Farmacologia do Sistema Nervoso Central

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<p>DESCRIÇÃO</p><p>Neste tema, será apresentada a farmacologia envolvida na terapia das principais doenças do sistema</p><p>nervoso central, por meio dos usos clínicos, mecanismos de ação, efeitos adversos e interação</p><p>medicamentosa de cada grupo farmacológico.</p><p>PROPÓSITO</p><p>Obter conhecimento sobre as características farmacológicas dos antidepressivos, ansiolíticos,</p><p>anticonvulsivantes, antipsicóticos e antiparkinsonianos, bem como sobre seus mecanismos de ação.</p><p>OBJETIVOS</p><p>MÓDULO 1</p><p>Descrever os mecanismos básicos que envolvem a depressão, a ansiedade e a farmacologia dos</p><p>ansiolíticos e antidepressivos</p><p>MÓDULO 2</p><p>Reconhecer os fármacos que agem no controle das crises convulsivas, seus mecanismos de ação, efeitos</p><p>adversos e suas interações medicamentosas</p><p>MÓDULO 3</p><p>Identificar fármacos antipsicóticos e antiparkinsonianos, enfatizando seus efeitos farmacológicos e suas</p><p>utilizações terapêuticas de acordo com suas particularidades clínicas</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>Drogas que atuam no sistema nervoso central (SNC) têm importante valor terapêutico, podendo aliviar a</p><p>dor, reduzir a febre, suprimir movimentos desordenados, induzir sono ou excitação e reduzir o apetite.</p><p>Esses fármacos, que agem seletivamente, podem ser usados para tratar ansiedade, depressão, mania ou</p><p>esquizofrenia, mesmo com a preservação da consciência.</p><p>Medicamentos estimulantes socialmente aceitáveis e antiansiedade (ansiolíticos) contribuem para a</p><p>estabilidade emocional, o alívio da ansiedade e o prazer. No entanto, o uso excessivo de tais drogas pode</p><p>afetar a qualidade de vida quando não administradas de forma controlada.</p><p>A automedicação leva à dependência física e/ou a efeitos colaterais, como ocorre no uso de drogas</p><p>recreativas que estimulam o SNC. Compreender a base celular e molecular das funções complexas e</p><p>variadas do cérebro humano é apenas o começo para esclarecer como uma droga ativa no SNC pode atuar</p><p>em vários sítios com efeitos opostos.</p><p>Os estudos científicos do SNC têm dois objetivos sobrepostos: usar drogas para elucidar os mecanismos</p><p>que operam no SNC normal e desenvolver drogas para corrigir eventos fisiopatológicos no SNC anormal.</p><p>Ao longo deste tema, você conhecerá as principais classes de fármacos que atuam nesse sistema, bem</p><p>como seus respectivos mecanismos de ação, efeitos adversos e suas interações medicamentosas e</p><p>alimentares.</p><p>MÓDULO 1</p><p> Descrever os mecanismos básicos que envolvem a depressão, a ansiedade e a farmacologia dos</p><p>ansiolíticos e antidepressivos</p><p>Para começar, assista ao vídeo a seguir, que apresenta os aspectos clínicos e sintomas da depressão e da</p><p>ansiedade.</p><p>NEUROQUÍMICA DA DEPRESSÃO</p><p>Alterações nos estados de humor e nas formas de interação com o ambiente refletem as funções alteradas</p><p>de regiões do encefalo através de suas comunicações sinápticas. O comportamento depressivo é ligado à</p><p>modulação dos níveis dos neurotransmissores noradrenalina, dopamina e/ou serotonina liberados nas</p><p>sinapses encefálicas, fazendo com que a depressão seja a consequência de um defeito em um ou mais</p><p>desses sistemas de neurotransmissores.</p><p>Fonte: Peter Hermes Furian/ Shutterstock</p><p>NORADRENALINA</p><p>Fonte: EshanaPhoto / Shutterstock</p><p>DOPAMINA</p><p>Fonte: autor / Shutterstock</p><p>SEROTONINA</p><p>Na verdade, muitas drogas usadas atualmente para o tratamento da depressão têm em comum o aumento</p><p>da atividade dessas sinapses no sistema nervoso central.</p><p>Fonte: TanyaJoy / Shutterstock</p><p>FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS</p><p>Após o início do tratamento com medicamentos antidepressivos, geralmente há um "atraso terapêutico" que</p><p>dura de três a quatro semanas antes que uma resposta clínica seja evidente. Alguns pacientes podem</p><p>responder ao tratamento antidepressivo antes desse período; outros podem exigir mais do que oito</p><p>semanas para uma resposta adequada.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Aproximadamente 60% dos pacientes deprimidos mostrarão uma redução de 50% nos sintomas</p><p>depressivos com tratamento de oito semanas, e 30% vão experimentar uma remissão completa com o uso</p><p>de um único antidepressivo.</p><p>Após o tratamento inicial bem-sucedido, uma fase de tratamento de manutenção de seis a doze meses é</p><p>típica, passando por uma retirada gradual. Caso o paciente apresente dois episódios separados de</p><p>depressão maior ou esteja cronicamente deprimido (ou seja, por um período maior que dois anos), o</p><p>tratamento ao longo da vida com um antidepressivo é aconselhável.</p><p>INIBIDORES SELETIVOS DE RECAPTAÇÃO DE</p><p>SEROTONINA (ISRS)</p><p>Vários inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) foram introduzidos no tratamento da</p><p>depressão de 1984 a 1997, incluindo fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram e</p><p>fluvoxamina. Todos os ISRS mostram uma melhoria clara na margem de segurança terapêutica em</p><p>comparação com os antidepressivos tricíclicos (conheceremos mais adiante) e são muito mais seguros em</p><p>caso de sobredosagem.</p><p>Fonte: Bacsica / Shutterstock</p><p> Imagem representativa de estrutura molecular da fluoxetina.</p><p>Os ISRS são eficazes no tratamento da depressão maior, mas também são ansiolíticos com eficácia</p><p>comprovada no tratamento de ansiedade generalizada, pânico, ansiedade social e transtornos obsessivo-</p><p>compulsivos. A sertralina e a paroxetina também são utilizadas no tratamento de transtorno de estresse</p><p>pós-traumático, embora o tratamento dessa condição continue sendo um grande desafio clínico.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>O tratamento com um ISRS bloqueia inicialmente a recaptação de serotonina e resulta em</p><p>neurotransmissão serotoninérgica aumentada e prolongada. Os ISRS usados clinicamente são</p><p>relativamente seletivos, apresentando maior disponibilidade sináptica de serotonina, estimulando muitos</p><p>subtipos de receptor 5-HT pós-sinápticos e receptores de terminais pré-sinápticos, que regulam a atividade</p><p>neuronal serotoninérgica e a liberação de serotonina.</p><p>Fonte: Autor/Shutterstock</p><p> Imagem representativa da neurotransmissão serotoninérgica (acima) e dos efeitos dos inibidores da</p><p>receptação de serotonina (abaixo).</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Os ISRS não causam grandes efeitos colaterais cardiovasculares, geralmente não apresentam efeitos</p><p>colaterais antimuscarínicos (boca seca, retenção urinária, confusão), não bloqueiam a histamina ou os</p><p>receptores α adrenérgicos e não são sedativos.</p><p>A estimulação excessiva dos receptores 5-HT2 no cérebro pode resultar em insônia, aumento da</p><p>ansiedade, irritabilidade e diminuição da libido, piorando efetivamente os sintomas depressivos</p><p>proeminentes. O excesso de atividade dos receptores 5-HT2 causa efeitos colaterais sexuais, incluindo</p><p>disfunção erétil, anorgasmia e retardo ejaculatório.</p><p>Fonte: fizkes / Shutterstock</p><p>A estimulação dos receptores 5-HT3 no SNC e na periferia contribui para os efeitos gastrointestinais, que</p><p>são geralmente limitados a náuseas, mas podem incluir diarreia e vômitos. Alguns pacientes experimentam</p><p>um aumento da ansiedade, especialmente com o dosagem inicial de ISRS. Com o tratamento continuado,</p><p>também relatam dificuldade na realização de habilidades intelectuais e de concentração.</p><p>Ao contrário de outros ISRS, a paroxetina está associada a um risco aumentado de malformações</p><p>cardíacas congênitas. A venlafaxina também está associada a um risco aumentado de complicações</p><p>perinatais. Portanto, esses medicamentos não devem ser usados em mulheres grávidas.</p><p>Uma consideração cuidadosa deve ser feita em relação ao uso desses medicações em mulheres com</p><p>desejo de iniciar uma gestação. Deve ser aconselhado evitar a gravidez enquanto estiverem tomando os</p><p>medicamentos, ou a medicação deve ser substituída em caso de gestação.</p><p> ATENÇÃO</p><p>A retirada súbita de antidepressivos pode precipitar uma síndrome de abstinência. Para os ISRS, os</p><p>sintomas de abstinência podem incluir tontura, dor de cabeça, nervosismo, náusea e insônia. Essa</p><p>síndrome de abstinência parece mais intensa para a paroxetina e venlafaxina em comparação com outros</p><p>antidepressivos, devido às suas meias-vidas relativamente curtas e, no caso da paroxetina, pela falta de</p><p>metabólitos.</p><p>INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS</p><p>A maioria dos antidepressivos,</p><p>estrutura molecular da levodopa.</p><p>As concentrações plasmáticas da droga geralmente atingem o pico entre meia e duas horas após uma dose</p><p>oral, com meia-vida plasmática curta (uma a três horas). A taxa e a extensão da absorção da levodopa</p><p>dependem da taxa de esvaziamento gástrico, do pH do suco gástrico e do período pelo qual que a droga é</p><p>exposta às enzimas gástricas e intestinais. A competição por locais de absorção no intestino delgado com</p><p>aminoácidos da dieta também pode ter um efeito marcante na absorção da levodopa.</p><p>A administração de levodopa com refeições ricas em proteínas retarda a absorção e reduz as</p><p>concentrações plasmáticas máximas. A entrada da droga no SNC através da barreira hematoencefálica</p><p>também é mediada por um transportador de membrana para aminoácidos aromáticos, sendo que a</p><p>competição entre a proteína dietética e a levodopa pode também ocorrer nesse nível.</p><p>Na prática clínica, a levodopa é quase sempre administrada em combinação com um inibidor da L-</p><p>aminoácido aromático descarboxilase de ação periférica, tal como carbidopa ou benserazida (conforme</p><p>veremos mais à frente), drogas que não penetram bem no SNC.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Se a levodopa é administrada sozinha, a droga é amplamente descarboxilada por enzimas na mucosa</p><p>intestinal e em outros locais periféricos, de modo que relativamente pouco medicamento inalterado atinge a</p><p>circulação cerebral e provavelmente menos de 1% penetra no SNC.</p><p>Além disso, a liberação de DA na circulação por conversão periférica de levodopa produz efeitos</p><p>indesejáveis, particularmente náuseas. A inibição da descarboxilase periférica aumenta significativamente a</p><p>fração de levodopa administrada que permanece não metabolizada e disponível para atravessar a barreira</p><p>hematoencefálica.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>No cérebro, a levodopa é convertida em DA por descarboxilação, principalmente nos terminais pré-</p><p>sinápticos de neurônios dopaminérgicos do estriado. A DA produzida é responsável pela eficácia terapêutica</p><p>do medicamento no tratamento da DP. Depois, é transportada de volta para os terminais dopaminérgicos</p><p>pelo mecanismo de captação pré-sináptica ou metabolizada por ações da MAO e catecol-O-</p><p>metiltransferase (COMT).</p><p>Fonte: joshya / Shutterstock</p><p> A levodopa é convertida em dopamina, sendo responsável pelo aumento da disponibilidade desse</p><p>neurotransmissor na fenda sináptica, controlando os sinais parkinsonianos.</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>A terapia com a levodopa pode ter um efeito dramático sobre todos os sinais e sintomas da DP. No início do</p><p>curso da doença, a melhora do tremor, da rigidez e da bradicinesia é quase completa. No início da DP, a</p><p>duração dos efeitos benéficos da levodopa pode exceder o tempo de vida plasmático da droga, sugerindo</p><p>que o sistema nigroestriatal retém alguma capacidade para armazenar e liberar a DA.</p><p>A principal limitação do uso a longo prazo da terapia com a levodopa é que, com o tempo, essa aparente</p><p>capacidade de "tamponamento" é perdida, e o estado motor do paciente pode flutuar drasticamente entre</p><p>cada dose da levodopa, uma condição descrita como complicação motora da levodopa.