Doença de Alzheimer 2021 1

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Prof. Dra: Tatiani Bellettini
Centro Universitário do Espírito Santo – UNESC
Curso de Medicina
4 Período
DOENÇA DE ALZHEIMER
https://www.youtube.com/watch?v=n9iTaU498d4
Alois Alzheimer (1864 - 1913)
Descreveu
Características básicas da Doença de Alzheimer
Caso Senhora de 51 anos de idade 
Morre 4 anos e meio após 
apresentar os primeiros 
sintomas da doença 
Delírio de ciúmes em relação ao marido 
Meses
seguintes
Deterioração rápida da memória;
Parafasias; 
Apraxia;
Desorientação espacial.
Publicado em 1907
ASPECTOS HISTÓRICOS
https://www.youtube.com/watch?v=n9iTaU498d4
Alois Alzheimer
Até por volta de 1968
Era considerada demência 
pré-senil (DPS) rara
Demência senil (DS), 
considera comum 
Publicação do trabalho de Blessed, Tomlinsin e Roth (1968)
Correlação entre a gravidade da DS e
os achados neuropatológicos da DA
ASPECTOS HISTÓRICOS
As pessoas com DA também exibem um ou mais transtornos cognitivos, incluindo:
Dificuldade com 
a linguagem
Impossibilidade 
de reconhecer 
objetos
Dificuldade com 
o funcionamento 
motor
AFASIA APRAXIA AGNOSIA
Impacto negativo no desempenho 
social e ocupacional
NEUROLOGIA DA DOENÇA DE ALZHEIMER
Manifestações clínicas e epidemiologia
• A demência na doença de Alzheimer apresenta um início insidioso e um
curso com deterioração progressiva;
• Dificuldades discretas de memória, costumam ser o primeiro sintoma;
• A perda de interesse e apatia, frequentemente, ocorrem em seguida;
• De acordo com a intensidade do quadro degenerativo há três estágios
clínicos: leve, moderado ou grave.
NEUROLOGIA DA DOENÇA DE ALZHEIMER
Défits cognitivos
Capacidade de 
julgamento
Habilidades 
visuespaciais
Capacidade de 
calcular
Raciocínio 
abstrato 
NEUROLOGIA DA DOENÇA DE ALZHEIMER
ETIOLOGIA 
NÃO É TOTALMENTE CONHECIDA
Fatores genéticos são totalmente relevantes, é
transmitida de forma autossômica dominante,
porém, a manifestação na prole não é de 50%, mas
de aproximadamente 25%
(KAPCZINSKI, 2004)
Além da idade a presença de membro da família
com demência é o único fator sistematicamente
associado, ocorrendo em 32% dos casos
Sinais de doença vascular detectados por
neuroimagem e o genótipo Apoε*ε4 combinam-se
para aumentar o risco da doença em indivíduos
idosos
Doença de Alzheimer
Múltiplos fatores ambientais e genéticos estão envolvidos
idade 
sexo 
histórico familiar educação 
depressão hipertensão 
diabetes colesterol alto 
baixa atividade física e cognitiva
hábitos de vida
medicamentos
ETIOLOGIA 
Vias hipotéticas das múltiplas causas da doença de Alzheimer 
Sexo Predisposição 
genética 
Ambiente 
Herpes simples
Trauma craniano
Comprometimento cognitivo
Possíveis agentes protetores:
Agentes anti-inflamatórios
Reposição estrogênica
Modificação de 
concentrações lipídicasInício da demência 
Patologia 
vascular 
Metabolismo 
lipídico
Hipertensão da 
meia-idade
Modificações 
cerebrais associadas 
ao envelhecimento
Fonte: (KAPCZINSKI, 2004).
ETIOLOGIA 
Formas de DA Mecanismo Herança 
DA tipo 1 Corresponde à proteína precursora amilóide 
(APP) – cromossomos 21
Autossômico dominante, raro, início 
entre 40 e 60 anos
DA tipo 2 Corresponde à apolipoproteína E – região 
centromérica do cromossomo 19 (19cen-q 
13.2)
Autossômico dominante (?) –
suscetibilidade genética para o início 
tardio – apresenta três isoformas 
(E2, E3, E4) codificados por três 
alelos diferentes (ε2, ε3, ε4)
DA tipo 3 Corresponde ao gene presenilina 1 (PSEN1), 
localizado no cromossomo 14
Herança autossômica dominante, 
início precoce
DA tipo 4 Corresponde ao gene presenilina 2 (PSEN2) 
no cromossomo 1
Raro, famílias originárias de duas 
populações próximas de língua 
alemã da região do rio Volga 
(Ucrânia)
DA tipo esporádico Não relacionado com a apolipoproteína E Início tardio, possibilidade de outros 
genes para a suscetibilidade 
genética
Fonte: (KAPCZINSKI, 2004). 
