Sistema Reprodutor Feminino

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Sistema Reprodutor Feminino – Fisiologia e Menopausa 
Letícia F. de Oliveira| P3B |2021.1 |FMO 
Regulacao da funcao ovariana pelas gonadotrofinas (FSH e LH)) 
A liberação pulsátil do GnRH pelo hipotálamo estimula a liberação hipofisária pulsátil do hormônio 
luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH). A secreção de GnRH é regulada por 
dopamina, serotonina, b-endorfina e noradrenalina. Tanto o FSH quanto o LH se ligam a receptores 
acoplados à proteína G, induzindo a ativação da subunidade Gas, que leva à estimulação de eventos 
esteroidogênicos mediada pelo AMPc, culminando na produção ovariana de estradiol e 
progesterona. As variações na liberação pulsátil das gonadotrofinas resultam em uma resposta 
cíclica da função ovariana. Cada ciclo, cuja duração é de 28 dias. 
 
Legenda: 
---Os hormônios ovarianos podem diminuir a 
liberação das gonadotrofinas ao modularem a 
frequência de pulsos do GnRH ao afetarem a 
capacidade do GnRH de estimular a secreção 
de gonadotrofinas. 
• O estradiol aumenta a liberação do LH 
e inibe a do FSH, enquanto as inibinas 
A e B (H. glicoproteicos gonadais) 
reduzem a secreção de FSH. 
• Após a ovulação, a produção de 
progesterona pelo ovário passa a 
predominar. A progesterona aumenta a 
atividade opioide do hipotálamo e 
diminui a secreção em pulso do GnRH, 
favorecendo a produção de FSH. 
• Inibina B: pico início da fase folicular. 
A elevação dos níveis de inibina B na 
metade da fase folicular atua nos 
gonadotropos hipofisários, 
compensando a sinalização da ativina e 
suprimindo a biossíntese do FSH. 
Células da granulosa que a produzem. 
• Inibina A: metade da fase lútea. O 
declínio da inibina A no final da fase 
lútea cria um ambiente em que os níveis 
de FSH podem novamente aumentar. 
Ciclo Ovariano 
Fase folicular: Durante a fase folicular, o FSH estimula o recrutamento e o crescimento dos folículos 
e a síntese de estrogênio. Antes da seleção do folículo para ovulação, as células da granulosa 
respondem apenas ao FSH. O acúmulo de AMPc induzido pelo FSH resulta em upregulation dos 
receptores de LH, permitindo ao LH atuar como substituto do FSH. 
Começa no primeiro dia do ciclo (1º dia menstruação). Apenas os folículos responsivos à 
estimulação do FSH entram no estágio final de desenvolvimento e progridem até a ovulação. Na 
metade do ciclo (dia 14), os níveis crescentes de estrogênio estimulam um surto de liberação de LH, 
que estimula a ovulação dentro de 24 a 36 horas. Durante essa fase, o folículo dominante produz 
altas concentrações de 17b-estradiol e inibina B. No final da fase folicular, observa-se uma mudança 
de retroalimentação negativa para positiva. 
 
Fase lutea: O LH é responsável pela ovulação e pela formação do corpo lúteo, bem como pela 
produção de progesterona e estrogênio pelo corpo lúteo. A ativação dos receptores de LH nas células 
da teca estimula a produção de androstenediona, fornecendo o substrato para a conversão 
enzimática em 17b-estradiol que é mediada pela aromatase nas células da granulosa. Começa após 
a ovulação, com a reorganização dos remanescentes do folículo ovulatório e a formação do corpo 
lúteo. O corpo lúteo é um órgão endócrino transitório que produz progesterona e, em menor grau, 
estradiol e inibina A. Ele se encontra sob a regulação do LH. 
 
