Morte celular

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Esteffane Seitz 
- Dependendo da situação, a morte celular é 
favorável uma que vez que mantém os padrões 
normais dos tecidos (depois de nascido) e para 
determinar tamanho e forma de membros e 
outros tecidos (embrião), mas a morte celular 
pode ser causada também por algum dano à 
célula e causar alterações no organismo 
- 2 tipos de mortes celulares: 
1º - Apoptose: Morte celular programada 
(“Suicídio”), nas quais as células se encolhem, 
se condensam, citoesqueleto colapsa, envelope 
nuclear se desfaz e cromatina nuclear se 
condensa e quebra em fragmentos. Se a célula 
for grande demais ela rompe e liberada corpos 
apoptóticos. Esses corpos e as células 
condensadas ativam a captação por macrófago/ 
célula vizinhas antes delas liberarem seu 
conteúdo 
2º - Necrose: Morte celular em resposta a um 
dano, trauma ou falta de suprimento sanguíneo, 
nas quais as células expande, explode e libera 
conteúdos sobre as células adjacentes e 
provoca resposta inflamatória. Em muitos casos, 
ocorre devido a diminuição da energia que 
ocasiona defeitos metabólicos e perda de 
gradiente 
Obs: A morte celular programada (APOPTOSE) 
é altamente regulada e não é algo aleatório já 
que demanda uma certa quantidade de energia 
 
Apoptose elimina células 
indesejadas: 
Motivos Citados: 
- Esculpir partes do corpo durante o 
desenvolvimento do embrião 
- Quando a estrutura formada não é mais 
necessária 
- Controla a qualidade do desenvolvimento por 
meio da eliminação de células anormais 
- Compensar a divisão celular a fim de equilibrá-
las e manter tecido normal 
 
- Prevenção de Câncer devido à 
capacidade celular de reconhecer 
grandes danos em suas estruturas, 
principalmente no DNA, que inviabilizam 
a sua funcionalidade de forma correta 
levando à apoptose dessas células 
A apoptose depende de 
uma cascata proteolítica 
intracelular mediada por 
caspases: 
- As CASPASES são Proteases com uma 
cisteína no seu sítio ativo, responsáveis 
por clivar proteínas-alvo em ácidos 
aspárticos específicos e são sintetizados 
nas células como iniciador inativo que 
se ativa por um sinal apoptótica por 
atuar na sua iniciação e efetuação da 
apoptose 
Esteffane Seitz 
- 2 Classes de Caspases apoptóticas: 
1º - Caspases iniciadoras: Consiste em 
monômeros solúveis e inativos no 
citosol que se agrupam em um 
complexo quando ativados por um sinal 
apoptótico. Esse complexo é formado 
por pares de caspases (dímeros), cada 
caspase desse dímero cliva um sítio 
específico da outra caspase com quem 
forma o dímero, algo necessário para 
estabilizar esse complexo ativo e que 
essas enzimas realizem plenamente a 
sua função: Iniciar Processo Apoptótico 
2º - Caspases executoras: São dímeros 
inativos que são clivadas pelas caspases 
iniciadoras e ativadas, as quais 
catalisam eventos de clivagem de 
proteínas que matam a célula 
Obs1: A cascata da caspase é 
destrutiva, autoamplificável (uma 
caspase iniciadora ativa inúmeras 
caspases executoras) e IRREVERSÍVEL 
Obs2: Caspase iniciadora é ativada por 
uma via extrínseca ou via 
intrínseca/mitocondrial 
Receptores de morte na 
superfície celular ativam a 
via extrínseca da apoptose: 
- A Via Extrínseca da apoptose é ativada 
pela ligação de proteínas de sinalização 
extracelular a receptores de morte na 
superfície celular levando à apoptose 
- Receptor consiste em uma proteína 
transmembrana como um domínio extracelular 
de ligação, um domínio transmembrana único e 
um domínio de morte intracelular essencial para 
ativar a apoptose 
 
