA no 
núcleo da célula, associando-se a ativadores transcricionais (Dunwoodie, 2009; Semenza, 
2009). Além disso, a expressão do HIF também está relacionada com a morfogênese 
embrionária. Em mamíferos o desenvolvimento fetal ocorre em situações de hipóxia, uma 
	
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vez que na vida intra-uterina a concentração de oxigênio proporcionada pela irrigação 
placentária é baixa (1-5%), fenômeno denominado de “hipóxia fisiológica” (Okazaki & 
Maltepe, 2006). Nessas condições, o HIF está constantemente ativado, estimulando 
diferentes mecanismos que tornam o feto capaz de sobrevier e se desenvolver em 
condições de baixa PaO2, entre esses mecanismos merecem destaque a modulação da 
produção de células-tronco, a regulação da angiogênese, a regulação do desenvolvimento 
placentário e o desenvolvimento do coração e das células produtoras de cartilagem nos 
ossos (Dunwoodie, 2009). 
 
3. NEUROTRANSMISSÃO E NEUROMODULAÇÃO DAS AFERÊNCIAS 
DOS QUIMIORRECEPTORES PERIFÉRICOS NO NÚCLEO DO TRATO 
SOLITÁRIO (NTS) 
 
Neurônios localizados no núcleo do trato solitário (NTS) são responsáveis pelo 
processamento das informações neurais aferentes geradas pelas células glomus no 
corpúsculo carotídeo. 
As aferências do nervo do seio carotídeo presentes no nervo glossofaríngeo se 
juntam aquelas provenientes dos nervos trigêmio, facial e vago, formando o conjunto de 
fibras neurais do TS, por meio do qual as informações provenientes do sistema nervoso 
periférico têm acesso ao SNC (Contreras e cols., 1982; Barraco e cols., 1992). As 
terminações aferentes do TS fazem sinapses com células localizadas no NTS, região 
dorsal do bulbo que detecta e integra os sinais oriundos de vários sistemas sensoriais 
periféricos, incluindo as informações dos quimiorreceptores periféricos (Barraco e cols., 
1992). As conexões neurais entre o corpúsculocarotídeo e o NTS foram evidenciadas 
experimentalmente por meio de traçadores neurais (Seiders & Stuesse; 1984; Claps & 
	
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Torrealba, 1988; Finley & Katz, 1992) e técnicas eletrofisiológicas (Mifflin e cols., 1993; 
Donoghue e cols., 1984). 
O NTS é uma estrutura com forma anatômica de Y, localizada na porção dorsal do 
tronco cerebral, a qual se estende no sentido rostro-caudal (Figura 3), podendo ser 
classificado em subdivisões de acordo com a sua citoarquitetura (Torvik, 1956) ou de 
acordo com a forma, tipo, orientação e tamanho das células (Barraco e cols., 1992). O 
NTS contém neurônios com axônios, ramificados ou não, que se projetam para outras 
áreas do SNC, como por exemplo, para os núcleos parabraquial (NPB), Kölliker-Fuse 
(KF), área A5, núcleo retrotrapezóide (nRT) e núcleo paraventricular do hipotálamo 
(PVN). Além disso, existem neurônios cujas ramificações se estendem dentro do próprio 
NTS, sendo provavelmente interneurônios (Kawai e Senba, 1996). Também foi descrita a 
presença de astrócitos em toda extensão rostro-caudal do NTS, cujas ramificações se 
localizam próximos aos corpos celulares dos neurônios (Kawai e Senba, 1996; Pecchi e 
cols., 2007) e que provavelmente influenciam a transmissão sináptica (Perea e cols., 
2009). 
Em resposta a ativação dos quimiorreceptores periféricos ocorre a ativação de 
neurônios localizados no NTS e estudo utilizando a expressão da proteína c-Fos mostrou 
a distribuição topográfica das células quimiossensíveis em resposta a estimulação dos 
quimiorreceptores periféricos com KCN na porção lateral do NTS intermediário e caudal 
(Cruz e cols., 2010). Recentemente foi demonstrado que neurônios do NTS que recebem 
aferências diretas do corpúsculo carotídeo, via TS (neurônios de segunda ordem do 
quimiorreflexo), apresentam um padrão temporal de transmissão sináptica diferente de 
neurônios relacionados ao barorreflexo. Após estímulos repetitivos do TS os neurônios de 
segunda ordem do quimiorreflexo apresentam corrente sináptica com alta variabilidade 
no tempo entre o estímulo e o início da resposta (latência da resposta), em contraste a 
	
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AP#
TS##
NTS$rostral$
NTS$
intermediário$
NTS$caudal$
Pedúnculo#
cerebelar#
superior#
Colículo#
superior#
Colículo#
inferior#
Medula#
#Espinhal#
B$
Rostral#
Caudal#
IV#ventrículo#
baixa variabilidade da latência observada em neurônios do barorreflexo (Accorsi-
Mendonça e cols., 2011). Esses resultados mostram que o processamento das 
informações de neurônios do NTS que recebem aferências do corpúsculo carotídeo no 
NTS possui características de transmissão sináptica diferentes das aferências do 
barorreflexo, sugerindo uma especificidade para a transmissão desencadeada pela 
ativação do quimiorreflexo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 3: Localização e subdivisões do NTS no tronco cerebral. Painel A: Esquema da região 
dorsal do tronco cerebral destacando o NTS em forma de Y; Painel B: Esquema das três grandes 
subdivisões do NTS [NTS rostral (ao nível do IV ventrículo), NTS intermediário (ao nível da área 
postrema) e NTS caudal (ao nível do calamus scriptorium)]. 
 