</p><p>Um problema comum é o desenvolvimento do fenômeno de “desgaste”: cada dose de levodopa melhora</p><p>efetivamente a mobilidade por um período de tempo, talvez de uma a duas horas, mas a rigidez e a</p><p>acinesia retornam rapidamente no fim do intervalo de dosagem. O aumento da dose e a frequência de</p><p>administração podem melhorar essa situação, mas isso geralmente é limitado pelo desenvolvimento de</p><p>discinesias, movimentos involuntários excessivos e anormais.</p><p> ATENÇÃO</p><p>As discinesias são observadas mais frequentemente quando a concentração plasmática de levodopa é alta,</p><p>embora, em alguns indivíduos, as discinesias ou distonias possam ser desencadeadas quando o nível está</p><p>subindo ou descendo. Esses movimentos podem ser tão desconfortáveis e incapacitantes como a rigidez e</p><p>acinesia da DP. Nas fases posteriores da DP, os pacientes podem flutuar rapidamente entre estar</p><p>"desligado", não tendo nenhum benefício dos efeitos de seus medicamentos, e estar "ligado", mas com</p><p>discinesias incapacitantes, uma situação chamada de fenômeno on/off.</p><p>AGONISTAS DO RECEPTOR DE DOPAMINA</p><p>Os agonistas do receptor de DA em uso clínico têm duração de ação mais longa do que a da levodopa. Eles</p><p>são frequentemente usados no gerenciamento das flutuações no estado motor relacionadas à dose, e</p><p>podem ser úteis na prevenção de complicações motoras associadas ao desenvolvimento da doença.</p><p>Fonte: Anônimo / Reproduccion Asistida</p><p> Mecanismo de ação dos agonistas dos receptores de dopamina.</p><p>Os agonistas dos receptor de DA são capazes de modificar a progressão da DP, reduzindo a liberação</p><p>endógena de DA, bem como a necessidade de levodopa exógena, diminuindo, assim, a formação de</p><p>radicais livres. Os dois agonistas do receptor de DA administrados por via oral e comumente usados no</p><p>tratamento da DP são: o ropinirol e o pramipexol.</p><p>Fonte: Jü / Wikipedia</p><p> Imagem representativa da estrutura molecular do ropinirol.</p><p>Esses agentes são bem tolerados e substituíram os mais antigos (por exemplo, bromocriptina e pergolida),</p><p>que devem ser descontinuados mais lentamente. A pergolida foi retirada do mercado americano por induzir</p><p>fibrose na válvula cardíaca. O ropinirol e o pramipexol têm atividade seletiva nos receptores D2 e pouca ou</p><p>nenhuma atividade nos receptores D1. Ambos são bem absorvidos por via oral e têm ações terapêuticas</p><p>semelhantes. Como a levodopa, eles podem aliviar os sintomas clínicos da DP.</p><p>A duração da ação dos agonistas dos receptores de DA (8 a 24 horas) geralmente é mais longa do que a da</p><p>levodopa (seis a oito horas), e esses agentes são particularmente eficazes no tratamento de pacientes que</p><p>desenvolveram fenômenos on/off. O ropinirol também está disponível em uma formulação de liberação</p><p>sustentada uma vez ao dia, o que é mais conveniente e pode reduzir os efeitos relacionados à dosagem</p><p>intermitente.</p><p>O pramipexol e o ropinirol podem produzir alucinações ou confusão semelhantes às observadas com a</p><p>levodopa e causar náuseas e hipotensão ortostática. Devem ser iniciados com uma dose baixa, sofrendo</p><p>progressão de doses lentamente para minimizar esses efeitos.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>Uma alternativa à levodopa é o uso de drogas que são agonistas diretos da DA no córtex estriado, uma</p><p>abordagem que oferece várias vantagens potenciais. Uma vez que a conversão enzimática dessas drogas</p><p>não é necessária para a atividade dos fármacos, eles não dependem das capacidades funcionais dos</p><p>neurônios nigroestriatais.</p><p>EFEITOS COLATERAIS</p><p>Os agonistas dos receptores de DA, bem como a própria levodopa, são também associados à fadiga e</p><p>sonolência. A sonolência, em alguns casos, pode ser bastante grave, com ataques repentinos de sonolência</p><p>irresistível, levando a acidentes com veículos motorizados. Embora seja uma complicação incomum, é</p><p>prudente aconselhar os pacientes sobre essa possibilidade e mudar para outro agente quando a sonolência</p><p>for um problema.</p><p>INIBIDORES DA CATECOL-O-METILTRANSFERASE</p><p>(COMT)</p><p>Os medicamentos para o tratamento da DP incluem inibidores da enzima COMT, que, junto à MAO,</p><p>metabolizam a levodopa e a DA. A COMT transfere um grupo metil do doador S-adenosil-L-metionina,</p><p>produzindo os compostos farmacologicamente inativos 3-O-metil DOPA (de levodopa) e 3-metoxitiramina.</p><p>Quando a levodopa é administrada por via oral, quase 99% da droga são metabolizados e não atingem o</p><p>cérebro. A maioria é convertida pela L-aminoácido aromático descarboxilase (AADC) para DA, o que causa</p><p>náuseas e hipotensão. A adição de um inibidor da AADC, como a carbidopa, reduz a formação de DA, mas</p><p>aumenta a fração de levodopa que é metilada pela COMT.</p><p>Fonte: Harbin / Wikipedia</p><p> Imagem representativa da estrutura molecular da carbidopa.</p><p>A principal ação terapêutica dos inibidores da COMT é bloquear essa conversão periférica de levodopa para</p><p>3-O-metil DOPA, aumentando tanto a meia-vida de levodopa como a fração de cada dose que atinge o</p><p>SNC.</p><p>Fonte: Desenvolvido</p><p>por Yduqs</p><p> Mecanismo de ação da carbidopa na promoção do aumento de L-DOPA disponível no SNC e</p><p>favorecendo a ação da levodopa.</p><p>INIBIDORES SELETIVOS DA MAO-B (IMAO-B)</p><p>Os inibidores seletivos da MAO-B já foram discutidos no primeiro módulo, porém vamos abordar aqui sua</p><p>utilização no tratamento da doença de Parkinson. Os IMAO-B são representados por inibidores de duas</p><p>isoenzimas de MAO. Embora ambas as isoenzimas (MAO-A e MAO-B) estejam presentes na periferia e</p><p>inativem monoaminas de origem intestinal, a isoenzima MAO-B é a forma predominante no córtex estriado</p><p>e é responsável pela maior parte do metabolismo oxidativo da DA no cérebro.</p><p>Dois inibidores seletivos da MAO-B são usados para o tratamento da DP: selegilina e rasagilina. Quando</p><p>usados nas doses recomendadas, esses agentes inativam seletivamente a MAO-B por meio da inibição</p><p>irreversível dessa enzima. Ambos os agentes exercem efeitos modestos sobre os sintomas da DP.</p><p>Presume-se que a base dessa eficácia seja a inibição da degradação de DA no estriado.</p><p>Ao contrário dos inibidores não específicos de MAO (como fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida), os</p><p>inibidores seletivos da MAO-B não inibem substancialmente o metabolismo periférico das catecolaminas e</p><p>podem ser associados com segurança à levodopa.</p><p>ANTAGONISTAS DO RECEPTOR MUSCARÍNICO</p><p>Antagonistas de receptores muscarínicos de acetilcolina foram amplamente utilizados para o tratamento da</p><p>DP antes da descoberta da levodopa. A base biológica para as ações terapêuticas dos anticolinérgicos não</p><p>é completamente compreendida. Eles podem agir em receptores localizados na região do cérebro</p><p>específica do controle motor associado a vias colinérgicas, o córtex estriado.</p><p>Os receptores muscarínicos colinérgicos são metabotrópicos, sendo cinco subtipos de receptores</p><p>muscarínicos (M1, M2, M3, M4 e M5). Todos eles estão provavelmente presentes no estriado, embora cada</p><p>um tenha uma distinta distribuição. Os medicamentos anticolinérgicos atualmente usados no tratamento da</p><p>DP incluem trihexifenidil, prometazina, benztropina e cloridrato de difenidramina.</p><p>Fonte: Fvasconcellos / Wikipedia</p><p>Imagem representativa da estrutura molecular da benztropina.</p><p>javascript:void(0)</p><p>javascript:void(0)</p><p>javascript:void(0)</p><p>Fonte: autor / Wikipedia</p><p>Imagem representativa da estrutura molecular da difenidramina.</p><p>A difenidramina também é um antagonista H1 da histamina. Todas essas drogas têm um efeito modesto na</p><p>atividade antiparkinsoniana e são usadas apenas no tratamento da DP inicial ou como adjuvantes à terapia</p><p>dopamimética. Os efeitos adversos resultam de suas propriedades anticolinérgicas. Os maiores efeitos</p><p>adversos centrais são: sedação e confusão mental. Outros efeitos colaterais são: constipação, retenção</p><p>urinária, visão turva e cicloplegia.</p><p>Fonte: Desenvolvido por Yduqs</p><p> Fármacos anticolinérgicos atuando como adjuvantes na terapia da doença de Parkinson, regulando e</p><p>minimizando sinais motores desencadeados pela doença.</p><p>javascript:void(0)</p><p>javascript:void(0)</p><p>javascript:void(0)</p><p>AMANTADINA</p><p>A amantadina é um agente antiviral usado para profilaxia e tratamento de influenza A que apresenta</p><p>atividade antiparkinsoniana. A amantadina parece alterar a liberação de DA no estriado, tem propriedades</p><p>anticolinérgicas e bloqueia os receptores NMDA de glutamato. No entanto, não se sabe quais dos efeitos</p><p>farmacológicos da amantadina são responsáveis por suas ações antiparkinsonianas.</p><p>Fonte: Ayacop / Wikipedia</p><p> Imagem representativa da estrutura tridimensional da amantadina.</p><p>Em qualquer caso, os efeitos da amantadina na DP são modestos. É usada como terapia inicial de DP leve.</p><p>Também pode ser útil como adjuvante em pacientes com flutuações motoras e discinesias relacionadas à</p><p>dose de levodopa. As propriedades antidiscinéticas da amantadina foram atribuídas a ações nos receptores</p><p>NMDA, embora a memantina (antagonista do receptor NMDA) não pareça ter esse efeito. Como efeito</p><p>adverso, a amantadina pode induzir crises convulsivas.</p><p>Fonte: sruilk / Shutterstock</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1. SOBRE OS AGENTES ANTIPSICÓTICOS, É CORRETO AFIRMAR QUE:</p><p>A) A clorpromazina e outros agentes antipsicóticos típicos de baixa potência não apresentam efeitos</p><p>sedativos.</p><p>B) O efeito endócrino mais comum é a diminuição da prolactina.</p><p>C) A clozapina é principalmente indicada para pacientes com “sintomas positivos” de esquizofrenia.</p><p>D) O surgimento do haloperidol reduziu significativamente os efeitos sedativos e a diminuição dos efeitos</p><p>colaterais, o que resultou na melhor eficácia clínica dos pacientes.</p><p>2. O PACIENTE M. G. G., 75 ANOS, DO SEXO MASCULINO, PROCUROU O MÉDICO</p><p>EM RECORRÊNCIA DE DIFICULDADE NA REALIZAÇÃO DE TAREFAS MANUAIS,</p><p>TAIS COMO TROCAR DE ROUPAS, PENTEAR-SE, ENTRE OUTRAS. NO EXAME</p><p>FÍSICO, OS SINAIS VITAIS ESTAVAM NORMAIS. O EXAME DO APARELHO</p><p>LOCOMOTOR EVIDENCIOU TREMOR, EM REPOUSO, DE EXTREMIDADES, O QUAL</p><p>CESSAVA QUANDO O PACIENTE FAZIA UM MOVIMENTO ATIVO. MOSTROU</p><p>TAMBÉM O MOVIMENTO DE “CONTAR MOEDAS” COM OS PRIMEIROS E</p><p>SEGUNDOS DEDOS DE AMBAS AS MÃOS, BEM COMO QUE HAVIA UMA DISCRETA</p><p>RIGIDEZ MUSCULAR. CHAMAVA A ATENÇÃO O ASPECTO APÁTICO E TRISTONHO</p><p>DO PACIENTE. FRENTE A ESSE QUADRO, FOI ESTABELECIDO O DIAGNÓSTICO</p><p>DE DOENÇA DE PARKINSON, DECIDINDO-SE PELO TRATAMENTO COM</p><p>ANTICOLINÉRGICO (BENZTROPINA) E DEMAIS MEDIDAS DE APOIO. COGITOU-SE</p><p>O USO SIMULTÂNEO DE ANTIDEPRESSIVO TRICÍCLICO. PASSADOS DOIS ANOS,</p><p>O PACIENTE RETORNOU À CONSULTA QUEIXANDO-SE DE PIORA DA DOENÇA,</p><p>APESAR DE FAZER CORRETAMENTE O TRATAMENTO QUE FORA PRESCRITO.</p><p>QUEIXOU-SE DE DIFICULDADES PARA DEAMBULAR E DE AUMENTO NA</p><p>SALIVAÇÃO; FALAVA LENTAMENTE, E A FACE MOSTRAVA RIGIDEZ DE</p><p>EXPRESSÃO. FRENTE À EVOLUÇÃO DO QUADRO PARKINSONIANO, DECIDIU-SE</p><p>ADMINISTRAR A ASSOCIAÇÃO DE LEVODOPA + CARBIDOPA. CONSIDERANDO O</p><p>QUADRO DESCRITO ANTERIORMENTE, ASSINALE A AFIRMATIVA CORRETA:</p><p>A) A carbidopa é um antidepressivo empregado no tratamento da depressão associada a patologias</p><p>degenerativas.</p><p>B) No caso descrito, a melhor alternativa para controle dos sintomas seria o emprego da dopamina por via</p><p>endovenosa.</p><p>C) A carbidopa associada à levodopa reduz a ocorrência de vômito, efeito adverso comum aos</p><p>antiparkinsonianos.</p><p>D) A associação levodopa + carbidopa garante maior disponibilidade central de levodopa, garantindo maior</p><p>efetividade no tratamento.