(Questão de Prova) Cascatinha do Lelê S2 : O 
Ligante Fas se liga ao Receptor de morte Fas na 
superfície da célula-alvo que vai sofrer apoptose. 
Essa ligação ativa a cauda citosólica dos 
receptores de morte de Fas que se ligam à 
proteínas adaptadoras intracelulares, as quais se 
ligam às caspases iniciadoras (Principalmente a 
caspase-8), se agrupam e formam o Complexo 
de sinalização indutor de morte (DISC).No DISC 
duas caspases iniciadoras adjacentes interagem 
e clivam uma a outra e formando uma protease 
ativa que ativa as caspases executoras que 
efetuam à apoptose. 
IMPORTANTE: Para prevenir ativação indevida 
da via extrínseca da apoptose, a célula produz a 
Proteína FLIP que parece com as caspases 
iniciadoras, exceto por não possuir a cisteína no 
sítio ativo. Dessa forma, ela não consegue clivar 
o sítio da caspase iniciadora (caspase-8) e, por 
conseguinte, não fornece a estabilidade para sua 
ativação, o sinal apoptótico é bloqueado e 
apoptose inibidia 
Obs: Via extrínseca pode ativar a via intrínseca 
para ampliar a sinalização e acelerar apoptose 
Esteffane Seitz 
A Via Intrínseca da 
apoptose depende da 
mitocôndria: 
- As Vias intrínsecas ou 
mitocondriais são vias de apoptose 
ativadas intracelularmente (Por 
exemplo – Dano do DNA ou Sinais 
de desenvolvimento) que 
dependem da liberação de 
proteínas mitocondriais ,que 
residem no espaço intermembrana, 
no citosol, pois elas ativam a 
cascata proteolíticas de caspases 
no citoplasma levando à apoptose 
 
- (Questão de Prova) Cascatinha do 
Lelê S2: A proteína- chave da via 
intrínseca encontra-se no espaço 
intermembrana, a qual é conhecido 
como citocromo C. Ao se liberada no 
citosol ela se liga a uma proteína 
adaptadora chamada de Apaf1 
ocasionando a oligomerização de 
Apaf1 em um heptâmero formando 
apoptossomo. O apoptossomo 
recruta as caspase-9-iniciadoras as 
ativando-as, as quais ativam as 
caspases executoras e induzindo a 
apoptose 
 
Proteínas Bcl2 
regulam a via intrínseca 
da apoptose: 
- A via intrínseca da apoptose é 
altamente regulada para impedir o 
suicídio celular de forma inapropriada. 
Essa regulação é feita pela Família de 
Proteínas Bcl2, as quais controlam a 
liberação do citocromo C no citosol 
- Algumas proteínas da família Bcl2 
são pro-apoptóticas (Promove 
apoptose por estimular aumento da 
libertação do citocromo C) ou 
antiapoptóticas (Inibem apoptose por 
bloquear liberação do citocromo C) 
Obs: As proteínas pró-apoptóticas e 
antiapoptóticas se ligam umas as 
outras e formam heterodímeros, assim 
uma inibe a outra e o balanço entre a 
atividade de cada uma determina se a 
célula vive ou morre 
- Proteínas efetoras da família Bcl2 pró-
apoptóticas se ativam e agregam para 
formam oligômeros na membrana 
externa da mitocôndria que induz a 
liberação do citocromo C (Mecanismo 
desconhecido) – as principais são as 
Bax (Encontra-se na membrana externa 
da mitocôndria) e Bak (Encontra-se no 
citosol e se desloca para membrana 
quando ativada por um sinal 
apoptótico) 
Esteffane Seitz 
- Proteínas da família Bcl2 
antiapoptóticas (a exemplo- Bcl2 e 
BclX) encontram-se na superfície 
citosólica da membrana mitocondrial 
externa e impedem a liberação 
inapropriada de citocromo C ao se ligar 
à proteína da família Bcl2 pró-
apoptóticas inativando-a e inibindo a 
apoptose. Porém, um número dessas 
proteínas devem ser inibido para que a 
via intrínseca seja ativada e ative a 
apoptose 
- As proteínas BH3-apenas é ativada 
e/ou produzida por um estímulo 
apoptótico, as quais estimulam a 
apoptose por inibir as proteínas 
antiapoptóticas, permitindo a agregação 
de Bax e Bak na superfície da 
mitocôndria liberando o citocromo C e 
levando à apoptose 
- Inibição da síntese e atividade da BH3-
apenas é um ponto de regulação 
importante 
IMPORTANTE: Quando o DNA está 
danificado e não consegue ser reparado 
ocorre o acúmulo da p53, ativando a 
transcrição de genes que codificam as 
proteínas BH3-apenas que ativam a via 
intrínseca levando à apoptose dessa 
célula perigosa que poderia ser tornar 
cancerosa 
OBs: Como vimos, a via extrínseca pode 
ampliar o sinal através da ativação da via 
intrínseca. Isso ocorre por meio da 
ativação da BH3-apenas Bid pela via 
extrínseca, a qual inibi proteínas 
antiapoptóticas dafamília Bcl2 e 
amplificando o sinal de morte 
 
