PATOGÊNESE DAS DOENÇAS PERIODONTAIS

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PATOGÊNESE DAS DOENÇAS PERIODONTAIS
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PATOGÊNESE DA GENGIVITE
INTRODUÇÃO
Os estudos experimentais sobre a gengivite demonstraram que existe uma relação de um para um entre o desenvolvimento da placa dentária e o desenvolvimento da gengivite. 
Alguns indivíduos manifestando a doença em maior ou menor grau e em diferentes períodos em comparação com outros indivíduos. 
Gengivite e periodontite reação inflamatória e imune à placa dentária.
Reações de defesa são potencialmente nocivas ao hospedeiro.
Extensão para o tecido conjuntivo além da junção cemento esmalte perda de inserção conjuntiva.
Se, por um lado, sabe-se, há muitos anos, que a placa é o agente etiológico, os fatores que contribuem para a suscetibilidade do paciente ainda não foram totalmente compreendidos.
Apesar de todos os indivíduos com periodontite já terem apresentado gengivite em algum momento, nem todos os pacientes com gengivite necessariamente evoluem para periodontite. A dificuldade surge na identificação das gengivites que evoluirão.
DESENVOLVIMENTO DA INFLAMAÇÃO GENGIVAL
O desenvolvimento da gengivite e da periodontite foi vagamente classificado em lesões:
· Inicial;
· Precoce;
· Estabelecida;
· Avançada.
LESÃO INICIAL
A lesão “inicial” ocorre entre o 2º e o 4º dias depois do começo do acúmulo da placa. 
A lesão é subclínica e só pode ser vista ao exame histológico. Ela é caracterizada por formação de edema (manifestando-se como aumento do líquido crevicular), acúmulo de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) e perda de tecido conjuntivo. 
Os estreptococos estão entre os primeiros microrganismos a colonizar a película adquirida conforme a placa se desenvolve. Esses microrganismos produzem várias enzimas e produtos metabólicos finais que aumentam a permeabilidade do epitélio juncional, permitindo tanto o ingresso de mais produtos bacterianos quanto, ao mesmo tempo, o efluxo de GCF. 
Nesse estágio inicial, o GCF é essencialmente igual ao líquido intersticial, mas contém muitas proteínas séricas, incluindo todos os componentes necessários para a ativação do complemento.
O ácido lipoteicoico e os peptidoglicanos, que compõem a parede celular desses primeiros colonizadores, são capazes de ativar os complementos pela assim chamada “via alternativa”.
Esse processo ocorre no sulco gengiva e resulta na produção das “anafilotoxinas” C3 e C5 que, por sua vez, refluem para os tecidos, estabelecendo um gradiente de concentração do sulco gengival para os tecidos. Uma vez no tecido, essas anafilotoxinas levam à liberação de aminas vasoativas a partir dos mastócitos residentes. Por sua vez, essas aminas vasoativas levam ao aumento da permeabilidade vascular e à formação do edema, uma das características da inflamação.
Os mastócitos também liberam citocinas pré-formadas, incluindo o fator de necrose tumoral alfa, que resulta na expressão de adesão molecular pelas células endoteliais e subsequente aderência e migração dos neutrófilos para os tecidos gengivais.
A via alternativa do complemento é essencial para as respostas vasculares, as substâncias quimiotáxicas derivadas de bactérias, junto com C5, são responsáveis pela migração dos neutrófilos PMN para o sulco gengival. Uma vez no sulco, os neutrófilos PMN não conseguem fagocitar as bactérias que estão começando a formar um biofilme e firmemente aderidas à superfície do dente.
Nessa situação, os neutrófilos PMN liberam seu conteúdo lisossômico no sulco gengival, na denominada “fagocitose abortiva”. Essas enzimas lisossômicas podem, então, retornar para os tecidos e contribuir para a destruição local do tecido conjuntivo. Além disso, os neutrófilos PMN liberam estruturas denominadas armadilhas extracelulares de neutrófilos que prendem e destroem os patógenos microbianos.
São liberadas durante uma forma de morte celular induzida por patógeno, recentemente denominada NETose, que difere do apoptose e da necrose e representa uma das primeiras linhas de defesa contra os patógenos. In vivo, tanto neutrófilos PMN viáveis como PMN mortos liberam NET, que, por sua vez, podem estar associadas a grave dano tecidual. Além disso, inúmeros estímulos pró-inflamatórios, que podem ser encontrados no sulco gengival, como lipopolissacarídios (LPS), interleucina8 (IL8), TNF e a proteína M dos estreptococos, conseguem induzir
a formação de NET.