O completo entendimento dos mecanismos neurais envolvidos nas respostas 
neurovegetativas à ativação do quimiorreflexo passa necessariamente pelo entendimento 
dos neurotransmissores envolvidos no processamento dessas informações nas diferentes 
sinapses desse reflexo. Nesse sentido, diversos estudos têm tentado identificar quais 
seriam os neurotransmissores e seus respectivos receptores presentes nas diferentes 
	
   16	
  
sinapses no NTS, as quais constituem as vias neurais das respostas autonômicas e 
respiratórias à ativação do quimiorreflexo. 
Em relação aos componentes autonômicos duas vias neurais distintas são 
estimuladas dentro do NTS após ativação dos quimiorreceptores periféricos: a via 
parassimpato-excitatória e o componente simpato-excitatório. A via neuronal 
parassimpática envolve projeções diretas do NTS para o núcleo ambíguo (NA), onde 
estão localizados neurônios pré-ganglionares parassimpáticos, desencadeando a resposta 
de bradicardia. A resposta parassimpática envolve a ativação de receptores 
glutamatérgicos do subtipo NMDA no NTS (Haibara e cols., 1995). A via simpato-
excitatória, responsável pela resposta pressora, envolve projeções diretas das células do 
NTS para a região rostral ventrolateral do bulbo (RVLM), onde estão localizados 
neurônios geradores da atividade simpática (Ross e cols., 1985; Urbanski e Sapru, 1988; 
Granata,1994; Aicher e cols., 1996). 
Estudos realizados em animais anestesiados sugerem que o L-glutamato é o 
principal neurotransmissor excitatório liberado entre as fibras do TS e os neurônios de 
segunda ordem no NTS (Granata e cols., 1984; Talman e cols., 1984; Andresen & Yang, 
1990; Bonham & Chen, 2002; Kline e cols., 2002). No entanto, esses estudos não 
excluem a possibilidade da existência de outros neurotransmissores ou neuromoduladores 
presentes nas sinapses das vias neurais do NTS pertencentes ao quimiorreflexo, 
especialmente em preparações experimentais que não envolvem o uso de anestésicos. 
Com o objetivo de identificar os neurotransmissores envolvidos no processamento 
sináptico das aferências do quimiorreflexo no NTS, estudos do nosso laboratório 
analisaram as respostas autonômicas produzidas pela ativação do quimiorreflexo com 
KCN em animais acordados antes e após a microinjeções de antagonistas farmacológicos 
no NTS. Inicialmente foi avaliada a participação dos diferentes subtipos de receptores de 
	
   17	
  
L-glutamato no NTS sobre as respostas cardiovasculares do quimiorreflexo. O conjunto 
dos resultados mostrou que o antagonismo dos receptores ionotrópicos e metabotrópicos 
do glutamato no NTS não foi efetivo em bloquear a resposta pressora à ativação do 
quimiorreflexo (Haibara e cols., 1995; Haibara e cols., 1999; Machado e Bonagamba, 
2005), sugerindo que a transmissão desse componente simpático no NTS não é mediada 
exclusivamente pelo L-glutamato. A seguir, vários estudos foram feitos com o objetivo 
de identificar quais seriam os transmissores, além do L-glutamato, que poderiam estar 
envolvido com a neurotransmissão do componente simpático do quimiorreflexo. 
Estudo prévio mostrou que sob condições de estimulação dos quimiorreceptores 
centrais, ocorre a liberação de ATP na região ventral do tronco cerebral (Thomas e cols., 
1999). Outras evidências da participação do sistema purinérgico na neurotransmissão do 
quimiorreflexo vieram dos estudos mostrando que a microinjeção de ATP nas regiões 
intermediária e caudal do NTS promove respostas cardiovasculares semelhantes àquelas 
desencadeadas pelo quimiorreflexo (de Paula e cols., 2004; Antunes e cols., 2005). Em 
função dessas evidências, foi sugerido que o ATP poderia ser um dos neurotransmissores 
liberados no NTS após a ativação dos quimiorreceptores periféricos. Nessa direção, 
foram realizados estudos utilizando um modelo experimental in situ (preparação coração-
tronco cerebral isolados), no qual os autores (Paton e cols., 2002) mostraram que os 
receptores purinérgicos presentes no NTS estão envolvidos com o processamento da 
resposta de bradicardia (componente parasimpato-excitatório) do quimiorreflexo. Outra 
evidência da participação do ATP no processamento das respostas do quimiorreflexo no 
NTS veio de um estudo do nosso laboratório, no qual foi observado que o bloqueio 
combinado dos receptores ionotrópicos de glutamato e dos receptores purinérgicos no 
NTS foi efetivo em atenuar significativamente a resposta pressora e o aumento da 
	
   18	
  
atividade simpática promovida pela ativação do quimiorreflexo em animais acordados ou 
na preparação coração-tronco cerebral isolados (Braga e cols., 2007). 
A complexa interação do sistema glutamatérgico e purinérgico também foi 
evidenciada em outro estudo do nosso laboratório utilizando experimentosin vitro que 
permitem o registro da neurotransmissão (“patch-clamp”) em neurônios do NTS. Esses 
resultados mostraram que a estimulação de receptores purinérgicos modula de maneira 
diferente as liberações espontâneas e evocadas de L-glutamato em neurônios do NTS que 
enviam projeções para o RVLM, ou seja, em neurônios que possivelmente estão 
envolvidos com o componente simpato-excitatório do quimiorreflexo. Nesse estudo 
verificamos que o ATP aumenta a liberação espontânea de glutamato e de maneira oposta 
promove a diminuição da liberação de glutamato estimulada pelo TS (Accorsi-Mendonça 
e cols., 2009), indicando, portanto, que esses sistemas interagem entre si, ao nível do 
NTS, e que, eles podem contribuir, de forma sinérgica, para o processamento da resposta 
simpato-excitatória do quimiorreflexo. Além disso, estudos do nosso laboratório também 
avaliaram a neurotransmissão no NTS envolvida no componente ventilatório do 
quimiorreflexo. A resposta de taquipnéia induzida após a administração de KCN em 
animais acordados foi parcialmente reduzida após a inibição da formação de NO no NTS 
(Granjeiro e cols., 2009), sugerindo que em relação ao componente ventilatório o NO 
seria um dos mediadores envolvidos na resposta de taquipnéia após o quimiorreflexo. 
Dessa forma, as evidências experimentais obtidas em preparações in vivo, in vitro e 
in situ sobre a neurotransmissão dos componentes autonômicos e respiratório 
desencadeados pela ativação dos quimiorreceptores periféricos no NTS mostram que: a) o 
componente parassimpático (bradicardia) é mediado por receptores NMDA ativados por 
L-glutamato, b) que o componente simpático (resposta pressora) é mediado por uma 
interação entre os mecanismos glutamatérgicos e purinérgicos e c) o componente 
	
   19	
  
ventilatório envolve a formação de NO. No entanto, novos estudos envolvendo diferentes 
abordagens experimentais ainda precisam ser realizados para elucidar as complexas 
interações entre diferentes neurotransmissores que ocorrem no NTS após a estimulação 
dos quimiorreceptores periféricos. 
 