IAPs ajudam no controle 
das caspases: 
- Os inibidores de apoptose (IAPs) são 
proteínas que impedem a apoptose, 
uma vez que todas elas possuem 
domínios BIR que se ligam e inibem as 
caspases ativas ou marcam elas p/ 
serem destruídas por proteossomos 
- Quando a via intrínseca é ativada são 
liberadas anti-IAPs do espaço 
intermembrana mitocondrial bloqueando 
as IAPs no citosol e, dessa forma, 
promovendo a apoptose 
 
Fatores de sobrevivências 
extracelulares inibem a 
apoptose de vários modos: 
- Fatores de sobrevivência: São 
moléculas de sinalização extracelular 
que ligam-se a receptores da superfície 
celular e ativam vias de sinalização 
intracelulares que inibem a apoptose 
por meio da regulação de proteínas da 
família Bcl2 
- Muitas células precisam dessa 
sinalização contínua para evitar a 
apoptose e isso assegura a 
sobrevivência de células apenas quando 
necessárias (Por exemplo, células 
nervosas- Superprodução assegura 
inervação e esses fatores regulam sua 
quantidade) 
Esteffane Seitz 
(Questão de Prova) 
IMPORTANTÍSSIMO) ------> 3 formas 
de inibição da apoptose pelos fatores 
de sobrevivência extracelulares 
1º: Transcrição de genes que codificam 
proteínas antiapoptóticas da família Bcl2 
2º: Inibem proteínas pró-apoptóticas 
BH3-apenas por meio da sua 
fosforilação pela Cinase Akt 
3º: Inibição da Hid (proteínas anti-IAP) 
por fosforilação (MAP-cinase) 
impedindo que ela iniba a IAP e 
estimule a apoptose 
 
Fagócitos removem 
células apoptóticas: 
- A apoptose é um processo 
ORGANIZADO, visto que a célula não se 
rompe e libera seus conteúdos, em vez 
disso ela ficam intactas para serem 
fagocitada de fome eficiente para não 
deixar restos e assim não induzir uma 
resposta inflamatória 
- Essa fagocitose depende de 
modificações químicas na superfície das 
células apoptóticas que estimulem o 
recrutamento e englobamento da 
mesma por células fagocíticas. A 
principal modificação é a exposição da 
fosfatidilserina que é um fosfolipídio que 
localiza-se na folha interna da bicamada 
lipídica da membrana, a qual indica a 
apoptose quando desloca e se expõe 
para folha externa da membrana 
Obs: Algumas células saudáveis expõe 
fosfatidilserina, mas não fagocitadas por 
possuir proteínas-sinal na sua superfície que 
interagem com receptores inibitórios nos 
macrófagos bloqueando a fagocitose. 
Portanto, além da exposição das 
fosfatidilserinas que estimulam a apoptose, 
as células apoptóticas devem perder ou 
inativar o sinal de “não me coma” que 
bloqueia a fagocitose 
A apoptose excessiva ou 
insuficiente pode contribuir 
para doenças: 
-Aquele velho ditado, tudo em excesso é veneno 
Algumas causas da apoptose: 
- Inativação de Genes que codificam o receptor de 
morte Fas ou ligante Fas impedindo a morte 
celular 
- Alterações no gene Blc2 ocasionando sua 
formação em excesso impedindo a apoptose e 
aumento o número de células ocasionando a 
formação de câncer e tornando-as sensíveis à 
fármacos anticâncer 
(Questão de prova) - A diminuição da 
apoptose contribui com tumores visto 
que interferem na morte de células 
defeituosas e contribuem com sua 
perpetuação. Por exemplo, o gene que 
codifica a proteína supressora de tumor 
P53 é mutado em cerca de 50% dos 
cânceres humanos, logo impede a 
apoptose ou parada do ciclo celular de 
células com danos do DNA permitindo a 
sobrevivência e proliferação das células 
cancerosas. Como muitos fármacos 
anticâncer induzem a apoptose por um 
mecanismo dependente de p53, esse 
tipo de câncer é menos sensível a 
tratamentos baseados nesse tipo de 
Esteffane Seitz 
fármaco. Dessa maneira, como a 
diminuição da apoptose contribui com 
os cânceres o tratamento então deve 
ser a sua estimulação, o que levou a 
produção de produtos químicos (ABT-
737) que interferem na função de 
proteínas antiapoptóticas da família 
Bcl2, os quais se ligam com alta 
afinidade à fenda hidrofóbica de 
proteínas antiapoptóticas da família 
Bcl2, bloqueando sua função e 
estimulando a apoptose