Ciclo Menstrual 
“O ciclo ovariano é acompanhado de crescimento cíclico e descamação do endométrio, controlados pelo 
estrogênio e pela progesterona”. 
Fase proliferativa: corresponde à fase folicular do ovário. Caracteriza-se por proliferação das células 
epiteliais do endométrio induzida pelos estrogênios e upregulation da expressão dos receptores de 
estradiol e progesterona. A proliferação endometrial pré-ovulatória: hipertrofia da mucosa uterina. 
Fase secretora: corresponde à fase lútea do ovário e caracteriza-se pela diferenciação induzida pela 
progesterona das células epiteliais endometriais em células secretoras. Durante a fase secretora, 
observa-se um curto período bem-definido de receptividade do útero para a implantação do 
embrião (designado como “janela de implementação”). 
Fase menstrual: O período menstrual caracteriza-se pela descamação do endométrio em decorrência 
da proteólise e isquemia de sua camada superficial. As enzimas proteolíticas acumulam-se nos 
lisossomos delimitados com membrana durante a primeira metade do período pós-ovulatório. A 
integridade da membrana lisossomal é perdida com o declínio do estrogênio e da progesterona, 
resultando na lise das células glandulares e estromais, bem como do endotélio vascular. A isquemia 
causada pela vasoconstrição dos vasos endometriais durante a fase inicial do período menstrual 
resulta na ruptura dos capilares, levando ao sangramento. Além disso, um aumento significativo 
da prostaglandina F2 - alfa na fase secretora final do endométrio estimula a liberação de hidrolases 
ácidas dos lisossomos e intensifica as contrações na expulsão do endométrio degenerado. 
 
Hormonio Ovariano - Estrogenio 
As células da granulosa dos ovários 
constituem a principal fonte de estradiol nas 
mulheres. As maiores taxas de produção e 
concentrações séricas são observadas na fase 
pré-ovulatória, enquanto os níveis mais baixos 
ocorrem durante a fase pré-menstrual. Os 
níveis de estradiol aumentam 
significativamente durante a gravidez. Depois 
da menopausa, as concentrações séricas de 
estradiol diminuem muito. A maior parte do 
estradiol liberado no sangue circula ligada à 
globulina de ligação dos hormônios sexuais e 
à albumina, e apenas 2 a 3% circulam na forma 
livre. O estradiol é convertido em estrona (um 
estrogênio fraco) nos tecidos periféricos. 
 