 
4. SUPERFÍCIE VENTRAL DO BULBO – NEURÔNIOS SIMPÁTICOS E 
RESPIRATÓRIOS E O ACOPLAMENTO DE SUAS ATIVIDADES 
 
A integração das respostas ventilatórias e simpáticas do quimiorreflexo ocorre 
principalmente ao nível dos grupamentos de neurônios respiratórios e autonômicos da 
região ventral do bulbo. 
Estudos mostram que as respostas respiratórias e simpáticas, promovidas pela 
estimulação dos quimiorreceptores periféricos, ocorrem de forma sincronizada, como 
uma tentativa de otimizar os processos de aumento da ventilação pulmonar e aumento da 
perfusão tecidual. Dessa forma, as respostas respiratórias e simpáticas à hipóxia devem 
ocorrer de forma coordenada, para que o animal possa, nessas condições, superar de 
forma mais eficiente o desafio da redução da PaO2 (Zoccal e cols., 2009b). Tal interação 
simpato-respiratória observada durante o quimiorreflexo envolve a ativação de uma 
complexa rede de neurônios envolvidos com a geração da atividade simpática e 
respiratória, cujos principais núcleos estão localizados na superfície ventral do bulbo 
(Dampney, 1994; Bianchi e cols., 1995, Molkov e cols., 2011). Dessa forma, em 
condições de hipóxia, a ativação dos quimiorreceptores periféricos induz a estimulação 
dos diferentes grupamentos neuronais da superfície ventral do bulbo, os quais geram, de 
forma integrada, os estímulos excitatórios para os neurônios da medula espinhal que 
	
   20	
  
inervam os vasos sanguíneos, o coração e os músculos respiratórios. Esse acoplamento 
das respostas cardiovasculares e respiratória é decorrente da interação entre os neurônios 
geradores das atividades respiratória e simpática, conforme descrito a seguir. 
O ritmo respiratório basal é governado pela atividade coordenada de uma rede de 
neurônios respiratórios localizados no bulbo (Richter, 1982; Smith e cols., 2007; 
Subramanian e cols., 2007). Parte desses neurônios é encontrada na superfície ventral do 
bulbo, formando o chamado grupo respiratório ventral (ventral respiratory group, VRG). 
Embora receba projeções de outros núcleos bulbares e pontinos, como, por exemplo, do 
NTS, do núcleo retrotrapezóide, do núcleo parabraquial e do núcleo Kölliker-Fuse, o 
VRG parece desempenhar um papel dominante na geração da atividade respiratória 
(Smith e cols., 1991; Bianchi e cols., 1995; Smith e cols., 2007). Este grupamento 
neuronal é dividido em quatro sub-populações de neurônios funcionalmente distintas e 
orientadas no sentido rostro-caudal: i) complexo Bötzinger, o qual contém principalmente 
interneurônios expiratórios; ii) complexo pré-Bötzinger, o qual contém principalmente 
interneurônios inspiratórios considerados essenciais para a geração do ritmo respiratório 
basal; iii) porção rostral do VRG (rVRG), o qual contém neurônios bulbo-espinhais 
inspiratórios que enviam projeções para núcleos motores inspiratórios da medula 
espinhal, como, por exemplo, para o núcleo motor do frênico; e iv) porção caudal do 
VRG (cVRG), que contém neurônios bulbo-espinhais expiratórios que enviam projeções 
para núcleos motores expiratórios abdominais (Ezure, 1990; Smith e cols., 1991; Bianchi 
e cols., 1995; Ezure e cols., 2003; Smith e cols., 2007). Esses diferentes neurônios do 
VRG estão conectados reciprocamente por vias inibitórias, principalmente glicinérgicas, 
as quais parecem ser essenciais para a geração do ritmo respiratório basal (Richter & 
Spyer, 2001; Smith e cols., 2007). 
	
   21	
  
Na porção da superfície ventral do bulbo, também conhecida como região rostral 
ventrolateral do bulbo (rostral ventrolateral medulla, RVLM), também está localizado 
um grupamento de neurônios glutamatérgicos, os quais são considerados como a 
principal fonte de excitação para os neurônios pré-ganglionares simpáticos localizados na 
medula espinhal (Ross e cols., 1984a; Ross e cols., 1984b; Stornetta e cols., 2002). Esses 
neurônios pré-motores simpáticos do RVLM são considerados como essenciais para a 
geração da atividade eferente simpática, uma vez que estes podem apresentar, sob 
determinadas condições experimentais, um padrão de atividade espontânea (Sun e cols., 
1988). A frequência de despolarização dos neurônios do RVLM é modulada 
principalmente por projeções excitatórias e inibitórias provenientes de outros 
grupamentos neuronais localizados no tronco cerebral. Dentre essas projeções, destacam-
se aquelas da região caudal ventrolateral do bulbo (caudal ventrolateral medulla, 
CVLM), a qual contém neurônios gabaérgicos, cujos axônios exercem uma modulação 
inibitória tônica sobre a atividade dos neurônios do RVLM, principalmente por meio de 
informações provenientes da ativação da via simpato-inibitória dos barorreceptores 
arteriais (Schreihofer & Guyenet, 2003; Bailey e cols., 2006). 
Do ponto de vista topográfico, os neurônios autonômicos do RVLM e do CVLM 
se encontram sobrepostos aos neurônios respiratórios do VRG (Figura 1). Dessa forma, 
não é difícil imaginar que esses diferentes grupamentos neuronais possam estabelecer 
múltiplas conexões sinápticas e que a atividade respiratória representa um dos principais 
fatores que geram oscilações rítmicas na atividade simpática (Malpas, 1998; Molkov e 
cols., 2011). Como pode ser visualizado na Figura 4, em condições de repouso, a cada 
ciclo respiratório ocorre um aumento fásico correspondente na atividade simpática 
visceral. Essa modulação respiratória sobre a atividade simpática é decorrente da 
interação entre os neurônios autonômicos e respiratórios da superfície ventral do bulbo 
	