</p><p>GABARITO</p><p>1. Sobre os agentes antipsicóticos, é correto afirmar que:</p><p>A alternativa "D " está correta.</p><p>As drogas antipsicóticas tinham como importante característica o efeito sedativo. O surgimento do</p><p>haloperidol auxiliou na redução desses efeitos colaterais.</p><p>2. O paciente M. G. G., 75 anos, do sexo masculino, procurou o médico em recorrência de</p><p>dificuldade na realização de tarefas manuais, tais como trocar de roupas, pentear-se, entre outras.</p><p>No exame físico, os sinais vitais estavam normais. O exame do aparelho locomotor evidenciou</p><p>tremor, em repouso, de extremidades, o qual cessava quando o paciente fazia um movimento ativo.</p><p>Mostrou também o movimento de “contar moedas” com os primeiros e segundos dedos de ambas</p><p>as mãos, bem como que havia uma discreta rigidez muscular. Chamava a atenção o aspecto apático</p><p>e tristonho do paciente. Frente a esse quadro, foi estabelecido o diagnóstico de doença de</p><p>Parkinson, decidindo-se pelo tratamento com anticolinérgico (benztropina) e demais medidas de</p><p>apoio. Cogitou-se o uso simultâneo de antidepressivo tricíclico. Passados dois anos, o paciente</p><p>retornou à consulta queixando-se de piora da doença, apesar de fazer corretamente o tratamento</p><p>que fora prescrito. Queixou-se de dificuldades para deambular e de aumento na salivação; falava</p><p>lentamente, e a face mostrava rigidez de expressão. Frente à evolução do quadro parkinsoniano,</p><p>decidiu-se administrar a associação de levodopa + carbidopa. Considerando o quadro descrito</p><p>anteriormente, assinale a afirmativa correta:</p><p>A alternativa "D " está correta.</p><p>Na prática clínica, a levodopa é quase sempre administrada em combinação com carbidopa ou</p><p>benserazida, visando aumentar a disponibilidade</p><p>central de L-DOPA e favorecer o efeito da levodopa.</p><p>CONCLUSÃO</p><p>CONSIDERAÇÕES FINAIS</p><p>As combinações de drogas de ação central são frequentemente administradas buscando uma vantagem</p><p>terapêutica (por exemplo, uma droga anticolinérgica e levodopa para doença de Parkinson). No entanto,</p><p>outras combinações de drogas podem ser prejudiciais por causa de aditivo potencialmente perigoso ou</p><p>efeitos mutuamente antagônicos.</p><p>Os efeitos de um medicamento no SNC podem ser aditivos com o estado fisiológico e os efeitos de outras</p><p>drogas depressoras e estimulantes. Por exemplo, os ansiolíticos são menos eficazes em um sujeito</p><p>hiperexcitável do que em um paciente normal; o inverso é verdadeiro para estimulantes.</p><p>Em geral, os efeitos depressores das drogas de diferentes categorias são aditivos (por exemplo, a</p><p>combinação potencialmente fatal de barbitúricos ou benzodiazepínicos com etanol), assim como os efeitos</p><p>de estimulantes proporcionados por essas drogas.</p><p>Neste tema, pudemos conhecer a ação dos principais grupos de fármacos que agem no sistema nervoso</p><p>central, bem como compreender suas principais ações, suas interações medicamentosas, seus</p><p>mecanismos de ação e, principalmente, suas utilizações clínicas no tratamento de diversas neuropatias.</p><p>AVALIAÇÃO DO TEMA:</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>ALBERTS, B.; JOHNSON, A.; WALTER, P. Biologia molecular da célula. 5. ed. Porto Alegre: Artmed,</p><p>2010.</p><p>BEAR, M. F. Neurociências: desvendando o sistema nervoso. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008.</p><p>GOODMAN, L. S.; GILMAN, A. As bases farmacológicas da terapêutica. 12. ed. Rio de Janeiro: McGraw-</p><p>Hill, 2012.</p><p>KATZUNG, B. G. Farmacologia: básica e clínica. 12. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2014.</p><p>PURVES, D. et al. Neurociências. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2010.</p><p>RANG, H. P. et al. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.</p><p>EXPLORE+</p><p>O tratamento das crises convulsivas e epilépticas ainda gera muitas dúvidas no clínico e ressalta a</p><p>necessidade de acompanhamento da terapia e da adesão do paciente aos fármacos. Dessa forma, a</p><p>busca por novos alvos terapêuticos que envolvam medicações mais efetivas e menos agressivas ao</p><p>organismo do paciente está sendo o principal foco atualmente. Dentre as discussões sobre essas</p><p>substâncias, está a que trata da utilização do canabidiol no controle dessas crises.</p><p>Para o aprofundamento neste assunto, é interessante ler o trabalho Eficácia do canabidiol no</p><p>tratamento de convulsões e doenças do sistema nervoso central: revisão sistemática, desenvolvido</p><p>por Arnóbio Barros Santos, Jackelyne Roberta Scherf e Rafael de Carvalho Mendes.</p><p>CONTEUDISTA</p><p>Marcelo Gomes Granja</p><p> CURRÍCULO LATTES</p><p>javascript:void(0);</p><p>javascript:void(0);</p><p>incluindo os ISRS, exibem interações medicamentosas com base nas vias</p><p>de metabolismo dos CYPs. A paroxetina e, em menor grau, a fluoxetina são inibidores potentes de</p><p>CYP2D6. Essa inibição pode resultar em desproporcional aumento nas concentrações plasmáticas de</p><p>medicamentos metabolizados pelo CYP2D6 quando as doses dessas drogas são aumentadas.</p><p>Uma interação proeminente e o aumento da exposição aos antidepressivos tricílicos podem ser observados</p><p>durante uma coadministração desses fármacos. Inibidores da monoamino oxidase (IMAO) aumentam os</p><p>efeitos de ISRS devido à inibição do metabolismo da serotonina. A administração simultânea dessas drogas</p><p>pode produzir aumentos sinérgicos na serotonina extracelular do cérebro, levando à síndrome da</p><p>serotonina.</p><p>SÍNDROME DA SEROTONINA</p><p>Sintomas da síndrome da serotonina incluem hipertermia, rigidez muscular, mioclonia, tremores,</p><p>instabilidade autonômica, confusão e irritabilidade, o que pode progredir para coma e morte. Outras</p><p>drogas que podem induzir a síndrome da serotonina incluem anfetaminas substituídas, como</p><p>metilenodioximetanfetamina (ecstasy), que libera serotonina diretamente nos terminais nervosos.</p><p>Para quase todos os ISRS, exceto a fluoxetina, pelo menos 14 dias devem se passar, após o término de</p><p>tratamento com um ISRS, antes de se iniciar o tratamento com um IMAO.</p><p>INIBIDORES DE RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA-</p><p>NORADRENALINA (SNRI)</p><p>javascript:void(0)</p><p>javascript:void(0)</p><p>Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock</p><p> Venlafaxina</p><p>Medicamentos com estrutura não tricíclica que inibem a recaptação de serotonina (SERT) e noradrenalina</p><p>(NET) foram aprovados para o tratamento de depressão, transtornos de ansiedade e dor: venlafaxina e</p><p>seu metabólito desmetilado, desvenlafaxina; duloxetina; e milnaciprano (aprovados apenas para dor de</p><p>fibromialgia).</p><p>Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock</p><p> Duloxetina</p><p>As indicações terapêuticas fora da aprovação central incluem: incontinência urinária (duloxetina), autismo,</p><p>transtornos da compulsão alimentar periódica, episódios de calor, síndromes de dor, distúrbios disfóricos</p><p>pré-menstruais e transtornos de estresse pós-traumático (venlafaxina). A duloxetina, além de ser aprovada</p><p>para uso no tratamento de depressão e ansiedade, também é usada para o tratamento de fibromialgia e dor</p><p>neuropática associada a neuropatia periférica.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>Os SNRI inibem a SERT e a NET. Dependendo da droga, da dose e da potência em cada local, os SNRI</p><p>causam neurotransmissão serotoninérgica e/ou noradrenérgica aumentada.</p><p>Fonte: Desenvolvido por Yduqs</p><p> O mecanismo de ação dos inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina.</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Os SNRI apresentam vantagens de segurança desejáveis sobre os antidepressivos tricíclicos e têm um</p><p>perfil de efeitos adversos semelhante ao dos ISRS, incluindo náuseas, constipação, insônia, dores de</p><p>cabeça e disfunção sexual. A formulação de liberação imediata de venlafaxina pode induzir hipertensão</p><p>diastólica. Esse efeito da venlafaxina pode não estar associado simplesmente à inibição da NET, uma vez</p><p>que a duloxetina não compartilha desse efeito colateral.</p><p>INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS</p><p>Assim como os ISRS, os SNRI interagem com os IMAO da mesma forma. Sugere-se um intervalo de 14</p><p>dias entre o término da terapia com IMAO e o início do tratamento com venlafaxina. Um intervalo de apenas</p><p>sete dias após a interrupção da venlafaxina é considerado seguro antes de iniciar um IMAO.</p><p>A duloxetina tem um intervalo semelhante ao início após a terapia com IMAO, mas requer apenas um</p><p>período de espera de cinco dias para iniciar o tratamento com IMAO. A não observância desses períodos de</p><p>espera exigidos pode resultar na síndrome da serotonina, conforme observado para os ISRS.</p><p>BUPROPIONA</p><p>A bupropiona é indicada para o tratamento da depressão, prevenção da sazonalidade do transtorno</p><p>depressivo e como um tratamento para quem deseja parar de fumar. A bupropiona pode induzir distúrbios</p><p>do sono e, em alguns pacientes, manter o estado de vigília. Por isso, essa substância tem efeitos no</p><p>eletroencefalograma do sono, que são opostos àqueles da maioria dos medicamentos antidepressivos,</p><p>podendo levar o paciente a apresentar insônia no início do tratamento.</p><p>Fonte: Autor/Shutterstock</p><p> Imagem representativa da estrutura molecular da bupropiona.</p><p>A bupropiona pode melhorar os sintomas do transtorno de deficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e tem</p><p>sido usada para dor neuropática e perda de peso. Clinicamente, é amplamente utilizada em combinação</p><p>com ISRS para obter maior resposta antidepressiva. No entanto, existem dados clínicos muito limitados que</p><p>fornecem um forte suporte para essa prática.</p><p>Fonte: Desenvolvido por Yduqs</p><p> Imagem representativa do mecanismo de ação da bupropiona.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>A bupropiona é discutida separadamente porque parece agir por meio de vários mecanismos. Aumenta a</p><p>neurotransmissão noradrenérgica e dopaminérgica por meio da inibição de suas recaptações; além disso,</p><p>seu mecanismo de ação pode envolver a liberação pré-sináptica de noradrenalina e dopamina.</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Em doses maiores do que as recomendadas para depressão, o risco de convulsões aumenta</p><p>significativamente. O uso de formulações de liberação prolongada, muitas vezes, reduz a concentração</p><p>máxima observada após a dosagem e minimiza a chance de atingir níveis de drogas associados a um risco</p><p>aumentado de convulsões.</p><p>INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS</p><p>A principal via de metabolismo da bupropiona é através do CYP2B6. Embora não pareça haver nenhuma</p><p>evidência de metabolismo pelo CYP2D6, esse medicamento é frequentemente administrado com ISRS. O</p><p>potencial para interações com drogas metabolizadas por CYP2D6 deve ser mantido em mente até que a</p><p>segurança da associação entre esses fármacos esteja firmemente estabelecida.</p><p>ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS</p><p>Devido ao seu potencial de causar efeitos adversos graves, os antidepressivos tricíclicos (TCA) geralmente</p><p>não são usados como medicamentos de primeira linha para o tratamento da depressão, porém ainda são</p><p>indicados no tratamento da depressão maior. Os TCA são a primeira geração de antipsicóticos sinérgicos</p><p>utilizados para o tratamento da depressão psicótica.</p><p>Os TCA de amina terciária (por exemplo, doxepina, amitriptilina) foram usados por muitos anos, em doses</p><p>relativamente baixas, no tratamento de insônia. Além disso, devido ao papel da noradrenalina e da</p><p>serotonina na transmissão da dor, esses medicamentos são comumente usados para tratar uma variedade</p><p>de condições de dor.</p><p>Fonte: Bacsica / Shutterstock</p><p> Imagem representativa da estrutura molecular da amitriptilina.