 
Promovem a síntese de osteoprotegerina* 
Hormonio Ovariano - Progesterona 
Predominante produzido na fase lútea. Ela é sintetizada por células tanto da teca quanto da 
granulosa do corpo lúteo em resposta à estimulação do LH. A maior parte da progesterona 
secretada circula ligada à albumina. Algumas das suas ações estão listadas abaixo: 
Efeitos sobre o utero no inicio da gravidez: A progesterona induz a diferenciação do estroma, estimula as 
secreções glandulares e modula a proliferação cíclica durante o ciclo menstrual. Ela induz a 
proliferação e a diferenciação das células uterinas no início da gravidez. 
Promocao e manutencao da implantacao: preparação do endométrio para a implantação de um ovo 
fertilizado e estimula a síntese das enzimas responsáveis pela lise da zona pelúcida. 
Efeitos sobre a contratilidade do utero: A progesterona induz um estado de quiescência do miométrio. 
Vários mecanismos estão envolvidos, incluindo aumento do potencial de repouso da membrana e 
prevenção do acoplamento elétrico entre as células miometriais; diminuição do influxo de cálcio 
extracelular necessário para a contração por meio da downregulation da expressão gênica de 
subunidades dos canais de cálcio dependentes de voltagem; bloqueio da capacidade do estradiol de 
induzir a expressão de receptores a-adrenérgicos na membrana; diminuição da síntese de 
prostaglandinas; aumento da inativação das prostaglandinas, e oposição aos efeitos estimuladores 
do estrogênio sobre a expressão da prostaglandina F2a endometrial. A progesterona mantém os 
níveis de relaxina, inibindo a contração miometrial espontânea ou induzida pelas prostaglandinas, 
e contribui para a manutenção da implantação e o início da gravidez, aumentando a estrutura do 
colágeno e a distensibilidade do útero. No final da gravidez, a queda observada nos níveis de 
progesterona está associada a um aumento na atividade da prostaglandina-sintase e produção de 
prostaglandina F2a, aumentando a contratilidade do útero. 
Efeitos sobre a lactacao: Na glândula mamária, a progesterona estimula o desenvolvimento lobular-
alveolar na preparação para a secreção de leite. Ela antagoniza os efeitos da prolactina na metade 
até o final da gravidez, impedindo a síntese das proteínas do leite antes do parto. A súbitaqueda 
dos níveis circulantes de progesterona, que ocorre com o parto, está associada a um aumento 
concomitante na secreção de prolactina e ao início da lactação. 
Acoes antiestrogenicas: A progesterona antagoniza a indução pelos estrogênios de muitos dos genes 
conhecidos responsivos aos hormônios. Esse efeito é mediado pela downregulation das 
concentrações citoplasmáticas e nucleares das proteínas receptoras e estrogênio, diminuindo, assim, 
a concentração de estrogênio ativo (antagonizando a ação do receptor em nível molecular) no útero. 
Menopausa 
“Cessação permanente da menstruação em consequência da perda da atividade folicular”. Considera-se uma 
mulher em menopausa após 12 meses de amenorreia. Ela pode ser natural ou induzida por cirurgia, 
quimioterapia ou radiação. 
--Menopausa natural: costuma ocorrer entre 45 e 55 anos, maioria dos casos em torno dos 50 anos. 
--Menopausa precoce: a situação em que surge antes dos 40 anos (< 5%) 
--Menopausa tardia: quando se manifesta após os 55 anos (até 2%) 
Periodo perimenopausico: primeiros sinais de menopausa (irregularidade do sangramento menstrual e 
da frequência dos ciclos) e que se estende por pelo menos 1 ano após o último período menstrual. 
• Em 1 a 2 anos após o último período menstrual ou início da menopausa, o FSH fica elevado, 
o LH fica moderadamente alto, e os níveis de estradiol e de inibina ficam baixos ou 
indetectáveis. As alterações ovarianas incluem fases foliculares curtas com ovulação precoce 
e insuficiência lútea, níveis mais baixos de progesterona secretada por períodos mais curtos. 
• O declínio da função ovariana associado ao período da perimenopausa também é 
responsável por um declínio precoce na liberação de inibina B (inibidor de FSH), aumento 
do FSH na fase folicular. Acredita-se que o declino dos níveis séricos de inibina B possa 
refletir a diminuição relacionada com a idade da reserva de folículos ovarianos, que constitui 
a fonte primária da inibina B sérica. 
• Hormônio Anti-Mulleriano: (AMH) é um hormônio produzido pelas células ovarianas que 
irão se desenvolver até o estágio de óvulos e é um teste diagnóstico muito utilizado para 
predizer a reserva ovariana de uma mulher. Quanto mais alto o seu valor, maior a reserva 
ovariana da mulher, ou seja, maior o número de óvulos restantes. É o 1º hormônio a acusar. 
Sinais e Sintomas: Queixas na fase de transição menopausal, das quais os sintomas vasomotores, a 
sudorese noturna e a irregularidade menstrual são as mais frequentes. Outros sintomas incluem 
secura vaginal, dispareunia, disfunção sexual, irritabilidade e insônia. Atualmente, com o aumento 
de expectativa de vida, as mulheres passam cerca de um terço de suas vidas na condição de falência 
ovariana, assim muitas fazem a reposição hormonal, para evitarem as consequências desse quadro. 
Pos-menopausa: a androstenediona da suprarrenal constitui a principal fonte de estrogênio, e observa-
se uma queda moderada dos níveis séricos de testosterona. 
• A partir dos 36 anos, a apoptose dos folículos ovarianos torna-se acelerada, levando a um 
declínio contínuo na produção ovariana de estradiol. A síntese extragonadal de estrogênio 
aumenta em função da idade e do peso corporal, e a maior parte do estradiol é formada por 
conversão extragonadal da testosterona. O estrogênio nas mulheres menopáusicas é a 
estrona, estrogênio fraco produzido pela conversão da androstenediona pela aromatase. 
Terapia de Reposicao Hormonal (TRH) 
Janela de Oportunidade: até 10 anos após a menopausa, de preferência nos 5 anos, isso devido aos 
riscos cardiovasculares, muito devido a provável acúmulo de ateroma nos vasos (baixo estrogênio) 
• Progesterona: diminuição da proliferação excessiva do endométrio 
• Estrogênio: mais usado para os sintomas dos fogachos e para a prevenção de osteoporose 
Recomendações: 
1. Idade <60 anos, dentro de 10 anos da menopausa 
2. Sem contra-indicação 
3. Ondas de calor moderadas a graves 
 