   22	
  
(Sun e cols., 1994). Por meio de registros eletrofisiológicos, foi evidenciado que 
diferentes neurônios pré-motores simpáticos do RVLM apresentam padrões de atividade 
correlacionados tanto com a fase inspiratória como com a fase expiratória, implicando 
que determinados grupos de neurônios apresentam um aumentode sua atividade durante 
a inspiração e outros grupos de neurônios apresentam um aumento de sua atividade 
durante a expiração (Haselton & Guyenet, 1989). Essas oscilações na atividade dos 
neurônios do RVLM associadas à respiração foram abolidas após a inibição da atividade 
dos neurônios do complexo pré-Bötzinger e do rVRG por meio de agonistas 
GABAérgicos (Koshiya & Guyenet, 1996b), sugerindo que a modulação respiratória da 
atividade eferente simpática ocorra ao nível do RVLM, por meio de conexões desses 
neurônios com os neurônios respiratórios do VRG (Figura 4). Entretanto, os neurônios 
respiratórios parecem também modular a atividade dos neurônios do CVLM, uma vez 
que estes também apresentam padrões de despolarizações acoplados à fase inspiratória e 
expiratória (Mandel & Schreihofer, 2006), indicando a existência de uma via indireta pela 
qual os neurônios respiratórios modulam a atividade dos neurônios pré-motores 
simpáticos (Figura 4). Portanto, essas evidências experimentais indicam que o 
acoplamento entre as atividades simpática e respiratória ocorre efetivamente ao nível da 
superfície ventral do bulbo, como consequência da interação sináptica entre os neurônios 
do VRG com os neurônios simpáticos do RVLM e gabaérgicos do CVLM. 
Em situações de hipóxia, a ativação dos quimiorreceptores periféricos promove, 
via conexões neurais no NTS, a estimulação dos neurônios simpáticos do RVLM e dos 
neurônios respiratórios do VRG. Essas projeções podem ser diretas do NTS para o 
RVLM (Aicher e cols., 1996; Koshiya & Guyenet, 1996a) ou também via conexões tanto 
com núcleos pontinos, tais como os núcleos parabraquial e Kölliker-Fuse e a área A5, 
quanto com núcleos hipotalâmicos, como, por exemplo, o núcleo paraventricular do 
	
   23	
  
B"
Superfície ventral do bulbo 
Nervos cranianos 
(vias aéreas superiores) 
Medula Espinhal 
Neurônios 
 pré-ganglionares 
simpáticos 
IML 
Núcleos 
Motores 
Músculos 
respiratórios 
Rede respiratória ponte-bulbo 
Outras 
áreas 
cerebrais 
Quimorreceptores 
periféricos 
Coração 
Vasos Sanguíneos 
0.75
0.50
0.25
mVSym
p
4a
2
0
-2
mVSym
p
4
1.5
1.0
0.5
0.0
mVAb
d3a
5.0
2.5
0.0
-2.5
-5.0
mVAb
d3
1000
500
0
Hz
Me
mo
ry
m2
2.5
0.0
-2.5
mVMe
mo
ry
m1
1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010
s
ANS 
∫ ANS 
Abd 
∫ Abd 
ANF 
∫ ANF 
2 seg 
NTS 
Inspiratório Expiratório 
Simpático 
hipotálamo (Dampney, 1994; Olivan e cols., 2001; Haibara e cols., 2002). Estudos 
indicam que o L-glutamato parece ser um importante neurotransmissor envolvido no 
processamento dessas respostas ao nível da superfície ventral do bulbo (Sun & Reis, 
1996; Richter e cols., 1999). No entanto, há evidências da liberação de outros 
neurotransmissores em resposta à hipóxia, tais como o ATP, adenosina e serotonina 
(Richter e cols., 1999; Gourine e cols., 2005), os quais, ao nível da superfície ventral do 
bulbo, podem também estar envolvidos no processamento, na modulação e no 
acoplamento das respostas simpática e respiratória à ativação do quimiorreflexo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 4: Painel A: Modelo de acoplamento entre os neurônios expiratórios e inspiratórios do 
grupo respiratório ventral [composto pelos neurônios dos complexos Bötzinger (BötC) e pré-
Bötzinger (pré-BötC) e dos aspectos rostral (rVRG) e caudal do VRG] e os neurônios pré-
motores simpáticos na superfície ventral do bulbo. Note que apesar destes neurônios serem 
responsáveis pela geração de estímulos excitatórios para os neurônios motores respiratórios e 
neurônios pré-ganglionares simpáticos [localizados na coluna intermediolateral (IML) da medula 
espinhal], as suas atividades são tonicamente moduladas por outros grupamentos neuronais 
localizados no NTS ou em outras áreas cerebrais (núcleos parabraquial, Kölliker-Fuse, área A5, 
núcleo retrotrapezóide e núcleo paraventricular do hipotálamo). Painel B: Alterações nos registros 
	
   24	
  
originais e integrados (∫) da atividade dos nervos simpático (ANS), abdominal (Abd) e frênico 
(ANF) em resposta à ativação dos quimiorreceptores periféricos (momento indicado pela seta). 
Note o acoplamento entre o aumento das atividades simpática e abdominal durante a ativação do 
quimiorreflexo, como destacado nas áreas sombreadas em cinza. 
 