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>O desenvolvimento dos ISRS e SNRI deriva da pronunciada ação dos TCA no antagonismo dos</p><p>transportadores de serotonina e norepinefrina. Além de agir inibindo a NET seletivamente (desipramina,</p><p>nortriptilina, protriptilina, amoxapina) ou SERT e NET (imipramina, amitriptilina), essas drogas também</p><p>bloqueiam outros receptores (H1 , 5-HT2 , α1 , e muscarínico).</p><p>Fonte: Blamb / Shutterstock</p><p> Imagem representativa do efeito sináptico dos antidepressivos tricíclicos na modulação do efeito da</p><p>serotonina, noradrenalina, acetilcolina e histamina.</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Os TCA são antagonistas potentes dos receptores H1 de histamina. O antagonismo do receptor H1</p><p>contribui para os efeitos sedativos dos TCA. O antagonismo muscarínico dos receptores de acetilcolina</p><p>contribui para o sinal cognitivo, bem como para uma gama de efeitos adversos mediados pelo sistema</p><p>nervoso parassimpático (visão turva, boca seca, taquicardia, constipação, dificuldade de urinar).</p><p>O antagonismo dos receptores adrenérgicos α1 contribui para a hipotensão ortostática e sedação. O ganho</p><p>de peso é outro efeito colateral dessa classe de antidepressivos. Como outras drogas antidepressivas, os</p><p>TCA também reduzem o limiar de convulsão.</p><p>INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS</p><p>Drogas que inibem o CYP2D6, como os ISRS, podem aumentar a exposição plasmática de TCA. Outras</p><p>drogas que podem agir de forma</p><p>semelhante são os agentes antipsicóticos fenotiazínicos e outras</p><p>substâncias com efeitos antimuscarínicos, anti-histamínicos e antagonistas α adrenérgicos. Os TCAs</p><p>podem potencializar as ações das aminas simpaticomiméticas e não devem ser usados concomitantemente</p><p>com os IMAO ou dentro de 14 dias após a interrupção do IMAO.</p><p>INIBIDORES DA MONOAMINA OXIDASE (IMAO)</p><p>Os IMAO têm eficácia equivalente à dos TCA, mas raramente são usados no tratamento da depressão por</p><p>causa de sua toxicidade e das principais interações medicamentosas e alimentares. Os IMAO aprovados</p><p>para o tratamento da depressão incluem tranilcipromina, fenelzina e isocarboxazida.</p><p>A selegilina está disponível como um adesivo transdérmico e é aprovada para uso no tratamento da</p><p>depressão. A administração transdérmica pode reduzir o risco de reações hipertensivas associadas à dieta.</p><p>Fonte: Jü / Wikipedia</p><p> Imagem representativa da estrutura molecular da selegilina.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>Os IMAO são inibidores seletivos e irreversíveis da MAO-A e MAO-B, que estão localizadas na mitocôndria</p><p>e metabolizam as monoaminas, incluindo serotonina e noradrenalina. A selegilina inibe MAO-B em doses</p><p>mais baixas, com efeitos na MAO-A em doses mais elevadas.</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>As catecolaminas liberadas estimulam os receptores pós-sinápticos na periferia, aumentando a pressão</p><p>arterial a níveis perigosos. Esses episódios podem ser revertidos por medicamentos anti-hipertensivos. Os</p><p>inibidores da MAO-A são eficazes no tratamento da depressão. No entanto, os inibidores da MAO-B, como</p><p>a selegilina, são eficazes no tratamento da depressão apenas quando administrados em doses que</p><p>bloqueiam tanto MAO-A como MAO-B.</p><p>Fonte: Desenvolvido por Yduqs</p><p> Esquema representativo do efeito das IMAO na regulação dos níveis de serotonina sináptica.</p><p>Assim, esses dados enfatizam a importância de aumentar a disponibilidade sináptica de serotonina e</p><p>noradrenalina como eventos mediadores importantes para muitos medicamentos antidepressivos. Outro</p><p>problema sério com a administração crônica de IMAO, que envolve risco de morte, é a hepatotoxicidade.</p><p>A crise hipertensiva decorrente de alimentos ou interações medicamentosas é uma das toxicidades</p><p>potencialmente fatais associadas ao uso dos IMAO. Alimentos que contêm tiramina são um fator</p><p>contribuinte. MAO-A dentro da parede intestinal e MAO-A e MAO-B no fígado normalmente degradam a</p><p>tiramina da dieta. No entanto, quando a MAO-A é inibida, a ingestão de certos queijos, vinhos tintos,</p><p>chucrute, favas e uma variedade de outros alimentos contendo tiramina leva ao acúmulo de tiramina em</p><p>terminações nervosas adrenérgicas e vesículas de neurotransmissores e induz norepinefrina e liberação de</p><p>epinefrina.</p><p>Fonte: kuvona / Shutterstock</p><p>INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS</p><p>Muitas interações medicamentosas levam a contraindicações para o uso simultâneo com IMAO.</p><p>Depressores do SNC, incluindo meperidina e outros narcóticos, álcool e os agentes anestésicos não devem</p><p>ser usados com os IMAO. Meperidina e outros agonistas opioides em combinação com IMAO também</p><p>induzem a síndrome da serotonina.</p><p>Os ISRS e SNRI são contraindicados em associação com os IMAO para evitar a síndrome da serotonina.</p><p>Em geral, outros antidepressivos, como TCA e a bupropiona, também devem ser evitados em pacientes que</p><p>tomam IMAO.</p><p>Fonte: pathdoc / Shutterstock</p><p>FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS</p><p>Uma variedade de agentes e classes de drogas fornece efeitos ansiolíticos. Os tratamentos primários para</p><p>transtornos relacionados à ansiedade incluem ISRS, SNRI, benzodiazepínicos, azipirona, buspirona e</p><p>antagonistas beta-adrenérgicos. Historicamente, os TCA, particularmente clomipramina e IMAO, têm sido</p><p>usados para o tratamento de alguns transtornos relacionados à ansiedade, mas seu uso foi substituído pelo</p><p>de drogas com menor toxicidade.</p><p>Os ISRS e a venlafaxina são bem tolerados; além de sua atividade antidepressiva, eles também</p><p>apresentam atividade ansiolítica no tratamento crônico da ansiedade. Os benzodiazepínicos são ansiolíticos</p><p>eficazes no tratamento agudo e crônico da ansiedade. Há preocupação em relação ao seu uso devido a seu</p><p>potencial de dependência e abuso, bem como aos efeitos negativos na cognição e na memória.</p><p>A buspirona é eficaz após o tratamento crônico com os ISRS. Ela atua por meio do sistema</p><p>serotoninérgico, no qual é um agonista parcial dos receptores 5-HT1A. A buspirona também tem efeitos</p><p>antagônicos nos receptores D2 da dopamina, mas a relação entre esse efeito e suas ações clínicas é</p><p>incerta.</p><p>Os antagonistas β adrenérgicos, particularmente aqueles com maior lipofilicidade (por exemplo, propranolol</p><p>e nadolol), são ocasionalmente usados para ansiedade de desempenho, como medo de falar em público;</p><p>seu uso é limitado devido a efeitos colaterais significativos, como hipotensão. O anti-histamínico hidroxizina</p><p>e vários agentes sedativos-hipnóticos têm sido usados como ansiolíticos, mas geralmente não são</p><p>recomendados por causa de seus perfis de efeitos colaterais.</p><p>A hidroxizina, que produz sedação de curto prazo, tem sido usada em pacientes que não podem utilizar</p><p>outros tipos de ansiolíticos (por exemplo, aqueles com histórico de uso de drogas ou abuso de álcool, casos</p><p>em que os benzodiazepínicos devem ser evitados).</p><p>ASPECTOS CLÍNICOS DAS DROGAS ANSIOLÍTICAS</p><p>A escolha do tratamento farmacológico para a ansiedade é ditada pelos distúrbios específicos de ansiedade</p><p>e pela necessidade clínica de efeitos ansiolíticos agudos. Entre os ansiolíticos comumente usados, apenas</p><p>os benzodiazepínicos e antagonistas β adrenérgicos são agudamente eficazes; o uso de antagonistas β</p><p>adrenérgicos é geralmente limitado ao tratamento da ansiedade situacional. O tratamento crônico com</p><p>ISRS, SNRI e buspirona é necessário para produzir e manter os efeitos ansiolíticos.</p><p>Os ISRS e o SNRI venlafaxina são tratamentos de primeira linha para a maioria dos tipos de transtornos de</p><p>ansiedade; a fluvoxamina é aprovada apenas para o transtorno obsessivo-compulsivo. Outras drogas com</p><p>ação na neurotransmissão serotonérgica, incluindo trazodona, nefazodona e mirtazapina, também são</p><p>utilizadas no tratamento de transtornos de ansiedade.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Tanto ISRS como SNRI são benéficos em condições específicas de ansiedade, como transtorno de</p><p>ansiedade generalizada, fobias sociais, transtorno obsessivo-compulsivo e transtorno do pânico. Os</p><p>fármacos barbitúricos tornaram-se, em grande parte, obsoletos, e seu uso passou a limitar-se à anestesia e</p><p>ao tratamento de epilepsia (veremos mais adiante). Atuam por ligação em sítio específico no receptor de</p><p>GABA-A, aumentando a afinidade desse neurotransmissor inibitório do SNC.</p><p>BUSPIRONA</p><p>Como os ISRS, a buspirona requer tratamento crônico para eficácia terapêutica. Além disso, esse fármaco</p><p>carece de muitos dos outros efeitos farmacológicos dos benzodiazepínicos: não é um anticonvulsivante,</p><p>relaxante muscular ou sedativo e não prejudica desempenho psicomotor nem causa dependência.</p><p>Fonte: Emeldir / Wikipedia</p><p> Imagem representativa da estrutura molecular da buspirona.</p><p>Fonte: Desenvolvido por Yduqs</p><p> Imagem representativa do mecanismo de ação da buspropriona no controle da ansiedade.</p><p>A buspirona tem alta afinidade pelos receptores serotoninérgicos do subtipo 5-HT1A e não interage com</p><p>receptores benzodiazepínicos ou GABAérgicos. É principalmente eficaz no tratamento do transtorno de</p><p>ansiedade generalizada, mas não de outros transtornos de ansiedade.</p><p>Na verdade, os pacientes com transtorno do pânico frequentemente observam aumento agudo na</p><p>ansiedade após o início do tratamento com buspirona. Isso pode ser resultado do fato de que a buspirona</p><p>causa aumento nas taxas de disparo do locus coeruleus, sendo parte fundamental da fisiopatologia do</p><p>transtorno do pânico.</p><p>BENZODIAZEPÍNICOS</p><p>Quando um efeito ansiolítico imediato é desejado, os benzodiazepínicos são tipicamente indicados na</p><p>primeira linha do tratamento. Benzodiazepínicos como alprazolam, clordiazepoxido, clonazepam,</p><p>clorazepato, diazepam, lorazepam</p><p>e oxazepam são eficazes no tratamento do transtorno de ansiedade</p><p>generalizada, transtorno do pânico e ansiedade situacional.</p><p>Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock</p><p> Imagem representativa da estrutura molecular do clonazepam.</p><p>Além de seus efeitos ansiolíticos, os benzodiazepínicos produzem efeitos sedativos, hipnóticos,</p><p>anestésicos, anticonvulsivantes e relaxantes musculares. Esses fármacos prejudicam o desempenho</p><p>cognitivo e a memória, afetam adversamente o controle motor e potencializam os efeitos de outros</p><p>sedativos, incluindo o álcool.</p><p>Os efeitos ansiolíticos dessa classe de droga são mediados por interações alostéricas com o receptor</p><p>GABA-A. O principal efeito ansiolítico dos benzodiazepínicos é o aumento dos efeitos inibitórios do</p><p>neurotransmissor GABA.</p><p>RECEPTOR GABA-A</p><p>O receptor GABA-A tem um sítio de ligação para os benzodiazepínicos. Quando ativado, o receptor</p><p>GABA-A promove a permeabilidade de íons cloreto e, consequentemente, reduz a excitabilidade da</p><p>membrana pós-sináptica.</p><p>javascript:void(0)</p><p>javascript:void(0)</p><p>Fonte: Designua / Shutterstock</p><p>As preocupações em relação ao uso de benzodiazepínicos no tratamento da ansiedade são a habituação, a</p><p>dependência e o abuso. Pacientes com certos transtornos de personalidade ou histórico de uso de drogas</p><p>ou abuso de álcool são particularmente suscetíveis à dependência de benzodiazepínicos.</p><p>No entanto, o risco da dependência deve ser equilibrado com a necessidade do tratamento, uma vez que os</p><p>benzodiazepínicos são eficazes no tratamento a curto e longo prazos em pacientes com crises de</p><p>ansiedade sustentadas ou recorrentes. Além disso, a descontinuação prematura de benzodiazepínicos, na</p><p>ausência de outros tratamentos farmacológicos, resulta em alta taxa de recidiva.