Estrogênio: 
• Oral: pacientes sem contraindicações 
• Transdérmico: pacientes com risco cardiovascular, muito devido ao aumento de TGL 
Sintomas vasomotores: Os fogachos são os sintomas menopausais mais frequentes, afetando 60 a 
80% das mulheres. Para as portadoras de fogachos e/ou sudorese noturna, uma revisão sistemática 
do Instituto Cochrane calculou uma redução de 75% na frequência e 87% na gravidade dos 
sintomas. Ocasionado pela desregulação hipotalâmica, relacionada a queda do fogacho. É um 
sintoma que pode variar de 6 a 10 anos. 
Síndrome geniturinária da menopausa: nova terminologia síndrome geniturinária da menopausa 
(SGM), que define uma coleção de sintomas e sinais associados com o decréscimo de estrógeno e 
outros esteroides, acarretando alterações nos pequenos e grandes lábios, clitóris, vestíbulo, introito 
vaginal, uretra e bexiga. A SGM inclui: bexiga hiperativa (BHA), incontinência urinária (IU), 
infecção recorrente do trato urinário (IRTU) e atrofia vaginal. A reposição com baixas doses de 
estrógeno local normaliza a atrofia vaginal e reduz a incidência de infecção urinária recorrente. 
Osteoporose pós-menopausa: O estrógeno isolado ou associado à progesterona é eficaz na 
prevenção da perda óssea associada à menopausa e na redução da incidência de fratura vertebral e 
não vertebral, incluindo pacientes de baixo risco. Embora a magnitude do declínio na renovação 
óssea esteja relacionada aos níveis de estrógeno, a reposição em baixas doses também tem influência 
positiva na massa óssea da maioria das mulheres. om base nas evidências, a THM é a terapia de 
primeira linha para mulheres pós- menopausadas que apresentam alto risco de fratura e estejam 
abaixo dos 60 anos de idade, na presença ou não de sintomas menopausais, mesma eficácia bisfosf. 
Câncer de mama: O grau de associação entre o câncer de mama e a THM continua controverso. 
Entretanto, os únicos dados considerados com grau de evidência A são que a administração de 
estrógeno isolado ou associado à progesterona aumenta a porcentagem de densidade mamária 
(PDM) e que o raloxifeno diminui o risco de câncer de mama. A PDM é um forte fator de risco para 
a neoplasia de mama e é influenciada por algumas formas de THM. 
Câncer de endométrio: estrógeno isoladamente induz estímulo do endométrio, aumentando risco 
de câncer endometrial. As mulheres com útero devem receber a associação com progestógeno. O 
regime contínuo de estrógeno-progestógeno combinado confere proteção endometrial. 
 
 
 Tromboembolismo venoso, Sangramento Vaginal, 
Insuficiência Renal e Hepatica, História Prévia de IAM e/ou AVC, CM, ou endométrio 
Tromboelismo pulmonar, Trombose Idiopática, Deficiência das proteínas C, S, ou antitrombina. 
 Diabetes, Endometriose, Colelitíase, Meningioma, 
Cefaleia com Aura