As respostas simpática e respiratória do quimiorreflexo ocorrem de forma 
sincronizada, embora o RVLM e o VRG sejam simultaneamente estimulados em resposta 
à ativação dos quimiorreceptores periféricos, como ilustra os traçados contidos na Figura 
4. Podemos verificar que o aumento da atividade simpática visceral ocorre em salvas, isto 
é, uma série de potenciais de ação sucessivos, cujos aumentos máximos são observados 
principalmente durante a fase expiratória. Esse padrão de resposta simpato-excitatória 
está diretamente correlacionado à resposta respiratória. Como podemos verificar na 
Figura 4, a resposta respiratória do quimiorreflexo é constituída não somente de um 
aumento na atividade inspiratória, evidenciada por um aumento da frequência de 
despolarização do nervo frênico, mas também por um aumento expressivo da atividade 
expiratória, observada pelo aumento da atividade motora abdominal, cuja atividade passa 
a constituir um processo de expiração ativa para permitir o aumento do volume corrente. 
Dessa forma, podemos verificar a existência de um acoplamento entre o aumento da 
atividade respiratória, especificamente da atividade expiratória, e o aumento da atividade 
simpática (Costa-Silva e cols., 2010; Moraes e cols., 2012). É importante ressaltar que 
esse padrão de resposta simpática e respiratória é observado mesmo em animais 
descerebrados e vagotomizados, nos quais as informações aferentes provenientes de 
receptores periféricos, tais como os receptores de estiramento pulmonar, não são 
transmitidas ao sistema nervoso central (Mandel & Schreihofer, 2006; Costa-Silva e 
cols., 2010). Portanto, essas evidências experimentais indicam que o acoplamento 
simpático e respiratório é decorrente da interação entre os neurônios simpáticos e 
respiratórios localizados na superfície ventral do bulbo. 
	
   25	
  
A existência de uma proximidade neuro-anatômica entre os neurônios do RVLM 
e os neurônios expiratórios do VRG, especialmente daqueles localizados no complexo 
BötC, já foi evidenciada por meio de estudos imuno-histoquímicos e eletrofisiológicos 
(Sun e cols., 1997). Conexões entre os neurônios do BötC e do RVLM poderiam explicar, 
pelo menos em parte, o acoplamento entre o aumento da atividade expiratória e o 
aumento da atividade simpática em resposta à ativação do quimiorreflexo (Moraes e 
cols., 2011; 2012b). Além disso, é provável que os neurônios respiratórios da ponte 
possam contribuir, de forma significativa, para o acoplamento simpático-expiratório 
observado durante a ativação do quimiorreflexo (Costa-Silva e cols., 2010; Moraes e 
cols., 2012a). No entanto, devido à grande diversidade e a complexidade das interações 
entre os neurônios autonômicos e respiratórios na superfície ventral do bulbo e da ponte, 
é possível que as conexões sinápticas não sejam restritas a esses grupamentos neuronais e 
que outras populações neuronais também contribuam para o acoplamento das respostas 
simpática e respiratória do quimiorreflexo. 
Os neurônios simpáticos e respiratórios da superfície ventral do bulbo são 
importantes para o processamento das respostas simpática e respiratória do 
quimiorreflexo e, principalmente, para a integração das mesmas. Esse fato é relevante 
para a coordenação dos aumentos da pressão arterial e da ventilação em resposta à 
hipóxia, cujo sincronismo é importante para tornar mais eficiente as respostas de 
ventilação pulmonar, captação de O2 do ar alveolar e o aumento da perfusão para os 
diferentes territórios vasculares do organismo, especialmente para o sistema nervoso 
central.Vários laboratórios em todo o mundo estão dedicando os seus esforços para o 
melhor entendimento das características eletrofisiológicas das diferentes subpopulações 
neuronais e dos mediadores neuroquímicos envolvidos no acoplamento simpático-
	
   26	
  
respiratório ao nível da superfície ventral do bulbo, tanto em situações fisiológicas quanto 
em diferentes processos fisiopatológicos. 
 
5. VIAS EFERENTES DOS COMPONENTES AUTONÔMICO SIMPÁTICO 
E RESPIRATÓRIO DO QUIMIORREFLEXO NA MEDULA ESPINHAL 
 
Os neurônios motores respiratórios e os neurônios pré-ganglionares simpáticos, 
responsáveis pelas respostas ventilatória e simpática do quimiorreflexo estão 
localizados na medula espinhal. 
Em resposta a ativação do quimiorreflexo, músculos respiratórios, como o 
diafragma e os músculos abdominais, são estimulados para, ao se contraírem, promover o 
aumento da frequência e da amplitude ventilatória. Da mesma forma, neurônios pós-
ganglionares simpáticos são ativados promovendo o aumento da resistência vascular e da 
contratilidade cardíaca, importantes para a resposta de aumento da pressão arterial e da 
força de contração cardíaca. Para tanto, após o processamento ao nível do tronco cerebral, 
as informações provenientes dos quimiorreceptores periféricos são transmitidas tanto para 
os neurônios motores respiratórios quanto para os neurônios pré-ganglionares simpáticos 
da medula espinhal, os quais são responsáveis pela inervação dos órgãos alvo, seja 
diretamente, no caso dos neurônios motores, ou indiretamente, no caso dos neurônios pré-
ganglionares simpáticos (Figura 5). Contudo, ainda são poucos os estudos explorando as 
vias neurais e os neurotransmissores envolvidos na ativação dos neurônios espinhais em 
resposta à ativação do quimiorreflexo. 
 Na porção cervical da medula espinhal, entre os níveis C3 e C6 (podendo haver 
pequenas variações entre as espécies animais), são encontrados os neurônios inspiratórios 
que constituem o núcleo motor de frênico (NMF). Os axônios desses neurônios formam o 
	