</p><p>A retirada dos benzodiazepínicos após o tratamento crônico, particularmente aqueles de curto período,</p><p>pode incluir aumento da ansiedade e crises convulsivas. Por esse motivo, é importante que a</p><p>descontinuação seja realizada de maneira gradual.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Os benzodiazepínicos causam muitos efeitos adversos, incluindo sedação, problemas leves de memória,</p><p>diminuição do estado de alerta e lentidão no tempo de reação (que pode causar acidentes). Problemas de</p><p>memória incluem deficits visoespaciais, mas se manifestam clinicamente de várias maneiras, incluindo</p><p>dificuldade de encontrar palavras.</p><p>Ocasionalmente, podem ocorrer reações paradoxais com benzodiazepínicos, como aumento da ansiedade,</p><p>às vezes atingindo proporções de ataque de pânico, irritabilidade, agressão ou desinibição comportamental</p><p>e reações amnésicas. Em idosos, os benzodiazepínicos aumentam o risco de quedas e devem ser usados</p><p>com cautela.</p><p>Esses medicamentos são mais seguros do que os sedativos hipnóticos clássicos em casos de</p><p>superdosagem e, normalmente, são fatais apenas se combinados com outros depressores do SNC.</p><p>Os benzodiazepínicos têm potencial de serem usados como droga de abuso, embora sua capacidade seja</p><p>consideravelmente inferior à de outros agentes sedativos-hipnóticos. Quando esses agentes são utilizados</p><p>com esse fim, geralmente ocorre um padrão de abuso de múltiplas drogas. Na verdade, o principal motivo</p><p>para o uso indevido desses agentes geralmente são as tentativas fracassadas de controlar a ansiedade.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>A tolerância aos efeitos ansiolíticos se desenvolve com a administração crônica, como resultado de quando</p><p>alguns pacientes aumentam a dose de benzodiazepínicos com o tempo. Idealmente, os benzodiazepínicos</p><p>devem ser usados em curtos períodos de tempo e em conjunto com outros medicamentos (por exemplo,</p><p>ISRS) ou psicoterapias baseadas em evidências (por exemplo, terapia cognitivo-comportamental para</p><p>transtornos de ansiedade).</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1. COM RELAÇÃO AOS EFEITOS COLATERAIS DA FLUOXETINA, É CORRETO</p><p>AFIRMAR QUE ESTÃO INCLUÍDOS:</p><p>A) Elevação de prolactina e diminuição dos níveis de testosterona.</p><p>B) Perda de libido e disfunção erétil.</p><p>C) Hipnose e depressão medular.</p><p>D) Dor epigástrica, ansiedade, constipação e retenção urinária.</p><p>2. UM HOMEM DE 18 ANOS DE IDADE É DIAGNOSTICADO COM DEPRESSÃO</p><p>MAIOR. ELE TAMBÉM TEM EPILEPSIA IDIOPÁTICA. QUAL DOS SEGUINTES</p><p>AGENTES É CONTRAINDICADO PARA ESSE PACIENTE?</p><p>A) Bupropiona.</p><p>B) Fluoxetina.</p><p>C) Mirtazapina.</p><p>D) Venlafaxina.</p><p>GABARITO</p><p>1. Com relação aos efeitos colaterais da fluoxetina, é correto afirmar que estão incluídos:</p><p>A alternativa "B " está correta.</p><p>Com o uso da fluoxetina, teremos como efeito a estimulação excessiva dos receptores 5-HT2 do cérebro,</p><p>levando à diminuição da libido e à disfunção erétil.</p><p>2. Um homem de 18 anos de idade é diagnosticado com depressão maior. Ele também tem epilepsia</p><p>idiopática. Qual dos seguintes agentes é contraindicado para esse paciente?</p><p>A alternativa "A " está correta.</p><p>O uso da bupropiona tem como efeito adverso o risco de convulsões, sendo contraindicado para pacientes</p><p>com epilepsia.</p><p>MÓDULO 2</p><p> Reconhecer os fármacos que agem no controle das crises convulsivas, seus mecanismos de</p><p>ação, efeitos adversos e suas interações medicamentosas</p><p>As convulsões epilépticas costumam causar comprometimento temporário de consciência, levando o</p><p>indivíduo ao risco de prejuízo no desempenho nos estudos e no trabalho. O tratamento é sintomático na</p><p>medida em que os medicamentos disponíveis inibem convulsões, mas não há profilaxia eficaz nem cura</p><p>para essa doença. A manutenção da medicação é um importante problema devido à necessidade de terapia</p><p>de longo período, associada aos efeitos indesejáveis de muitas drogas.</p><p>Fonte: Kateryna Kon /Shutterstock</p><p>Os mecanismos de ação dos medicamentos anticonvulsivantes dividem-se em três categorias principais:</p><p>PRIMEIRO MECANISMO</p><p>Limitar o disparo repetitivo e sustentado de neurônios por meio da manutenção dos canais de sódio</p><p>ativados por voltagem em estado inativado.</p><p>SEGUNDO MECANISMO</p><p>Parece envolver inibição sináptica mediada por ácido γ-aminobutírico (GABA).</p><p>TERCEIRO MECANISMO</p><p>Drogas eficazes contra crises de ausência, uma forma menos comum de crise epiléptica, atuam com um</p><p>terceiro mecanismo: inibição dos canais de cálcio ativados por voltagem, responsáveis pelas correntes de</p><p>Ca2+ do tipo T.</p><p>Embora muitos tratamentos estejam disponíveis, esforços estão sendo dedicados a esclarecer as causas</p><p>genéticas e os mecanismos celulares e moleculares pelos quais um cérebro normalmente se torna</p><p>epiléptico.</p><p>TERMINOLOGIA E CLASSIFICAÇÃO DO PADRÃO</p><p>EPILÉPTICO</p><p>O termo convulsão se refere a uma alteração transitória de comportamento cerebral, devido ao disparo</p><p>desordenado, sincrônico e rítmico de uma população de neurônios cerebrais. O termo epilepsia refere-se a</p><p>um distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e imprevisível de convulsões.</p><p>Os agentes farmacológicos de uso clínico atual inibem convulsões e, portanto, são referidos como</p><p>medicamentos anticonvulsivantes. Acredita-se que as convulsões surjam do córtex cérebral, e não de</p><p>outras estruturas do sistema nervoso central (SNC), como tálamo, tronco cerebral ou cerebelo, mas esse</p><p>assunto ainda causa controvérsias científicas.</p><p>As crises epilépticas foram classificadas em convulsões parciais, aquelas começando focalmente em um</p><p>local cortical, e convulsões generalizadas, aquelas que envolvem amplamente ambos hemisférios desde o</p><p>início da crise.</p><p>Fonte: Designua / Shutterstock</p><p>As manifestações comportamentais de uma convulsão são determinadas pelas funções normalmente</p><p>desempenhadas pela região cortical em que a crise surge. Por exemplo, uma convulsão envolvendo o</p><p>córtex motor está associada ao movimento clônico da parte do corpo controlada por essa região do córtex.</p><p>A maioria das convulsões parciais se originam do lobo temporal. Exemplos de convulsões generalizadas</p><p>incluem ausência, convulsões mioclônicas e convulsões tônico-clônicas. O tipo de epilepsia é um</p><p>determinante para a escolha da droga utilizada na terapia.</p><p>Fonte: Anônimo / Medpri</p><p>MEDICAMENTOS ANTIEPILÉPTICOS</p><p>A droga anticonvulsivante ideal precisa suprimir todas as convulsões</p><p>sem causar qualquer tipo de efeito</p><p>indesejado. Infelizmente, as drogas usadas atualmente não apenas falham em controlar a atividade</p><p>convulsiva em alguns pacientes, mas frequentemente causam efeitos indesejáveis, que variam desde um</p><p>comprometimento mínimo do SNC até a morte por anemia aplástica ou insuficiência hepática.</p><p>Fonte: Zerbor / Shutterstock</p><p>O clínico que trata pacientes com epilepsia é confrontado com a tarefa de selecionar o medicamento</p><p>apropriado ou a combinação de drogas que melhor controlem as convulsões com um nível aceitável de</p><p>efeitos adversos. Como regra geral, o controle total das crises pode ser alcançado em até 50% dos</p><p>pacientes, enquanto outros 25% podem ter melhoras significativas. O grau de sucesso varia em função do</p><p>tipo de crise, causa e outros fatores.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Para minimizar a toxicidade, o tratamento com um único medicamento é preferível. Se as convulsões não</p><p>forem controladas com o agente inicial em concentrações plasmáticas adequadas, a substituição por um</p><p>segundo medicamento é preferível. No entanto, a terapia com vários medicamentos pode ser necessária,</p><p>especialmente quando dois ou mais tipos de crises ocorrem no mesmo paciente. O regime terapêutico final</p><p>deve ser determinado por avaliação clínica de efeito e toxicidade.</p><p>Para compreender a escolha do anticonvulsivante, assista ao vídeo a seguir.</p><p>FENITOÍNA</p><p>A fenitoína é um dos agentes anticonvulsivantes mais amplamente usados, sendo eficaz contra crises</p><p>parciais e convulsões tônico-clônicas, mas não para as crises de ausência. A fenitoína exerce um efeito</p><p>anticonvulsivante sem causar depressão geral do SNC. Em doses tóxicas, pode produzir sinais excitatórios</p><p>e, em níveis letais, levar a um tipo de rigidez descerebrada.</p><p>Fonte: Harbin / Wikipedia</p><p> Imagem representativa da estrutura molecular da fenitoína.</p><p>O efeito mais significativo da fenitoína se dá por meio de sua capacidade de modificar o padrão de disparo</p><p>neuronal que medeia o efeito máximo das convulsões. A fase tônica característica pode ser abolida</p><p>completamente, mas a crise clônica residual pode ser exagerada e prolongada.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>A fenitoína limita o disparo repetitivo de potenciais de ação evocados por uma despolarização sustentada.</p><p>Esse efeito é mediado por uma desaceleração da taxa de recuperação de canais de sódio ativados por</p><p>voltagem, mantidos na sua conformação inativada e bloqueando a condução do potencial de ação através</p><p>do axônio.</p><p>Fonte: Designua / Shutterstock</p><p> Esquema de canais ativados por voltagem.</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Os efeitos tóxicos da fenitoína dependem da via de administração, da duração da exposição e da dosagem.</p><p>Quando a fosfenitoína, uma pró-droga solúvel em água, é administrada por via intravenosa no tratamento</p><p>de emergência do estado de mal epiléptico, os sinais tóxicos mais notáveis são: arritmias cardíacas com ou</p><p>sem hipotensão e/ou depressão do SNC.</p><p>Embora a toxicidade cardíaca ocorra com mais frequência em pacientes mais velhos e naqueles com</p><p>doença cardíaca conhecida, também pode se desenvolver em pacientes jovens e saudáveis. A</p><p>sobredosagem oral aguda resulta principalmente em sinais que se referem ao cerebelo e ao sistema</p><p>vestibular; altas doses têm sido associadas à atrofia cerebelar marcada.</p><p>Os efeitos tóxicos associados ao tratamento crônico também são efeitos cerebelares vestibulares</p><p>relacionados à dose, mas também incluem outros efeitos do SNC, como: alterações comportamentais,</p><p>aumento da frequência de convulsões, sintomas gastrointestinais, hiperplasia gengival, osteomalácia e</p><p>anemia megaloblástica.</p><p>A hiperplasia gengival ocorre em 20% de todos os pacientes durante a terapia crônica e é provavelmente a</p><p>manifestação mais comum de toxicidade da fenitoína em crianças e adolescentes. As reações de</p><p>hipersensibilidade incluem erupção cutânea morbiliforme em 2% a 5% dos pacientes e, ocasionalmente,</p><p>reações cutâneas mais graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.</p><p> ATENÇÃO</p><p>O crescimento excessivo do tecido gengival parece envolver colágeno alterado pelo metabolismo. A</p><p>fenitoína também aumenta o metabolismo da vitamina K e reduz a concentração de proteínas dependentes</p><p>dessa vitamina, que são importantes para o metabolismo normal do Ca2+ no osso. Isso pode explicar por</p><p>que a osteomalácia nem sempre é melhorada pela administração de vitamina D.</p><p>INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS</p><p>A administração simultânea de qualquer medicamento metabolizado por CYP2C9 ou CYP2C10 pode</p><p>aumentar a concentração plasmática de fenitoína, diminuindo sua taxa de metabolização. A carbamazepina</p><p>pode aumentar o metabolismo da fenitoína, causando diminuição bem documentada na concentração de</p><p>fenitoína sanguínea. Por outro lado, a fenitoína reduz a concentração plasmática de carbamazepina.