Outros tipos de células, como os eosinófilos e os mastócitos, também são capazes de liberar armadilhas extracelulares.
Liberadas em resposta aos mesmos fatores que leva à liberação da NET pelos PMN.
Ação nos tecidos:
· Limita o ingresso de bactérias e de vesículas bacterianas;
· Contribuem para a destruição tecidual localizada.
PMN: Produzem e liberam várias citocinas (IL 1, IL
17, IL 8).
IL 8: Fortíssimo quimiotáxico para os PMN. Forte estímulo para a formação de NET, estabelecendo uma alça de feedback positiva na tentativa de conter o desenvolvimento da infecção bacteriana.
IL 17: Ação protetora: mantém a barreira de PMN no sulco gengival. A perda dessa barreira, em virtude da ausência de PMN (como na agranulocitose ou na neutropenia cíclica) ou de um defeito funcional (quimiotáxico ou fagocitário), leva à progressão grave e rápida da destruição periodontal.
Lesão inicial não ocupa mais do que 5 a 10% do tecido conjuntivo, não sendo evidente clinicamente.
LESÃO PRECOCE
A chamada lesão “precoce” se desenvolve aproximadamente depois de 4 a 7 dias de acúmulo de placa. Nesse estágio, a lesão deixa de ser composta principalmente de PMN e passa a apresentar maior número de linfócitos e macrófagos. As alterações vasculares se tornam mais acentuadas com a abertura de leitos capilares anteriormente latentes, a formação de vênulas pós-capilares, o aumento da permeabilidade vascular e o desenvolvimento de infiltrados inflamatórios perivasculares. Como resultado, há aumento da conexão do fluxo do líquido dentro dos tecidos gengivais afetados e subsequente aumento do fluxo de GCF. O GCF, nesse estágio, passa de líquido intersticial a exsudato inflamatório ou, em outras palavras, edema. 
Um aumento na permeabilidade do epitélio do sulco e do epitélio juncional, como resultado do alargamento dos espaços entre as células epiteliais, permite o aumento do ingresso de produtos bacterianos nos tecidos gengivais e a piora da resposta inflamatória.
Presença de infiltrado inflamatório:
· Linfócitos T CD4:CD8 (2:1);
· Células dendríticas apresentadoras de antígeno;
· Macrófagos fagocíticos infiltrantes;
· Células de Langerhans.
A produção de interferona gama (IFNγ) pelos linfócitos ativados T CD4 ativa adicionalmente os PMN e os macrófagos. Embora não consigam eliminar a ameaça bacteriana, eles, via produção de NET no sulco gengival e produção de citocinas nos tecidos, conseguem controlar a infecção.
A gengivite também pode ser considerada uma reação imunológica bem-controlada, mas, como observado antes, por causa da persistência do biofilme da placa, a reação imunológica persiste em vez de desaparecer. A natureza subsequente, prolongada, da resposta inflamatória resulta em gengivite crônica. Enquanto na maioria das pessoas a resposta imune é capaz de conter a ameaça microbiana, é somente com limpeza mecânica que a ameaça microbiana pode ser resolvida.
O colágeno em uma lesão estável está degradado, mas não resulta em perda de união. Quando a placa é removida, os tecidos gengivais se regeneram e remodelam, não havendo dano permanente nem alteração da arquitetura tecidual.
APÓS REMOÇÃO DE PLACA
O estágio final da gengivite é denominado lesão estabelecida, que é diferenciada da lesão precoce pelo aumento das proporções de linfócitos B e plasmócitos. 
A gengivite estabelecida pode ser diferenciada da periodontite estabelecida, consideravelmente maior e dominada por plasmócitos, e das lesões da periodontite avançada.
Clinicamente, ainda não é possível determinar a atividade da doença; consequentemente,não é possível dizer se o aumento das proporções de linfócitos B e plasmócitos na gengivite estabelecida representa uma lesão estável na gengivite ou na verdade é o começo de uma lesão progressiva na periodontite. Nesse contexto, e em termos do desenvolvimento da doença periodontal (gengivite e periodontite), é provavelmente melhor considerarmos a lesão estabelecida da gengivite e as contagens crescentes de plasmócitos como um estágio intermediário entre gengivite e periodontite.