   27	
  
nervo frênico, o qual inerva o diafragma (Figura 5), o principal músculo inspiratório 
(Bianchi e cols., 1995). As projeções excitatórias para o NMF partem, principalmente, 
dos neurônios inspiratórios do VRG, especialmente daqueles localizados no rVRG 
(Goshgarian e cols., 1991). Contudo, evidências mostram que o NMF também recebe 
projeções diretas do NTS, do BötC e dos núcleos parabraquial/Kölliker-Fuse (de Castro e 
cols., 1994; Dobbins & Feldman, 1994; Yokota e cols., 2001; Ezure e cols., 2003). Em 
resposta à ativação do quimiorreflexo, os neurônios do NMF são excitados, levando a um 
aumento da frequência e da amplitude contrátil do diafragma. Há evidências de que o 
aumento da atividade do nervo frênico em resposta à ativação dos quimiorreceptores 
periféricos é significativamente menor após o antagonismo dos receptores ionotrópicos 
glutamatérgicos no NMF, indicando uma importante participação do L-glutamato na 
neurotransmissão no NMF em resposta à ativação do quimiorreflexo (Chitravanshi & 
Sapru, 1997). 
 Ao longo da porção tóraco-lombar da medula espinhal, como mostra a figura 5, 
estão localizados os neurônios motores que inervam os músculos abdominais, os quais 
são importantes para o controle da atividade motora expiratória (Iscoe, 1998). Em 
condições de repouso, os nervos motores abdominais apresentam uma atividade de baixa 
amplitude, uma vez que a expiração é um processo passivo, decorrente das forças de 
retração elástica dos pulmões e da caixa torácica. Por outro lado, em situações de hipóxia, 
a expiração passa a ser um processo ativo, recrutando, principalmente, a musculatura 
retro-abdominal (Figura 5, Painel B), com o objetivo de encurtar o período expiratório e 
aumentar o volume de ar expirado, acarretando, consequentemente, no aumento da 
frequência respiratória e do volume corrente. Há evidências de que a principal via 
excitatória para os neurônios motores abdominais parte dos neurônios expiratórios do 
cVRG (Iscoe, 1998; Ezure e cols., 2003), mas ainda não são conhecidos os 
	
   28	
  
PósG 
PósG 
Medula Espinhal 
IML 
NMF 
NMAb 
Torácica 
(T1 – T12) 
Lombar 
(L1 – L5) 
Cervical 
(C1 – C8) 
Motor 
PréG 
Músculos 
Abdominais 
Diafragma 
Coração 
Vasos 
Sangüíneos 
Motor 
Quimiorreceptores 
Periféricos 
Encéfalo 
Tronco Cerebral 
PréG 
neurotransmissores utilizados por esses neurônios motores abdominais em resposta à 
ativação do quimiorreflexo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 5: Localização e conexões dos neurônios da medula espinhal envolvidos com as vias 
eferentes dos componentes simpático e respiratório do quimiorreflexo. Os neurônios motores 
(motor) do núcleo motor do frênico (NMF) estão localizados na porção cervical da medula 
espinhal e os seus axônios formam o nervo frênico, o qual é responsável por transmitir os 
estímulos excitatórios para o diafragma, promovendo a resposta de aumento da atividade 
inspiratória em resposta à hipóxia. Por outro lado, os neurônios motores que inervam a 
musculatura abdominal estão localizados nas porções torácica e lombar da medula espinhal, em 
grupamentos denominados em núcleos motores abdominais (NMAb). Durante a ativação dos 
quimiorreceptores periféricos, esses neurônios motores abdominais são ativados, promovendo o 
aumento da atividade expiratória. Os neurônios do NMF e do NMAb recebem projeções 
excitatórias do VRG, principalmente do rVRG e cVRG, respectivamente. Os neurônios pré-
ganglionares simpáticos (PréG) estão localizados principalmente na coluna intermediolateral 
(IML) e recebem projeções excitatórias principalmente dos neurônios pré-motores simpáticos do 
RVLM, embora outras vias, como aquelas provenientes do PVN (linha pontilhada) possam 
também contribuir para a excitação desses neurônios. Os neurônios PréG, por sua vez, 
estabelecem conexões com os neurônios pós-ganglionares (PósG) nos gânglios simpáticos 
	
   29	
  
localizados na cadeia paravertebral. Em resposta à ativação do quimiorreflexo, os neurônios PósG 
promovem a vasoconstrição e o aumento da contratilidade cardíaca, fatores que contribuem para a 
elevação da pressão arterial. 
 
Os neurônios pré-ganglionares simpáticos constituem uma população neuronal 
heterogênea localizada principalmente no corno lateral da medula espinhal, ao longo de 
uma região classicamente denominada de coluna intermédio-lateral da medula espinhal 
(IML) (Cabot, 1990). As eferências dos neurônios pré-ganglionares simpáticos deixam a 
medula espinhal entre os níveis C8-L3 e estabelecem contato sináptico com os neurônios 
pós-ganglionares, os quais, por sua vez, inervam, entre outros territórios, as arteríolas dos 
diferentes leitos vasculares, os quais são importantes órgãos-alvo para as respostas 
cardiovasculares do quimiorreflexo (Dampney, 1994), como ilustra a Figura 5. Além 
disso, os neurônios pré-ganglionares simpáticos também fazem conexões com as células 
cromafins da medula adrenal, as quais são as responsáveis pela síntese de catecolaminas 
(Cabot, 1990; Dampney, 1994). Há também evidências de que os axônios dos neurônios 
pré-ganglionares simpáticos apresentam uma organização topográfica ao longo da coluna 
IML da medula espinhal. Por exemplo, territórios da região da cabeça e do pescoço são 
influenciados por inervações simpáticas provenientes dos segmentos superiores da 
medula espinhal, enquanto que territórios dos membros posteriores e da glândula adrenal 
são influenciados pela inervação simpática das porções inferiores da medula espinhal 
(Burke, 1984). 
Em resposta à ativação dos quimiorreceptores periféricos, os neurônios pré-
ganglionares simpáticos parecem ser estimulados principalmente pelo L-glutamato (Sun 
& Reis, 1994). Os principais terminais glutamatérgicos que estabelecem contato sináptico 
com os neurônios pré-ganglionares simpáticos e que fazem parte desta via excitatória do 
quimiorreflexosão provenientes dos neurônios pré-motores simpáticos do RVLM 
	