DIAGNÓSTICO GENÉTICO DA DOENÇA DE ALZHEIMER 
Classificação
O diagnóstico é clínico, utilizando principalmente o Mini exame do estado mental (MEEM)
e Escore clínico de demência (ECD) os quais avaliam a função cognitiva global;
(De-Paula et al., 2012)
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
A prevalência da doença aumenta com a idade (1-2% aos 65 anos e torna-se 35% ou mais
depois dos 85 anos);
Em 2010, estimou-se que em torno de 35,6 milhões de pessoas no mundo foram acometidas
pela DA;
De acordo com estudos, este número aumentará para 60,7 milhões em 2030 e 115,4 milhões de
pessoas em 2050
DADOS EPIDEMIOLÓGICOS
(Alzheimer´s disease Association, 2015)
A doença de Alzheimer (DA) é o tipo de demência mais prevalente na população; 
É caracterizada por perda progressiva da memória e das funções cognitivas;
DADOS EPIDEMIOLÓGICOS
Doença neurodegenerativa metabólica progressiva Atinge células hipocampais
Por inflamação 
Peptídeo β-amilóide (Aβ)
Hiperfosforilação da TAU 
Stress oxidativo 
Dano sináptico
(BUTTERFIELD.; DI DOMENICO.; BARONE, 2014). 
PATOGÊNESE E FISIOPATOLOGIA
Apoptose celular 
A EVOLUÇÃO DAS HIPÓTESES ETIOLÓGICAS PARA A DA
A hipótese colinérgica
A hipótese mais antiga sobre a DA foi introduzida no início da década de 80,
e descrita como a hipótese colinérgica na disfunção amnésica do idoso.
A hipótese da disfunção glutamatérgica
A hipótese glutamatérgica, conhecida também como
"excito-tóxica", da DA também emergiu na década de 80.
A hipótese da cascata amiloide
Desde a descoberta da DA, é reconhecido que os sintomas da
doença podem ser associados ao desenvolvimento de inúmeras
lesões filamentosas intraneuronais e extracelulares no córtex
límbico, assim como no córtex cerebral.
A EVOLUÇÃO DAS HIPÓTESES ETIOLÓGICAS PARA A DA
A hipótese oligomérica
Um estudo publicado em 1998 demonstrou que o Aβ, quando forçado a
permanecer em sua forma oligomérica, danifica imediatamente as sinapses
neuronais, levando à morte celular, embora o mesmo não ocorra com as
fibrilas de Aβ
O papel da proteína tau:
possivelmente uma consequência
Diversos estudos indicam que o acúmulo de Aβ pode ser o
evento ativador da hiperfosforilação da proteína tau, porém os
fatores que desencadeiam este desequilíbrio ainda não são
bem entendidos
(Selkoe, D. J. 1996.; Zheng, W. H. et al., 2002.; Bieschke, J. et al., 2012.)
Correlação entre a hipótese
amiloide e a colinérgica
A formação dos agregados extracelulares aparenta induzir uma
resposta inflamatória capaz de danificar as células do sistema
colinérgico.
Por outro lado, o sistema colinérgico possui a capacidade de exercer
função reguladora sobre o processamento do peptídeo amiloide
A EVOLUÇÃO DAS HIPÓTESES ETIOLÓGICAS PARA A DA
(Selkoe, D. J. 1996.; Zheng, W. H. et al., 2002.; Bieschke, J. et al., 2012.)
A hipótese metálica
Um número crescente de evidências passou a sugerir que os íons metálicos
endógenos, particularmente os que possuem atividade redox, tais como
cobre(II) e ferro(III), além de certos íons não redox-ativos, como o zinco(II),
podem contribuir na evolução de doenças neurodegenerativas, favorecendo a
agregação de Aβ e aumentando a sua toxicidade.
A hipótese do 
diabetes de tipo 3
A dependência do cérebro por glicose põe em risco o órgão, caso o
fornecimento do substrato seja escasso ou interrompido, ou caso a
capacidade de metabolizar a glicose se torne falha: o cérebro se torna
incapaz de proteger as sinapses.
Nesta situação, as células podem não funcionar corretamente, resultando
em alterações cognitivas.
A partir deste princípio básico, torna-se possível a ligação entre o diabetes
e a DA.
A EVOLUÇÃO DAS HIPÓTESES ETIOLÓGICAS PARA A DA
Evolução da produção científica a respeito das diferentes teorias envolvendo
as bases moleculares da DA ao longo do tempo (período de 1980 a 2014).
A DA possui dois marcadores histopatológicos: as placas senis extracelulares, que possuem como
constituinte molecular principal o peptídeo β-amilóide (Aβ) e os emaranhados neurofibrilares
intracelularesformados por proteína Tau hiperfosforilada.
FISIOPATOLOGIA
ENVELHECIMENTO NORMAL E DOENÇA DE ALZHEIMER
Em estágios precoces da doença, estruturas cerebrais como o córtex frontal e hipocampo são afetados, os
quais estão associados com prejuízo cognitivo/memória.
É importante ressaltar que durante o curso da doença cerca de 80% dos neurônios hipocampais morrem e os
sintomas progressivos da DA se manifestam como distúrbios cognitivos
FISIOPATOLOGIA
FISIOPATOLOGIA
A APP - crescimento dos neuritos, tráfego
de proteínas neuronais, transdução de
sinal, metabolismo do cálcio entre outras
funções.