VARIAÇÕES INDIVIDUAIS NO DESENVOLVIMENTO
DA GENGIVITE
2 grupos 96 pacientes;
0, 7, 14 e 21 dias de gengivite;
Avaliaram quantidade de placa e tempo de exposição;
Resultado: gravidade significativamente diferente.
Se as diferenças na resposta inflamatória gengival, sob ameaças bacterianas quantitativa e/ou qualitativamente quase idênticas, representam uma variação biológica normal ou são indicação precoce da capacidade de resposta individual às bactérias da placa, ainda não é conhecido. Embora alguns estudos relatem que uma porcentagem dos participantes testados repetidamente mostra resposta inflamatória consistentemente alta ou baixa para o novo acúmulo de placa, outros mostraram que existe pouco ou nenhum consenso entre as respostas individuais em ensaios repetidos. Claramente, mais trabalho precisa ser feito nesse sentido.
Nos indivíduos jovens, a gengivite é uma lesão dominada por linfócitos/macrófagos e seu desenvolvimento é idêntico ao da hipersensibilidade do tipo tardio. Entretanto, em indivíduos mais velhos, estudos demonstraram que os plasmócitos tendem a dominar em algumas lesões depois do período experimental de 3 semanas.
FATORES QUE INFLUENCIAM O DESENVOLVIMENTO DA GENGIVITE
FATORES MICROBIOLÓGICOS
Apesar de variações no desenvolvimento da gengivite terem sido observadas em estudos experimentais de gengivite inicial, elas foram descritas habitualmente para diferenças nas taxas de acúmulo de placa (diferenças quantitativas da placa) e/ou para diferenças das espécies de bactérias presentes na placa (diferenças qualitativas da placa). Sob condições experimentais de gengivite, é conhecido que mudanças filogenéticas ocorrem na composição da microbiota da placa paralelas à quantidade de placa acumulada com o tempo. 
Uma prevalência mais alta de espécies bacterianas específicas, como Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, Parvimonas micra, Fusobacterium nucleatum e Prevotella intermedia, foi observada em locais nos quais ocorre acúmulo rápido de placa e grave inflamação gengival. Entretanto, a prevalência de várias dessas espécies (Tannerella forsythia, T. denticola, Campylobacter rectus, P. micra, P. intermedia e F. nucleatum) foi mais baixa do que o observado em locais nos quais a gengivite ocorreu naturalmente.
Também é interessante notar que existem mudanças no perfil bacteriano da microbiota de locais associados ao sangramento gengival. Entretanto, não se sabe se essas diferenças são uma causa de sangramento gengival ou resultado desse sangramento e do ambiente alterado.
FATORES PREDISPONENTES
Os fatores predisponentes são definidos como aqueles que conservam ou dificultam a remoção da placa e, portanto, estão associados tanto à manutenção quanto à intensidade da inflamação gengival. Os fatores predisponentes são, em sua maioria, locais, e o mais comum é a formação de cálculo dental. Outros fatores predisponentes incluem variações de desenvolvimento ou anatômicas dos dentes (sulco palatogengival, pérolas de esmalte; condições patológicas dos dentes (fratura, cárie; condições anatômicas gengivais (recessão, posições do freio da língua; apinhamento dos dentes e fatores iatrogênicos como margens de restauração subgengival; excesso de material restaurador; próteses parciais; e aparelhos ortodônticos. 
Variações anatômicas maxilofaciais (p. ex., cobertura do lábio superior inadequada) e/ou obstruções das vias respiratórias superiores (p. ex., adenoide nasofaríngea, desvio de septo nasal) podem levar à respiração oral – a qual já demonstrou provocar mudanças no acúmulo de placa e na gengivite, principalmente no segmento
anterior superior da dentição– e consequentemente devem ser considerados fatores predisponentes.
Além disso, a ingestão frequente de sacarose, agindo em nível local, está bem estabelecida como responsável pelo aumento do acúmulo da placa e, simultaneamente, pelo aumento da inflamação gengival.
Por fim, o papel da forma da coroa dos incisivos, que está relacionado ao biotipo periodontal, foi usado para explicar as variações na expressão da gengivite. Os indivíduos com incisivos “alongados e estreitos” tendem a ter significativamente mais sangramento quando comparados aos indivíduos com incisivos “curtos e largos”, independentemente
da quantidade de placa.