   30	
  
(Dampney, 1994). Entretanto, os neurônios do núcleo paraventricular do hipotálamo e da 
área A5 da ponte também enviam projeções para os neurônios pré-ganglionares 
simpáticos (Guyenet, 2006), os quais podem também contribuir para a excitação dos 
neurônios pré-ganglionares em resposta à ativação do quimiorreflexo (Olivan e cols., 
2001). 
As sinapses dos neurônios pré-ganglionares com os neurônios pós-ganglionares 
simpáticos ocorrem nos gânglios simpáticos localizados na cadeia paravertebral simpática 
(Dampney, 1994), como ilustra a Figura 5. O principal neurotransmissor liberado ao nível 
dos gânglios simpáticos é a acetilcolina, a qual atua principalmente, sobre os receptores 
nicotínicos pós-sinápticos (Cabot, 1990). Há também evidências da presença de outros 
neurotransmissores ao nível dos gânglios simpáticos, tais como a encefalina, a 
neurotensina e a substância P (Cabot, 1990), cujas importâncias relativas na transmissão 
simpática ganglionar ainda são pouco conhecidas. Os neurônios pós-ganglionares 
simpáticos, por sua vez, inervam as arteríolas e o coração e, quando estimulados em 
resposta à estimulação dos quimiorreceptores periféricos, são responsáveis por promover 
o aumento da resistência periférica e da contratilidade cardíaca (Haibara e cols., 1995; 
Braga e cols., 2007), acarretando no aumento da pressão arterial e da força de contração 
cardíaca. Dessa forma, os neurônios motores respiratórios e os neurônios pré/pós-
ganglionares simpáticos fazem parte das vias finais dos componentes respiratório e 
autonômico do quimiorreflexo. Os mecanismos envolvidos na neurotransmissão ao nível 
da medula espinhal e dos gânglios simpáticos é um assunto ainda pouco estudado e 
representa um amplo campo de investigação, tendo em vista a complexidade das 
interações desses neurônios espinhais com as vias neurais descendentes do tronco 
cerebral, bem como a grande diversidade de neurotransmissores já identificados nesses 
	
   31	
  
níveis e que, provavelmente, participam da neurotransmissão e neuromodulação dessas 
sinapses do quimiorreflexo. 
 
6. DISFUNÇÕES NO PROCESSAMENTO DO QUIMIORREFLEXO E SUAS 
IMPLICAÇÕES FISIOPATOLÓGICAS 
 
Alterações no funcionamento dos diferentes componentes centrais e periféricos das 
vias neurais do quimiorreflexo em situações fisiopatológicas podem contribuir para o 
aumento mantido da atividade eferente simpática basal. 
 
 O quimiorreflexo é um importante mecanismo pelo qual as atividades simpática e 
respiratória são moduladas em resposta a reduções na PaO2. Porém, em algumas situações 
fisiopatológicas, esse importante mecanismo reflexo pode funcionar anormalmente nos 
seus diferentes níveis de processamento, e, assim, promover significativas alterações no 
sistema cardiovascular. A principal repercussão da exacerbação do funcionamento do 
quimiorreflexo sobre o sistema cardiovascular é o aumento da atividade simpática basal, 
o qual, a longo prazo, pode acarretar em efeitos deletérios significativos sobre os 
diferentes órgãos-alvo. Nesse contexto, podemos citar os exemplos da insuficiência 
cardíaca (IC) e a apnéia obstrutiva do sono. 
 A IC é uma síndrome caracterizada pela diminuição da capacidade de ejeção da 
bomba cardíaca decorrente de uma disfunção ventricular. Consequentemente, pacientes 
com IC apresentam uma significativa redução no débito cardíaco (Triposkiadis e cols., 
2009). De forma reflexa, importantes mecanismos de controle da função cardiovascular 
são ativados com o objetivo de promover ajustes compensatórios na função cardíaca e na 
pressão arterial, tais como o sistema renina-angiotensina-aldosterona e o sistema nervoso 
	
   32	
  
simpático (Patel, 2000; Zucker e cols., 2004) . Contudo, a hiperativação prolongada 
desses mecanismos neuro-humorais promove efeitos deletérios em diferentes órgãos-alvo 
no sistema cardiovascular (Triposkiadis e cols., 2009) especialmente em situações nas 
quais o sistema cardiovascular está estruturalmente comprometido, com é o caso da IC. 
A excitação do quimiorreflexo parece ser responsável pelo significativo aumento 
da atividade simpática basal observado tanto em pacientes quanto em modelos 
experimentais da IC. Ainda que esta alteração autonômica tenha a contribuição dos 
mecanismos relacionados à diminuição da sensibilidade do barorreflexo, a hiperatividade 
simpática observada na IC é, em grande parte, decorrente de um aumento da sensibilidade 
do quimiorreflexo (Brandle e cols., 1996; Kara e cols., 2003; Zucker e cols., 2004). Nesse 
sentido, estudos conduzidos em modelos experimentais mostram que as respostas 
ventilatória e simpato-excitatória à hipóxia estão exacerbadas na IC (Sun e cols., 1999; 
Reddy e cols., 2007). Além disso, há evidências de que a inibição dos quimiorreceptores 
periféricos atenua o aumento da atividade simpática induzida pela IC (Schultz & Sun, 
2000), corroborando a hipótese de que o aumento da atividade simpática após a IC é 
determinado pela ativação dos quimiorreceptores periféricos. 
O aumento da sensibilidade do quimiorreflexo na IC está associado a alterações 
na neurotransmissão e neuromodulação nas células que constituem os quimiorreceptores 
periféricos bem como nas regiões do SNC envolvidas com o processamento do 
quimiorreflexo. Há evidências de que as respostas simpáticas à microinjeção de 
angiotensina II, como também a expressão de receptores do subtipo AT1 da angiotensina 
II, estão aumentadas nos quimiorreceptores periféricos (Li e cols., 2006), no PVN (Zheng 
e cols., 2009) e no RVLM (Zucker e cols., 2009) de ratos com IC, sugerindo um aumento 
da sinalização angiotensinérgica após a IC. Além disso, há estudos documentando uma 
redução dos mecanismos inibitórios sobre os neurônios parvocelulares (simpato-
	