FISIOPATOLOGIA
FISIOPATOLOGIA
Formação de emaranhados neurofibrilares 
intracelularmente 
A hiperfosforilação acaba levando a uma desregulação da fosforilação 
de resíduos de serina e treonina, levando uma desestabilização dos 
microtúbulos. 
FISIOPATOLOGIA
As placas senis não são específicas para DA e ocorrem naturalmente em qualquer cérebro com o avanço da idade,
quando são conhecidas como placas senis difusas e causam pouca alteração nas imediações celulares (CHAVES,
2008, p.2).
FISIOPATOLOGIA
FISIOPATOLOGIA
Sinaptotoxicidade
Nat. Rev. Neurol. 9, 25–34 (2013)
FISIOPATOLOGIA
Nat. Rev. Neurol. 9, 25–34 (2013)https://www.youtube.com/watch?v=dj3GGDuu15I
Sinaptotoxicidade
FISIOPATOLOGIA
https://www.youtube.com/watch?v=dj3GGDuu15I
Excitotoxicidade glutamatérgica
FISIOPATOLOGIA
Aumenta a liberação de 
glutamato
Quantidade excessiva de 
glutamato é captado pelos 
receptores NMDA (n-metil-d-aspartato)
Excitotoxicidade 
glutamatérgica
Presença de peptídeos Aβ 1-
42
Excitotoxicidade glutamatérgica
Influxo excessivo e prolongado 
de íons de cálcio por estes 
receptores
Apoptose celular
Morte de
neurônios
glutamatérgicos
comumente no
lobo temporal
medial e
hipocampo
FISIOPATOLOGIA
Ações da acetilcolina:
 Importante para propagação
de sinapses e processos de
memória,
 Contração muscular entre
outros.
Redução de neurônios colinégicos
FISIOPATOLOGIA
Fase Inicial: dura de 2 a 4 anos
Perda de memória, confusão e desorientação.
Ansiedade, agitação, ilusão, desconfiança.
Alteração da personalidade e do senso crítico.
Dificuldades com as atividades da vida diária (cozinhar,
fazer compras, dirigir, telefonar.
DOENÇA DE ALZHEIMER
Fase Intermediaria: Pode durar de 3 a 5 anos.
Esta fase está correlacionada com o comprometimento
cortical do lobo parietal afetando as atividades
instrumentais e operativas.
Dificuldade em reconhecer familiares e amigos.
Perder-se em ambientes conhecidos.
Alucinações, inapetência, perda de peso, incontinência
urinária.
Dificuldades com a fala e a comunicação
Movimentos e fala repetitiva.
Distúrbios do sono.
Problemas com ações rotineiras.
Inicio de dificuldades motoras.
DOENÇA DE ALZHEIMER
Fase Final: 
Dependência total.
Incontinência urinária e fecal.
Tendência em assumir a posição fetal.
 Mutismo.
Restrito a poltrona ou ao leito.
Presença de úlceras por pressão (escaras)
Perda progressiva de peso.
Infecções urinárias e respiratórias.
Término da comunicação.
Fase terminal:
Morte
DOENÇA DE ALZHEIMER
Apenas 5 fármacos são aprovados pela
Food and Drug Administration (FDA)
para o tratamento da DA
Memantina
Donepezil
Galantamina
Tacrina
Rivastigmina
Fase moderada e 
severa
Inibidores da 
colinesterase Fase leve e 
moderada 
Antagonista dos receptores 
NMDA
Não são 
eficazes
TRATAMENTO
MECANISMOS DE AÇÃO DA MEMANTINA
Memantina
TRATAMENTO
• O tratamento colinérgico visa melhorar a transmissão colinérgica em nível cerebral.
• O nível de acetilcolina (neurotransmissor decisivo no desempenho cognitivo) está diminuído na
doença de Alzheimer (DA) ou por diminuição de produção ou por excessiva destruição pela ação da
enzima acetilcolinesterase.
• Dessa forma, os sintomas poderiam ser melhorados com o uso de agonistas (estimuladores)
colinérgicos ou por inibidores colinesterásicos, ambos aumentando a atividade colinérgica.
 As 3 drogas com propriedades anticolinesterásicas aprovadas para o tratamento específico são:
• Rivastigmina
• Donepezila
• Galantamina
Drogas com propriedades anticolinesterásicas
TRATAMENTO
Memantina
Rivastigmina
Donepezil
Galantamina
Poucos
avanços!!
Solanezumab é um 
anticorpo monoclonal 
contra o peptídeo 
Aβ (Eli Lilly & Co).
Não apresentou 
redução significativa 
no teste de fase 3
TRATAMENTO
• “A EXPERIÊNCIA NÃO É O QUE ACONTECE COM O HOMEM, É O QUE O 
HOMEM FAZ COM O QUE ACONTECE COM ELE”.
THOMÁS HIGG
OBRIGADA!!!