FATORES MODIFICADORES
Os fatores modificadores são definidos como aqueles que alteram a natureza ou a evolução da resposta inflamatória. Como se pode considerar que a inflamação crônica seja formada de uma resposta vascular e uma celular, juntamente com a ocorrência simultânea de destruição e reparo, qualquer coisa que altere tanto a resposta vascular quanto a celular ou o potencial reparador dos tecidos pode ser considerada um fator modificador.
Alteram a natureza ou a evolução da resposta inflamatória.
RESPOSTA VASCULAR:
Hormônios sexuais:
· Gravidez;
· Puberdade;
· Menstruação;
· Anovulatórios.
Diabetes melito;
Tabagismo.
RESPOSTA CELULAR:
Discrasias sanguíneas:
· Neutropenia;
· Leucemia;
· Infecção por HIV;
· Síndrome de Higashi;
· Síndrome de Down.
Diabetes melito;
Tabagismo.
POTENCIAL DE REPARO
A característica final de uma resposta inflamatória crônica é a capacidade de regeneração do tecido; tudo que afeta essa capacidade modificará a resposta gengival à placa e se manifestará como hipertrofia (resposta excessiva) ou perda de tecido conjuntivo (comprometimento da resposta) e progressão para periodontite.
RESPOSTA EXCESSIVA:
Medicamentos:
Anticonvulsivantes: fenitoína;
Anti hipertensivos (bloqueadores dos canais de cálcio): nifedipina;
Imunossupressor: ciclosporina;
Efeito sobre o metabolismo do cálcio hipertrofia gengival.
COMPROMETIMENTO DA RESPOSTA:
Deficiência de vitamina C: Comprometimento no metabolismo do colágeno.
Vitamina E, Riboflavina, Cálcio e frequência de ingestão de fibras, influenciam a incidência e a gravidade de gengivite induzida pela placa, mas seus mecanismos são desconhecidos. A relação relatada tem necessidade de mais estudos.
PATOGÊNESE DA PERIODONTITE
A periodontite resulta da interação dos mecanismos de defesa do hospedeiro com biofilmes contendo complexos incluindo Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia e Treponema denticola.
A Aggregatibacter actinomycetemcomitans está relacionada à chamada periodontite agressiva em algumas populações.
Apesar dessas observações, também foi mostrado que há um grau elevado de instabilidade com respeito à presença e/ou ausência desses microrganismos com o passar do tempo, tanto que poderá parecer que eles são mais generalizados na
comunidade do que considerado anteriormente. Na realidade, é reconhecido que muitas pessoas carreiam os microrganismos sem manifestar progressão da doença. Nesse sentido, está claro que a maioria das pessoas se mantém em equilíbrio com o biofilme na maior parte do tempo e é somente quando esse equilíbrio é perturbado que resulta em doença. Tais distúrbios podem ocorrer como consequência de influências ambientais, resultando em aumento oportunista do número de microrganismos, em depressão dos mecanismos de defesa do hospedeiro ou em ambos.
A expressão e a progressão da doença refletem a interação das bactérias, do sistema imune do hospedeiro e dos fatores ambientais, com destruição tecidual em virtude da resposta à microbiota patogênica individual específica do paciente.
A periodontite envolve predominantemente linfócitos B e plasmócitos e, nesse contexto, foi proposto que o desenvolvimento da periodontite envolve a transição de uma gengivite predominantemente com linfócitos T para uma lesão envolvendo numerosos linfócitos B e plasmócitos.LESÃO ESTABELECIDA
HISTOLOGIA
A lesão estabelecida/progressiva é principalmente uma lesão de plasmócitos/linfócitos, e tem como principal característica identificadora a predominância de plasmócitos no tecido conjuntivo periodontal.
A maioria dos linfócitos é de linfócitos B carreadores de imunoglobulina, embora até 30% dos linfócitos possam ser do tipo T. Enquanto a lesão com linfócitos T confinadas na gengiva permanece relativamente estável, a lesão com plasmócitos/linfócitos B progride e leva ao desenvolvimento da bolsa periodontal. O rompimento do tecido conjuntivo leva à perda da inserção do tecido conjuntivo ao dente e, como resultado, o epitélio juncional migra em direção apical, formando a bolsa periodontal, que se torna revestida pelo epitélio da bolsa com o crescimento de invaginações para dentro do tecido conjuntivo adjacente.
