Carmazepina e fenitoína

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Estrutura da carbamazepina 
A carbamazepina é quimicamente relacionada com os fármacos 
antidepressivos tricíclicos e, em um teste de triagem, verificou-se que inibe 
crises eletricamente provocadas em camundongos. Farmacológica e 
clinicamente, suas ações assemelham-se às da fenitoína, embora pareça ser 
particularmente eficaz no tratamento de crises parciais complexas (p. ex., 
epilepsia psicomotora). 
Também é usada para tratar outras afecções, tais como dor neuropática e 
transtorno maníaco-depressivo. Aspectos farmacocinéticos A 
carbamazepina é bem absorvida, porém de maneira lenta, após a 
administração oral. Sua meia-vida plasmática é de cerca de 30 horas 
quando administrada em dose única, mas é forte agente indutor de enzimas 
hepáticas, e a meia-vida plasmática se abrevia para cerca de 15 horas 
quando é administrada repetidamente. Alguns de seus metabólitos 
apresentam propriedades antiepilépticas. Usa-se uma preparação de 
liberação lenta para pacientes que apresentam efeitos adversos 
transitórios coincidindo com picos de concentração plasmática após doses 
orais. 
 Efeitos adversos da carbamazepina 
Produz vários efeitos adversos que variam de sonolência, tontura e ataxia a 
alterações mentais e motoras mais graves.Também pode causar retenção 
hídrica (e, por isso, hiponatremia) e vários efeitos adversos gastrintestinais 
e cardiovasculares. A incidência e a intensidade desses efeitos são 
relativamente baixas em comparação com outros fármacos. O tratamento 
geralmente é iniciado com baixa dose, elevada gradualmente para evitar 
toxicidade relacionada com a dose. Pode ocorrer depressão intensa da 
medula óssea, causando neutropenia, e outras formas graves de reação de 
hipersensibilidade, especialmente em pessoas de origem asiática. 
A carbamazepina é poderoso indutor de enzimas microssômicas hepáticas 
e, desse modo, acelera o metabolismo de muitos outros fármacos, tais 
como fenitoína, contraceptivos orais, varfarina e corticosteroides, bem 
como dela própria. Ao iniciar o tratamento, aplica-se o oposto da estratégia 
de “dose de ataque”: doses baixas iniciais são gradualmente aumentadas, 
uma vez que, quando no início do tratamento, as enzimas metabolizadoras 
não estão induzidas, e mesmo as doses baixas podem causar efeitos 
adversos (particularmente ataxia); à medida que ocorre a indução 
enzimática, são necessárias doses mais elevadas para manter as 
concentrações plasmáticas terapêuticas. 
Em geral, não é aconselhável combiná-la com outros fármacos 
antiepilépticos, e interações com outros fármacos (p. ex., varfarina) 
metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 (CYP) são comuns e 
clinicamente importantes. A oxcarbazepina é um profármaco metabolizado 
até um composto que se assemelha muito à carbamazepina, com ações 
semelhantes, porém menor tendência para induzir enzimas que 
metabolizam fármacos. Outro fármaco relacionado estruturalmente, a 
eslicarbazepina, pode apresentar menos efeitos sobre a metabolização de 
enzimas. 
FENITOÍNA 
 Estrutura da fenitoína 
 A fenitoína é o membro mais importante do grupo de compostos da 
hidantoína e é estruturalmente relacionada com os barbitúricos. É 
altamente eficaz em reduzir a intensidade e a duração de convulsões 
induzidas eletricamente em camundongos, embora seja ineficaz em 
convulsões induzidas por PTZ. Devido aos seus muitos efeitos acessórios e 
a um comportamento farmacocinético imprevisível, o uso da fenitoína está 
diminuindo. 
 O fármaco é eficaz em várias formas de crises parciais e generalizadas, 
embora não em crises de ausência, que podem até piorar. Aspectos 
farmacocinéticos A fenitoína tem certas peculiaridades farmacocinéticas 
que precisam ser levadas em consideração quando usada clinicamente. É 
bem absorvida por via oral, e cerca de 80 a 90% do conteúdo plasmático é 
ligado à albumina. Outros fármacos, tais como os salicilatos, a fenilbutazona 
e o valproato, inibem sua ligação competitivamente. 
Isso eleva a concentração de fenitoína livre, mas também aumenta a 
depuração hepática de fenitoína, podendo potencializar ou reduzir o efeito 
da fenitoína de modo imprevisível. A fenitoína é metabolizada pelo sistema 
de oxidases de função mista hepática e eliminada principalmente como 
glicuronídio. Causa indução enzimática e, desse modo, aumenta a taxa de 
metabolismo de outros fármacos (p. ex., anticoagulantes orais). 
 Metabolismo da fenitoína 
Pode ser aumentado ou competitivamente inibido por vários outros 
fármacos que compartilham as mesmas enzimas hepáticas. O fenobarbital 
produz ambos os efeitos, e como a inibição competitiva é imediata, 
enquanto a indução leva tempo, ele inicialmente aumenta e depois reduz a 
atividade farmacológica da fenitoína. O etanol tem efeito duplo 
semelhante. O metabolismo da fenitoína mostra a característica de 
saturação, o que significa que, acima da faixa de concentração plasmática 
terapêutica, a taxa de inativação não aumenta em proporção com a 
concentração plasmática. As consequências disso são as seguintes: A meia-
vida plasmática (aproximadamente 20 horas) passa a ser maior à medida 
que aumenta a dose A concentração plasmática média do estado de 
equilíbrio, obtida quando um paciente recebe dose diária constante, varia 
sem proporção com a dose. 
 Efeitos adversos da fenitoína 
Os efeitos adversos da fenitoína começam a aparecer com concentrações 
plasmáticas que excedam 100 mol/l e podem ser graves acima de cerca de 
150 mol/l. Os efeitos adversos mais leves incluem vertigem, ataxia, cefaleia 
e nistagmo, mas não sedação. Em concentrações plasmáticas mais 
elevadas, ocorre confusão acentuada com deterioração intelectual; o 
aumento paradoxal da frequência das crises é uma armadilha em particular 
para o profissional que prescreva de maneira incauta. Esses efeitos ocorrem 
agudamente e são rapidamente reversíveis. É frequente a ocorrência 
gradual de hiperplasia das gengivas, assim como hirsutismo e feições mais 
grosseiras, que provavelmente resultam do aumento da secreção de 
andrógenos. Anemia megaloblástica, associada à alteração do metabolismo 
do folato, ocorre algumas vezes e pode ser corrigida administrando-se ácido 
fólico. Reações de hipersensibilidade, principalmente erupções (rashes), 
são bem comuns. A fenitoína também tem sido implicada como causa de 
aumento da incidência de malformações fetais em crianças que nasceram 
de mães epilépticas, particularmente a ocorrência de fenda palatina, 
associada à formação de metabólito. Ocorrem reações idiossincráticas 
intensas, incluindo hepatite, reações cutâneas e alterações linfocitárias 
neoplásicas, em pequena proporção de pacientes.