</p><p>CARBAMAZEPINA</p><p>A carbamazepina foi inicialmente aprovada como agente anticonvulsivante em 1974. Tem sido empregada,</p><p>no entanto, desde 1960 no tratamento da neuralgia do trigêmeo. Atualmente, é considerada um</p><p>medicamento primário para o tratamento de convulsões tônico-clônicas e convulsões parciais simples e</p><p>complexas.</p><p>Fonte: Harbin / Wikipedia</p><p> Imagem representativa da estrutura molecular da carbamazepina.</p><p>Os efeitos da carbamazepina em humanos se assemelham aos da fenitoína de muitas maneiras. A</p><p>carbamazepina tem sido utilizada para produzir respostas terapêuticas em pacientes maníaco-depressivos,</p><p>incluindo alguns nos quais o carbonato de lítio não é eficaz. Utilizada em doses terapêuticas, a</p><p>carbamazepina não apresenta efeitos sedativos.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>Como a fenitoína, a carbamazepina limita os disparos repetitivos de potenciais de ação evocados por uma</p><p>despolarização sustentada. Isso parece ser mediado por uma desaceleração da taxa de recuperação de</p><p>canais de sódio ativados por voltagem, mantidos na sua conformação inativada e bloqueando a condução</p><p>do potencial de ação através do axônio.</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>A intoxicação aguda por carbamazepina pode resultar em estupor ou coma, hiperirritabilidade, convulsões e</p><p>depressão respiratória. Durante a terapia de longo tempo, os efeitos adversos mais frequentes da droga</p><p>incluem: sonolência, vertigem, ataxia, diplopia e visão turva. A frequência das convulsões pode aumentar,</p><p>especialmente com sobredosagem.</p><p>Outros efeitos adversos incluem: náuseas, vômitos, toxicidade hematológica grave (anemia aplástica,</p><p>agranulocitose) e reações de hipersensibilidade (reações cutâneas perigosas, eosinofilia, linfadenopatia,</p><p>esplenomegalia). Uma complicação tardia da terapia com carbamazepina é a retenção de água, com</p><p>diminuição da osmolalidade e concentração de sódio no plasma, especialmente em pacientes idosos com</p><p>doença cardíaca.</p><p>INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS</p><p>Fenobarbital, fenitoína e valproato podem aumentar o metabolismo da carbamazepina por indução do</p><p>CYP3A4; a carbamazepina pode aumentar a biotransformação da fenitoína. A administração simultânea de</p><p>carbamazepina pode reduzir as concentrações de valproato, lamotrigina e topiramato. O metabolismo da</p><p>carbamazepina pode ser inibido por propoxifeno, eritromicina, cimetidina, fluoxetina e isoniazida.</p><p>OXCARBAZEPINA</p><p>A oxcarbazepina (10,11-dihidro-10- oxocarbamazepina) é um ceto análogo da carbamazepina. A</p><p>oxcarbazepina é uma pró-droga convertida em seu principal metabólito ativo, um 10-mono-hidroxi derivado,</p><p>que é inativado pela conjugação do glicuronídeo e eliminado pela excreção renal.</p><p>Fonte: Harbin / Wikipedia</p><p> Imagem representativa da estrutura molecular da oxcarbamazepina.</p><p>Esse fármaco foi aprovado como monoterapia ou terapia adjuvante das convulsões parciais em adultos,</p><p>como monoterapia para convulsões parciais em crianças de 4 a 16 anos e como terapia adjuvante em</p><p>crianças de 2 anos de idade ou mais com epilepsia. Seu mecanismo de ação é semelhante ao da</p><p>carbamazepina.</p><p> VOCÊ SABIA</p><p>A oxcarbazepina é um indutor enzimático menos potente do que seu análogo. A substituição de</p><p>oxcarbazepina por carbamazepina está associada a níveis aumentados de fenitoína</p><p>e ácido valproico,</p><p>provavelmente pela redução da indução de enzimas hepáticas. A oxcarbazepina não induz as enzimas</p><p>hepáticas envolvidas em sua própria degradação. Embora não pareça reduzir o efeito anticoagulante da</p><p>varfarina, induz o CYP3A e, portanto, diminui níveis plasmáticos de anticoncepcionais orais esteroides.</p><p>FENOBARBITAL</p><p>O fenobarbital foi o primeiro agente anticonvulsivante eficaz. Tem toxicidade relativamente baixa, é barato e</p><p>ainda é um dos medicamentos mais eficazes e amplamente utilizados para esse fim. A maioria dos</p><p>barbitúricos tem propriedades anticonvulsivantes; no entanto, apenas alguns desses agentes, como</p><p>fenobarbital, exercem ação máxima no controle da convulsão em doses abaixo das necessárias para a</p><p>hipnose, o que determina sua utilidade clínica como agente anticonvulsivante.</p><p>Fonte: Harbinary / Wikipedia</p><p> Imagem representativa da estrutura molecular do fenobarbital.</p><p> VOCÊ SABIA</p><p>O fenobarbital é um agente eficaz para crises tônico-clônicas generalizadas e parciais. Sua eficácia, a baixa</p><p>toxicidade e o baixo custo o tornam um importante agente para esses tipos de epilepsia. No entanto, tem</p><p>efeitos sedativos, e sua tendência a alterar o estado de alerta em crianças reduziu seu uso como fármaco</p><p>de primeira escolha no tratamento das epilepsias infantis.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>O mecanismo pelo qual o fenobarbital inibe as convulsões envolve a potencialização da inibição sináptica</p><p>por meio de uma ação no receptor GABA-A. Em níveis que excedem as concentrações terapêuticas, o</p><p>fenobarbital também limita disparos repetitivos sustentados; isso pode estar associado a alguns dos efeitos</p><p>anticonvulsivantes encontrados em concentrações mais altas de fenobarbital e alcançados durante a</p><p>terapia do estado de mal epiléptico.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Mecanismo de ação dos barbitúricos. São agonistas dos receptores GABA-A, promovendo sua abertura e a</p><p>permeabilidade de cloreto para citosol e limitando disparos pós-sinápticos.</p><p>Fonte: Desenvolvido por Yduqs</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>A sedação é o efeito indesejado mais frequente do fenobarbital, normalmente presente na maioria dos</p><p>pacientes no início da terapia, mas a tolerância se desenvolve durante o tratamento crônico. Nistagmo e</p><p>ataxia ocorrem em dosagem excessiva. O fenobarbital pode produzir irritabilidade e hiperatividade em</p><p>crianças e agitação e confusão em idosos.</p><p>NISTAGMO</p><p>Oscilações repetidas e involuntárias em sentido horizontal de um ou dos dois olhos.</p><p>ATAXIA</p><p>Perda de controle muscular ao executar movimentos voluntários.</p><p>CONCENTRAÇÕES DO FENOBARBITAL NO PLASMA</p><p>Durante a terapia de longo tempo em adultos, a concentração plasmática de fenobarbital é, em média, 10</p><p>μg/mL por dose diária de 1 mg/kg; em crianças, o valor é 5-7 μg/mL por 1 mg/kg. Embora não exista uma</p><p>javascript:void(0)</p><p>javascript:void(0)</p><p>relação precisa entre os resultados terapêuticos e a concentração da droga no plasma, concentrações</p><p>plasmáticas de 10 a 35 μg/mL são geralmente recomendadas para o controle das crises convulsivas.</p><p>A relação entre a concentração plasmática do fenobarbital e os efeitos adversos varia com o</p><p>desenvolvimento da tolerância. Sedação, nistagmo e ataxia geralmente estão ausentes em concentrações</p><p>abaixo de 30 μg/mL durante a terapia de longo período, mas os efeitos adversos podem ser aparentes por</p><p>vários dias em concentrações mais baixas, quando a terapia é iniciada ou sempre que a dosagem é</p><p>aumentada.</p><p>Concentrações maiores que 60 μg/mL podem estar associadas à intoxicação acentuada no indivíduo não</p><p>tolerante. Uma vez que uma toxicidade comportamental significativa pode estar presente, apesar da</p><p>ausência de sinais evidentes de toxicidade, a tendência de manter pacientes, principalmente crianças, que</p><p>recebem doses excessivamente altas do fenobarbital deve ser evitada.</p><p> ATENÇÃO</p><p>A concentração plasmática do fenobarbital deve ser aumentada acima de 30-40 μg/mL apenas se o</p><p>aumento for adequadamente tolerado e somente se contribuir significativamente para o controle das crises.</p><p>INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS</p><p>Interações entre o fenobarbital e outras drogas geralmente envolvem a indução do CYP pelo fenobarbital. A</p><p>interação entre a fenitoína e o fenobarbital é variável. Concentrações do fenobarbital no plasma podem</p><p>estar elevadas em até 40% durante a administração concomitante com ácido valproico.</p><p>ÁCIDO VALPROICO</p><p>As propriedades anticonvulsivantes do ácido valproico foram descobertas acidentalmente quando o fármaco</p><p>era empregado como um veículo para outros compostos que foram sendo investigados na terapia</p><p>anticonvulsivante. Como a fenitoína e a carbamazepina, o valproato inibe a propagação do potencial de</p><p>ação. O valproato é um medicamento anticonvulsivante de amplo espectro eficaz no tratamento de</p><p>ausência, convulsões mioclônicas, parciais e tônico-clônicas.</p><p>Fonte: Harbin / Wikipedia</p><p> Imagem representativa da estrutura molecular do ácido valproico.</p><p>INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS</p><p>O ácido valproico produz efeitos semelhantes aos da fenitoína e da carbamazepina. Seu efeito parece se</p><p>dar por meio da desaceleração da taxa de recuperação de canais de sódio ativados por voltagem, mantidos</p><p>na sua conformação inativada e bloqueando a condução do potencial de ação através do axônio. Pode</p><p>limitar os disparos repetitivos e sustentados, reduzindo as correntes de cálcio do tipo T e contribuindo</p><p>para a eficácia do ácido valproico no controle das crises parciais, tônico-clônicas e crises de ausência,</p><p>respectivamente.</p><p>CORRENTES DE CÁLCIO DO TIPO T</p><p>São correntes implicadas no controle da liberação de neurotransmissores nas sinapses, como</p><p>acetilcolina e serotonina, entre outros. As correntes do tipo T têm papel importante nas descargas</p><p>rítmicas das crises epilépticas generalizadas de ausência.</p><p>javascript:void(0)</p><p>Fonte: Desenvolvido por Yduqs</p><p> ATENÇÃO</p><p>Mecanismo de ação do ácido valproico na indução da manutenção dos canais de sódio dependentes de</p><p>voltagem em sua conformação inativa e na inibição das correntes de cálcio do tipo T.</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Os efeitos adversos mais comuns são sintomas transitórios gastrointestinais, incluindo anorexia, náusea e</p><p>vômito. Os efeitos no SNC incluem sedação, ataxia e tremor; esses sintomas ocorrem com pouca</p><p>frequência e geralmente respondem a uma diminuição abrupta na dosagem. Erupção cutânea, alopecia,</p><p>estimulação do apetite e o ganho de peso foram observados no tratamento crônico com ácido valproico em</p><p>alguns pacientes.</p><p>O ácido valproico tem vários efeitos na função hepática. A elevação das transaminases hepáticas no</p><p>plasma é observada em até 40% dos pacientes e frequentemente ocorre de forma assintomática durante os</p><p>primeiros meses de terapia.</p><p>INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS</p><p>O valproato inibe, principalmente, o metabolismo de medicamentos que são substratos do CYP2C9,</p><p>incluindo fenitoína e fenobarbital. O valproato também inibe a UGT e, portanto, o metabolismo da</p><p>lamotrigina e do lorazepam. Uma alta proporção de valproato está ligada à albumina, e as altas</p><p>concentrações sanguíneas dessa droga resultam na redução da ligação da fenitoína e do valproato com a</p><p>albumina.</p><p>A administração simultânea de valproato e clonazepam foi associada com o desenvolvimento do estado de</p><p>ausência de epilepsia; no entanto, essa complicação parece ser rara.</p><p>BENZODIAZEPÍNICOS</p><p>Os benzodiazepínicos são usados, principalmente, como sedativos e ansiolíticos, conforme abordamos no</p><p>módulo anterior. Aqui, estudaremos seu uso na terapia das epilepsias. Um grande número de</p><p>benzodiazepínicos têm propriedades anticonvulsivantes, mas apenas o clonazepam foi aprovado no</p><p>tratamento crônico de certos tipos de convulsões.</p><p>O diazepam e o lorazepam são muito utilizados no controle do estado de mal epiléptico, ou seja, o</p><p>diazepam é o fármaco de primeira escolha em pacientes com quadro de epilepsia ativa.</p><p>Fonte: Rhododendronbusch / Wikipedia</p><p> Imagem representativa da estrutura molecular do diazepam.