Os neutrófilos polimorfonucleares (PMN) continuam a migrar através desse epitélio de revestimento da bolsa para a bolsa periodontal, na qual formam uma barreira entre os tecidos e o biofilme da placa. O aumento da permeabilidade e a ulceração do epitélio da bolsa permitem o ingresso de mais produtos microbianos, levando à contínua produção de citocinas inflamatórias, como interleucina 1 (IL1),
fator de necrose tumoral alfa (TNFα) e prostaglandina E2 (PGE2), e à perpetuação do processo inflamatório, o que resulta em destruição do tecido conjuntivo e do osso. Circundando o infiltrado inflamatório, está uma faixa de tecido fibroso. Isso é comum em todas as lesões inflamatórias crônicas e é uma tentativa da lesão se separar dos tecidos adjacentes. Na realidade, na periodontite, independentemente da profundidade da bolsa, o osso alveolar subjacente e o ligamento periodontal não se tornam inflamados.
A lesão avançada tem essencialmente a mesma configuração celular e características da lesão estabelecida. As principais diferenças consistem na grande perda de inserção, que é evidente clínica e histologicamente. É aceito que o mecanismo de destruição tecidual funciona por meio dos efeitos da resposta imune, não como uma consequência direta das bactérias. Os macrófagos não são uma característica dominante da lesão avançada, compreendendo menos de 5% das células.
Diferenças da lesão estabelecida:
· Perda do osso alveolar;
· Perda de inserção do tecido conjuntivo;
· Perda extensa de fibras colágenas;
· Mecanismo de destruição tecidual funciona por meio dos efeitos da resposta imune (não como consequência direta de bactérias).
As moléculas de colágeno são clivadas em fragmentos menores, que se tornam desnaturados no ambiente extracelular ou são fagocitados pelos fibroblastos adjacentes. Conforme a lesão avança, a perda do osso alveolar se torna aparente. Entretanto, a faixa fibrosa não infiltrada permanece adjacente ao osso da crista, efetivamente encapsulando a progressão da lesão e separando-a
Dos tecidos adjacentes. Deve ser notado novamente que o osso subjacente e o ligamento periodontal permanecem não inflamados.
PROTEINASES E MMP
O remodelamento do tecido conjuntivo é regulado por interações célula–célula e célula–matriz envolvendo a produção de ativadoras e inibidoras de enzimas, citocinas e fatores de crescimento. As proteinases, assim como as MMP, são enzimas fundamentais na degradação tecidual. Elas são produzidas por células residentes, incluindo os fibroblastos, os macrófagos e as células epiteliais e são reguladas por inibidores teciduais das metaloproteinases (MMP).
PERDA ÓSSEA
A reabsorção óssea na periodontite é regulada pela interação dos osteoblastos com a ativação dos osteoclastos. 
Osteoclastos ativados produzem ácidos e hidrolases ácidas que descalcificam o conteúdo mineral do osso e degradam a matriz orgânica. Os osteoclastos fagocitam a matriz orgânica degradada, reabsorvendo o osso.
CONCLUSÃO
Embora não haja dúvidas de que a suscetibilidade do paciente determine a expressão da doença periodontal e de que isso envolva a interação de bactérias, hospedeiro e fatores ambientais, a determinação do risco nos indivíduos com periodontite tem se provado evasiva.
Os mecanismos exatos e o papel de muitos tipos de células permanecem um enigma.
· K
ABERTURA DO LEITO DOS CAPILARES
FORMAÇÃO DE VÊNULAS PÓS-CAPILARES
AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR
DESENVOLVIMENTO DE INFILTRADOS INFLAMATÓRIOS PERIVASCULARES
AUMENTO DO FLUXO DOS LÍQUIDOS NOS TECIDOS GENGIVAIS
AUMENTO FLUXO FCG
EXSUDATO INFLAMATÓRIO (EDEMA)
PRODUÇÃO DE ANAFILOTOXINAS C3 E C5
ANAFILOTOXINAS NOS TECIDOS
ATUAM A PARTIR DOS MASTÓCITOS LIBERANDO AMINAS VASOATIVAS
AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR E FORMAÇÃO DE EDEMA
INFLAMAÇÃO