   33	
  
excitatórios) do PVN de ratos com IC, os quais incluem o óxido nítrico e o GABA (Patel, 
2000; Reddy e cols., 2007). Portanto, essas alterações neuroquímicas em regiões do SNC 
envolvidas com o processamento das informações do quimiorreflexo parecem contribuir 
de forma significativa para o aumento da atividade simpática basal na IC. 
Outra condição fisiopatológica na qual o quimiorreflexo parece contribuir de 
forma significativa é a apnéia obstrutiva do sono (AOS). A AOS é uma condição na qual 
os pacientes são expostos a curtos períodos de hipóxia em consequência dos sucessivos 
episódios de obstrução recorrentes das vias aéreas superiores durante o período do sono 
(Caples e cols., 2005; Dempsey e cols., 2010). Essa condição de episódios de hipóxia 
intercalados por períodos de normóxia é denominada de hipóxia intermitente (HI). 
Estudos epidemiológicos demonstram que pacientes com AOS apresentam uma maior 
predisposição a desenvolverem distúrbios cardiovasculares, tais como a hipertensão 
pulmonar, disfunção vascular, arritmias e insuficiência cardíaca (Caples e cols., 2005). A 
principal disfunção cardiovascular observada na AOS é o desenvolvimento da 
hipertensão arterial (Hla e cols., 1994; Somers, 1995). Ainda que a AOS, geralmente, 
esteja associada a outros fatores de risco para o desenvolvimento de doenças 
cardiovasculares, como a obesidade e disfunções metabólicas (Kiely & McNicholas, 
2000; Ortega & Mion, 2009), é proposto uma relação causa-efeito entre a exposição à HI 
e a gênese da hipertensão arterial na AOS (Fletcher, 1995; Somers, 1995; Narkiewicz e 
cols., 2005). Tal relação entre a HI e o aumento da pressão arterial foi também 
evidenciada em ratos submetidos à HI (Fletcher e cols., 1992b; Zoccal e cols., 2007a; 
Zoccal e cols., 2007b), nos quais foram demonstrados que a hipertensão parece ser 
dependente de um aumento da atividade simpática basal (Zoccal e cols., 2008; Zoccal e 
cols., 2009a). 
	
   34	
  
Estudos realizados em modelos experimentais demonstram que a hipertensão 
promovida pela exposição à HI é prevenidaquando os corpúsculos carotídeos são 
removidos, evidenciando um importante papel das vias do quimiorreflexo no aumento da 
atividade simpática basal promovido pela HI (Fletcher e cols., 1992a). Além disso, as 
respostas simpática e respiratória a estimulação do quimiorreflexo estão exacerbadas em 
ratos previamente expostos à hipóxia crônica intermitente por 10 dias (Braga e cols., 
2006), indicando que a HI promove uma facilitação do processamento das respostas 
simpáticas e respiratórias desse reflexo. Há estudos documentando que a HI promove um 
aumento da resposta sensorial dos quimiorreceptores periféricos, a qual parece ser 
decorrente da ativação de mecanismos associados ao aumento da formação de espécies 
reativas ao oxigênio nas células do tipo I do corpúsculo carotídeo (Peng e cols., 2003; 
Peng e cols., 2009), tais como a sinalização de Ca2+ intracelular (Guoxiang e cols., 2008) 
e ativação do fator de transcrição HIF-1 (Nanduri e cols., 2008; Nanduri e cols., 2009). 
Por outro lado, a HI parece também interferir com mecanismos relacionados à 
neurotransmissão em regiões do bulbo envolvidas com o controle das funções 
cardiovascular e respiratória, tais como modificações na neurotransmissão glutamatérgica 
no NTS (Costa-Silva e cols, 2012) ou a transmissão purinérgica na superfície ventral do 
bulbo (Zoccal e cols., 2011) bem como o aumento do acoplamento entre as atividades 
simpática e expiratória, decorrente de alterações nos mecanismos de acoplamento entre 
os neurônios simpáticos e respiratórios ao nível da superfície ventral do bulbo (Zoccal e 
cols., 2008; Zoccal e cols., 2009a). Todos esses mecanismos descritos anteriormente 
parecem contribuir para o aumento da sensibilidade do quimiorreflexo a uma nova 
situação de hipóxia e, consequentemente, dos níveis da atividade simpática e pressão 
arterial basais após a HI. 
	
   35	
  
Além da IC e da AOS, outros processos fisiopatológicos podem também estar 
associados com anormalidades no processamento neural do quimiorreflexo. Estudos de 
Barreto-Filho e cols. (2001) mostraram que em pacientes portadores da Doença de 
Chagas que não apresentam insuficiência cardíaca, a resposta simpato-excitatória à 
ativação do quimiorreflexo está aumentada, o que poderia contribuir para o 
desenvolvimento da disfunção cardíaca observada nesses pacientes. No entanto, os 
mecanismos responsáveis por esse aumento na sensibilidade do quimiorreflexo em 
pacientes chagásicos ainda não estão foram esclarecidos. 
Os desafios experimentais que temos pela frente com vistas a uma melhor 
compreensão dos neurotransmissores e neuromoduladores ativados em regiões do bulbo 
envolvidas com o processamento do quimiorreflexo em condições fisiológicas ou 
fisiopatológicas são gigantescos. No entanto, o arsenal metodológico que dispomos 
atualmente, combinado com a motivação genuína para o entendimento desse fascinante 
mundo dependente do oxigênio, nos permitirá obter novos conhecimentos determinantes 
para se entender as bases neurais envolvidas com o desenvolvimento da hiperatividade 
simpática em diferentes condições fisiopatológicas. 
 
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