</p><p>Fonte: Syda Productions / Shutterstock</p><p>O clonazepam é útil na terapia da ausência, bem como em convulsões mioclônicas</p><p>em crianças. No</p><p>entanto, a tolerância aos seus efeitos anticonvulsivantes geralmente se desenvolve após o período de um a</p><p>seis meses de administração, quando alguns pacientes não respondem mais ao clonazepam em qualquer</p><p>dosagem. O clonazepam intranasal spray é designado como monoterapia para episódios agudos e</p><p>recorrentes de crises convulsivas.</p><p>Embora o diazepam seja um agente eficaz para o tratamento do estado epiléptico, sua curta duração de</p><p>ação é uma desvantagem, levando ao uso mais frequente de lorazepam.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>As ações anticonvulsivantes dos benzodiazepínicos, bem como outros efeitos que ocorrem em doses não</p><p>sedativas, resultam, em grande parte, da sua capacidade de potencializar a ação do GABA na inibição</p><p>sináptica. Os benzodiazepínicos atuam em subconjuntos de receptores GABA-A e aumentam a frequência,</p><p>mas não a duração, da abertura dos canais de Cl- ativados por GABA.</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Os principais efeitos adversos da terapia oral de longa duração com clonazepam são sonolência e letargia,</p><p>que ocorrem em 50% dos pacientes. Porém, a tolerância frequentemente se desenvolve com a</p><p>administração contínua. Incoordenação e ataxia são menos frequentes quando o clonazepam é</p><p>administrado em curto ou longo períodos.</p><p>Fonte: StreetonCamara / Shutterstock</p><p>GABAPENTINA E PREGABALINA</p><p>A gabapentina e a pregabalina são drogas anticonvulsivantes que consistem em uma molécula de GABA</p><p>covalentemente ligada a um anel de ciclohexano lipofílico ou isobutano, respectivamente. A gabapentina foi</p><p>desenvolvida para ser um agonista de GABA centralmente ativo por apresentar alta lipossolubilidade e</p><p>facilitar sua passagem através da barreira hematoencefálica.</p><p>Essas drogas são eficazes no tratamento das crises parciais, com e sem generalização secundária, mas,</p><p>atualmente, a gabapentina vem sendo utilizada no controle da dor neuronal e da enxaqueca crônica.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>Apesar de seu desenvolvimento inicial para agir como agonistas do receptor GABA-A, a gabapentina e a</p><p>pregabalina não mimetizam o efeito do GABA. Esses compostos se ligam com alta afinidade a uma</p><p>proteína de membranas, com uma sequência de aminoácidos idêntica à da subunidade α2δ-1 do canal de</p><p>cálcio. Acredita-se que os efeitos anticonvulsivantes da gabapentina são mediados pela proteína α2δ-1.</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>No geral, a gabapentina é bem tolerada terapeuticamente, apresentando os efeitos adversos mais comuns</p><p>de sonolência, tontura, ataxia (Prejuízo no equilíbrio ou na coordenação motora) e fadiga. Esses efeitos</p><p>geralmente são de gravidade leve a moderada, e são reduzidos dentro de duas semanas após o início do</p><p>tratamento.</p><p>LAMOTRIGINA</p><p>A lamotrigina é um derivado da feniltriazina inicialmente desenvolvido como um agente antifolato, baseado</p><p>no princípio errôneo de que a redução do folato efetivamente reduziria as crises convulsivas.</p><p>Fonte: Harbin / Wikipedia</p><p> Imagem representativa da estrutura molecular da lamotrigina.</p><p>A lamotrigina é utilizada na monoterapia e na terapia complementar de convulsões tônico-clônicas parciais</p><p>e generalizadas em adultos, e síndrome de Lennox-Gastaut em crianças e adultos. A síndrome de Lennox-</p><p>Gastaut é um distúrbio da infância caracterizado por vários tipos de convulsões, retardo mental e</p><p>refratariedade à medicação anticonvulsiva.</p><p>A monoterapia com lamotrigina em convulsões tônico-clônicas generalizadas ou parciais recém-</p><p>diagnosticadas é equivalente à realizada com carbamazepina ou fenitoína.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>A lamotrigina age por mecanismos semelhantes aos da fenitoína e da carbamazepina. Por esse motivo, é</p><p>utilizada terapeuticamente no controle das convulsões parciais e secundariamente generalizadas. No</p><p>entanto, a lamotrigina é eficaz contra um espectro mais amplo de convulsões do que a fenitoína e a</p><p>carbamazepina, sugerindo que a lamotrigina pode ter outras ações, além de regular a recuperação da</p><p>inativação dos canais de sódio.</p><p>Fonte: Desenvolvido por Yduqs</p><p> Lamotrigina mantém o canal de sódio dependente de voltagem na sua conformação inativada,</p><p>reduzindo a propagação de impulsos nervosos.</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>Os efeitos adversos mais comuns são: tonturas, ataxia, visão turva ou dupla, náusea, vômito e erupção.</p><p>Alguns casos de síndrome de Stevens Johnson e coagulação intravascular disseminada foram relatados</p><p>com o uso da lamotrigina.</p><p>STEVENS JOHNSON</p><p>A síndrome de Stevens Johnson é caraterizada por reações de hipersensibilidade cutânea grave.</p><p>TOPIRAMATO</p><p>O topiramato é um fármaco anticonvulsivante utilizado como monoterapia inicial (em pacientes com pelo</p><p>menos dez anos) e como terapia adjuvante (em pacientes a partir de dois anos de idade) em crises tonico-</p><p>clônicas generalizadas, na síndrome de Lennox-Gastaut em pacientes com dois anos de idade ou mais e</p><p>na profilaxia da enxaqueca em adultos.</p><p>javascript:void(0)</p><p>javascript:void(0)</p><p>SÍNDROME DE LENNOX-GASTAUT</p><p>A síndrome de Lennox-Gastaut caracteriza-se por ser uma crise epiléptica pediátrica grave.</p><p>Fonte: UnicornFightCluba / Wikipedia</p><p> Imagem representativa da estrutura molecular no topiramato.</p><p>MECANISMOS DE AÇÃO</p><p>O topiramato reduz as correntes de sódio dependentes de voltagem, podendo atuar no estado inativado do</p><p>canal de sódio de maneira semelhante à fenitoína. Além disso, o topiramato ativa uma corrente de potássio</p><p>hiperpolarizante, aumenta as correntes pós-sinápticas do receptor GABA-A e limita a ativação do subtipo do</p><p>receptor AMPA-cainato de glutamato.</p><p>Fonte: Anônimo / Wiley</p><p>EFEITOS ADVERSOS</p><p>O topiramato é um fármaco bem tolerado. Seus efeitos adversos mais comuns são: sonolência, fadiga,</p><p>perda de peso e nervosismo. Pode causar cálculos renais, o que é devido, mais provavelmente, à inibição</p><p>de anidrase carbônica. O topiramato foi associado à deficiência cognitiva, sendo que os pacientes podem</p><p>reclamar de uma mudança no sabor de bebidas gaseificadas.</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1. A CONVULSÃO É UMA ALTERAÇÃO TRANSITÓRIA DO COMPORTAMENTO</p><p>DEVIDO A DISPAROS DESORDENADOS, SINCRÔNICOS E RÍTMICOS DE</p><p>POPULAÇÕES DE NEURÔNIOS CEREBRAIS. OS FÁRMACOS</p><p>ANTICONVULSIVANTES SUPRIMEM AS ATIVIDADES CONVULSIVAS. SOBRE OS</p><p>ANTICONVULSIVANTES, É CORRETO AFIRMAR:</p><p>A) A fenitoína é um fármaco eficaz, possui baixa toxicidade e provavelmente inibe as convulsões pelo fato</p><p>de potencializar a inibição sináptica por meio da ação sobre o receptor GABA.</p><p>B) A carbamazepina é um anticonvulsivante que consiste em uma molécula de GABA ligada por covalência</p><p>a um anel de cicloexano e pode promover a liberação de GABA.</p><p>C) A fenitoína exerce atividade, limitando o disparo repetitivo dos potenciais de ação e atuando sobre os</p><p>canais de sódio ativados por voltagem.</p><p>D) A ação anticonvulsivante da carbamazepina resulta largamente de sua capacidade de ampliar a inibição</p><p>sináptica mediada pelo GABA.</p><p>2. PACIENTE MASCULINO, DEZ ANOS, PORTADOR DE EPILEPSIA E EM TERAPIA</p><p>COM FENOBARBITAL 100 MG/DIA É ADMITIDO NA UPA EM ESTADO DE MAL</p><p>EPILÉPTICO EM CURSO. QUAL FÁRMACO ANTICONVULSIVANTE AGONISTA DO</p><p>RECEPTOR GABA É MUITO UTILIZADO NA TENTATIVA DE CONTROLAR ESSAS</p><p>CRISES?</p><p>A) Fenitoína.</p><p>B) Fenobarbital.</p><p>C) Diazepam.</p><p>D) Carbamazepina.</p><p>GABARITO</p><p>1. A convulsão é uma alteração transitória do comportamento devido a disparos desordenados,</p><p>sincrônicos e rítmicos de populações de neurônios cerebrais. Os fármacos anticonvulsivantes</p><p>suprimem as atividades convulsivas. Sobre os anticonvulsivantes, é correto afirmar:</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>A fenitoína tem efeito mediado por uma desaceleração da taxa de recuperação de canais de sódio ativados</p><p>por voltagem, mantidos na sua conformação inativada e bloqueando a condução do potencial de ação</p><p>através do axônio.</p><p>2. Paciente masculino, dez anos, portador de epilepsia e em terapia com fenobarbital 100 mg/dia é</p><p>admitido na UPA em estado de mal epiléptico em curso. Qual fármaco anticonvulsivante agonista do</p><p>receptor GABA é muito utilizado na tentativa de controlar essas crises?</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>O diazepam é o fármaco de primeira escolha em pacientes</p><p>com quadro de epilepsia ativa.</p><p>MÓDULO 3</p><p> Identificar fármacos antipsicóticos e antiparkinsonianos, enfatizando seus efeitos</p><p>farmacológicos e suas utilizações terapêuticas de acordo com suas particularidades clínicas</p><p>FARMACOLOGIA DAS PSICOSES</p><p>A psicose é um sintoma de doenças mentais caracterizadas por um sentido distorcido ou inexistente da</p><p>realidade.</p><p>Os transtornos psicóticos têm diferentes etiologias, e cada uma exige uma abordagem de tratamento única.</p><p>Transtornos psicóticos comuns incluem: transtornos de humor (depressão ou mania) com características</p><p>psicóticas, psicose induzida por substâncias, demência com características psicóticas, delírio com</p><p>características psicóticas, transtorno psicótico breve, transtorno delirante, transtorno esquizoafetivo e</p><p>esquizofrenia.</p><p>Fonte: Photographee.eu / Shutterstock</p><p>Fonte: Mary Long / Shutterstock</p><p>Alucinações, delírios, fala desorganizada e comportamento desorganizado ou agitado compreendem os</p><p>tipos de sintomas psicóticos positivos encontrados individualmente, ou raramente juntos, em todos os</p><p>transtornos psicóticos e geralmente respondem à farmacoterapia.</p><p>Fonte: Pretty Vectors / Shutterstock</p><p>Além dos sintomas positivos, os pacientes com esquizofrenia também sofrem de sintomas negativos</p><p>(apatia, avolição, alogia) e deficit cognitivos, particularmente deficit na memória de trabalho, velocidade de</p><p>processamento, cognição social e solução de problemas.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Nem toda psicose é esquizofrenia, e a fisiopatologia relevante para o tratamento eficaz da esquizofrenia</p><p>pode não se aplicar a outros transtornos psicóticos.</p><p>A eficácia dos antagonistas da dopamina D2 para os sintomas positivos da psicose observada na maioria</p><p>dos transtornos psicóticos sugere uma etiologia comum para esses sintomas relacionados à</p><p>neurotransmissão dopaminérgica excessiva em vias mesolímbicas da dopamina (DA).</p><p>Em transtornos psicóticos induzidos por substâncias, a substância pode aumentar diretamente a atividade</p><p>pós-sináptica da DA por meio do aumento da liberação de neurotransmissores pré-sinápticos (anfetamina),</p><p>da inibição da recaptação pré-sináptica de DA (metilfenidato, cocaína e anfetamina) ou da maior</p><p>disponibilidade de DA (L-dopa).</p><p>Os antagonistas de NMDA (fenciclidina e cetamina) atuam indiretamente para estimular a disponibilidade de</p><p>DA, diminuindo a inibição tônica mediada por glutamato na liberação de DA na via mesolímbica.</p><p>Todos os medicamentos antipsicóticos disponíveis comercialmente reduzem a neurotransmissão</p><p>dopaminérgica. Essa descoberta implica o bloqueio do receptor D2 ou, no caso de aripiprazol, modulação</p><p>da atividade DA como o principal mecanismo terapêutico. A clorpromazina e outros agentes antipsicóticos</p><p>típicos de baixa potência também são profundamente sedativos, uma característica que costumava ser</p><p>considerada relevante para a sua terapêutica.</p><p>Fonte: Benjah-bmm27 / Wikipedia</p><p> Imagem representativa da estrutura molecular da clorpromazina.</p><p>O desenvolvimento do agente antipsicótico típico de alta potência haloperidol, um medicamento com</p><p>afinidade por receptores de histamina H1 e muscarínicos M1, reduz significativamente os efeitos sedativos</p><p>e a melhora da eficácia clínica de medicamentos antipsicóticos.</p><p>Fonte: Fvasconcellos / Wikipedia</p><p> Imagem representativa da estrutura molecular do haloperidol.</p><p>USO CLÍNICO DOS ANTIPSICÓTICOS</p><p>DELÍRIO E DEMÊNCIA</p><p>As variáveis da doença têm considerável influência na seleção de agentes antipsicóticos. Os sintomas</p><p>psicóticos do delírio e da demência são geralmente tratados com baixas doses de medicamentos, embora</p><p>possa ser necessário repetir as doses em intervalos frequentes para atingir o controle comportamental</p><p>adequado.</p><p>Fonte: ysuel / Shutterstock</p><p>Apesar do uso clínico generalizado, nenhum medicamento antipsicótico recebeu aprovação para psicose</p><p>relacionada à demência. Além disso, todos os medicamentos antipsicóticos carregam avisos de que podem</p><p>aumentar a mortalidade nesse cenário. Os medicamentos anticolinérgicos podem piorar o delírio e a</p><p>demência.</p><p> RECOMENDAÇÃO DE MEDICAMENTOS</p><p>Medicamentos antipsicóticos típicos de alta potência (por exemplo, haloperidol) ou agentes antipsicóticos</p><p>atípicos com propriedades antimuscarínicas limitadas (por exemplo, risperidona) são frequentemente as</p><p>drogas de escolha.</p><p>MANIA</p><p>Quase todos os agentes antipsicóticos atípicos, com exceção da clozapina e da iloperidona, têm indicações</p><p>para mania aguda, e as doses são ajustadas rapidamente para a dose máxima recomendada nas primeiras</p><p>24 a 72 horas de tratamento. Pacientes com mania aguda requerem doses diárias muito altas.</p><p>Fonte: Denis Kabelev / Shutterstock</p><p>Drogas antipsicóticas típicas também são eficazes em casos de mania aguda, mas muitas vezes são</p><p>evitadas devido ao risco de induzir o primeiro episódio psicótico. A resposta clínica (diminuição da agitação</p><p>psicomotora e irritabilidade, aumento do sono e redução ou ausência de delírios e alucinações) geralmente</p><p>ocorre em sete dias, mas pode ser aparente já no segundo dia.</p><p>Ao contrário dos pacientes com delírio, demência, psicose induzida por substâncias e transtorno psicótico</p><p>breve, pacientes com mania podem ter a necessidade de continuar o tratamento com o antipsicótico por</p><p>muitos meses após a resolução dos sintomas psicóticos e maníacos, normalmente em combinação com um</p><p>estabilizador de humor, como lítio, ou preparações de ácido valproico.</p><p> RECOMENDAÇÃO DE MEDICAMENTOS</p><p>O aripiprazol e a olanzapina têm indicações como monoterapia para o tratamento de manutenção do</p><p>transtorno bipolar, mas o uso de olanzapina diminuiu dramaticamente devido a preocupações sobre os</p><p>efeitos metabólicos adversos (ganho de peso, hiperlipidemia e hiperglicemia).</p><p>A risperidona injetável de longa duração também tem indicações para monoterapia de manutenção (e</p><p>adjuvantemente com lítio ou valproato) em pacientes com transtorno bipolar. A combinação de um agente</p><p>antipsicótico com um estabilizador de humor muitas vezes melhora o controle dos sintomas maníacos e</p><p>reduz ainda mais o risco de recaída.</p><p>Agentes antipsicóticos com maiores riscos de ganho de peso (por exemplo, olanzapina e clozapina) devem</p><p>ser evitados, a menos que os pacientes sejam refratários aos tratamentos preferenciais.</p><p>ESQUIZOFRENIA</p><p>Os objetivos imediatos do tratamento antipsicótico agudo são a redução do comportamento agitado,</p><p>desorganizado ou hostil, diminuindo o impacto das alucinações, a melhora da organização dos processos</p><p>de pensamento e a redução do isolamento social. As doses usadas são geralmente maiores do que as</p><p>necessárias para o tratamento de manutenção de pacientes estáveis.</p><p>Fonte: andriano.cz / Shutterstock</p><p>Apesar do debate considerável, antipsicóticos atípicos não são mais eficazes no tratamento de sintomas</p><p>positivos do que os agentes típicos, mesmo que haja pequenas diferenças mensuráveis nos efeitos sobre</p><p>os sintomas negativos e a cognição. Novos agentes antipsicóticos atípicos oferecem menos efeitos</p><p>colaterais neurológicos do que as drogas antipsicóticas típicas.</p><p>As doses clinicamente eficazes de agentes atípicos mostram risco marcadamente reduzido na indução do</p><p>primeiro ataque psicótico (ou quase ausente no caso da quetiapina e da clozapina), em comparação com os</p><p>agentes antipsicóticos típicos.</p><p>O bloqueio excessivo dos receptores D2, como no caso do uso de agentes típicos de alta potência (por</p><p>exemplo, haloperidol), não apenas aumenta o risco de efeitos neurológicos motores (por exemplo, rigidez</p><p>muscular, bradicinesia, tremor e acatisia), como também retarda a bradifrenia e interfere com vias centrais</p><p>de recompensa, resultando em queixas de anedonia por parte do paciente.</p><p> RECOMENDAÇÃO DE PROTOCOLOS E PRÁTICAS</p><p>Na psicose aguda, a sedação pode ser desejável, mas o o uso de um medicamento antipsicótico sedativo</p><p>pode interferir com a função cognitiva e a reintegração social de um paciente. Os médicos geralmente</p><p>preferem usar antipsicóticos não sedativos e adicionar baixas doses de benzodiazepínicos, conforme</p><p>necessário.</p><p>Como resultado da melhora do perfil de risco neurológico e do risco agressivo, os antipsicóticos atípicos</p><p>essencialmente substituíram antipsicóticos típicos na prática clínica, uma vez que a esquizofrenia requer</p><p>tratamento por longo período.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIPSICÓTICOS</p><p>Dividimos os antipsicóticos em dois grandes grupos, sendo eles: típicos (primeira geração) – clorpromazina,</p><p>haloperidol, tioridazina; atípicos (segunda geração) – clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina,</p><p>ziprasidona.</p><p>Embora os dados emergentes indiquem que a estimulação de glutamato ou de receptores muscarínicos</p><p>possam apresentar propriedades antipsicóticas, os antipsicóticos eficazes apresentam atividade de</p><p>antagonistas dos receptores D2. Essa redução na neurotransmissão dopaminérgica é atualmente</p><p>alcançada por meio de dois mecanismos: antagonismo D2 ou agonismo parcial D2, do qual o aripiprazol é o</p><p>único exemplo atual.</p><p>Fonte: Desenvolvido por Yduqs</p><p> Ação dos antagonistas dos receptores de dopamina (haloperidol) no tratamento das psicopatias.</p><p>A neurofarmacologia e a farmacologia comportamental do antagonismo dos receptores 5-HT2 fornecem</p><p>informações sobre propriedades vantajosas de medicamentos que têm efeitos sobre o sistema</p><p>serotoninérgico. Agentes antipsicóticos com afinidade de 5-HT2 apresentam efeitos significativos nos</p><p>receptores 5-HT2A e 5-HT2C, variando em suas potências relativas em cada subtipo.</p><p>Agentes antipsicóticos atípicos exibem potente antagonismo funcional em ambos os subtipos de receptores</p><p>5-HT2, mas há evidências de que esses efeitos resultam do agonismo inverso dos receptores acoplados à</p><p>proteína G.</p><p>EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIPSICÓTICOS</p><p>Com exceção do agonista parcial D2 aripiprazol, todos os outros agentes antipsicóticos apresentam</p><p>propriedades antagonistas D2, podendo desencadear o primeiro episódio de surto esquizofrênico, acatisia,</p><p>risco de discinesia tardia e hiperprolactinemia. As reações distônicas agudas ocorrem nas primeiras horas</p><p>e nos primeiros dias de tratamento com maior risco entre os pacientes mais jovens, em resposta a</p><p>diminuições abruptas da neurotransmissão D2 nigroestriatal.</p><p>ACATISIA</p><p>Sensação de tremor muscular, agitação e incapacidade de ficar sentado e parado.</p><p>DISCINESIA</p><p>Causa movimentos involuntários repetitivos, como fazer caretas e piscar os olhos.</p><p>A distonia normalmente envolve os músculos da cabeça e do pescoço, a língua e, em sua forma mais</p><p>grave, a crise oculogírica nos músculos extraoculares. Outro efeito adverso que os antipsicóticos podem</p><p>causar é a hipotensão ortostática mediada pela inibição dos receptores alfa-1 adrenérgicos.</p><p>Parkinsonismo semelhante à sua forma idiopática ocorre quando a ocupação estriatal dos receptores D2</p><p>excede 78% e, frequentemente, responde à redução da dose ou à troca para um antipsicótico com</p><p>antagonismo D2 mais fraco. Em situações em que isso não seja possível nem desejável, pode-se usar</p><p>medicação antiparkinsoniana no controle desses sintomas.</p><p>Clinicamente, há desaceleração generalizada e empobrecimento do movimento (bradicinesia) com</p><p>expressão facial mascarada e movimentos de braço reduzidos durante a caminhada. A síndrome evolui</p><p>gradualmente ao longo dos dias e das semanas à medida que o risco de distonia aguda diminui.</p><p>OS SINAIS MAIS PERCEPTÍVEIS SÃO A LENTIDÃO DOS</p><p>MOVIMENTOS E, ÀS VEZES, RIGIDEZ E TREMOR</p><p>javascript:void(0)</p><p>javascript:void(0)</p><p>VARIÁVEL EM REPOUSO, ESPECIALMENTE</p><p>ENVOLVENDO AS EXTREMIDADES SUPERIORES.</p><p>MOVIMENTOS COMO “CONTAR MOEDAS” E OUTROS</p><p>TIPOS DE TREMOR DE REPOUSO PODEM SER</p><p>VISTOS, EMBORA SEJAM MENOS PROEMINENTES NA</p><p>INDUÇÃO DE ANTIPSICÓTICOS DO QUE NO</p><p>PARKINSONISMO IDIOPÁTICO.</p><p>A bradicinesia e a expressão facial mascarada podem ser confundidas com depressão clínica. Os pacientes</p><p>idosos estão em maior risco.</p><p>A discinesia tardia é uma situação de aumento da atividade dopaminérgica nigroestriatal como resultado da</p><p>supersensibilidade do receptor pós-sináptico e da regulação positiva de níveis cronicamente altos de</p><p>bloqueio D2 pós-sináptico (e possíveis efeitos tóxicos diretos de alta potência dos antagonistas de DA).</p><p>A discinesia tardia ocorre com mais frequência em pacientes mais velhos, e o risco pode ser um pouco</p><p>maior em pacientes com transtornos de humor do que naqueles com esquizofrenia. Sua prevalência é, em</p><p>média, de 15% a 25% em adultos jovens tratados com agentes antipsicóticos típicos por mais de um ano. A</p><p>incidência é de 3% a 5% com medicamentos antipsicóticos típicos, com uma taxa anual um pouco menor</p><p>de remissão espontânea, mesmo com tratamento continuado.</p><p>INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS</p><p>Os agentes antipsicóticos não são inibidores significativos das enzimas CYP, com algumas exceções</p><p>notáveis (clorpromazina, perfenazina e tioridazina inibem a CYP2D6). As meias-vidas plasmáticas de vários</p><p>desses agentes são alteradas pela indução ou inibição das CYPs ou pelos polimorfismos genéticos que</p><p>alteram as atividades da CYP.</p><p>Enquanto drogas antipsicóticas são altamente ligadas às proteínas plasmáticas, não há evidência de</p><p>deslocamento significativo de outros medicamentos ligados a essas proteínas, portanto o ajuste da</p><p>dosagem não é necessário para anticonvulsivantes, varfarina ou outros agentes com baixos índices</p><p>terapêuticos.</p><p>Com relação às interações medicamentosas, é importante considerar os efeitos das exposições ambientais</p><p>(fumo, nutracêuticos, sucos cítricos) e das mudanças nos padrões terapêuticos.</p><p>Agora, assista ao vídeo a seguir, que abordará a farmacologia do haloperidol e sua aplicação em</p><p>psicopatias.</p><p>FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS</p><p>O parkinsonismo é uma síndrome clínica que apresenta quatro características cardeais:</p><p>Bradicinesia (lentidão e pobreza de movimento).</p><p>Rigidez muscular.</p><p>Tremor de repouso (que geralmente diminui durante o movimento voluntário).</p><p>Comprometimento do equilíbrio postural, levando a distúrbios da marcha e quedas.</p><p>Fonte: solar22 / Shutterstock</p><p>A forma mais comum de parkinsonismo é a Doença de Parkinson (DP) idiopática, descrita pela primeira vez</p><p>por James Parkinson em 1817 como paralisia agitans, ou "paralisia agitante". A marca patológica da DP é a</p><p>perda de neurônios dopaminérgicos da substantia nigra, com o aparecimento de inclusões intracelulares</p><p>conhecidas como corpos de Lewy.</p><p>A perda progressiva de neurônios dopaminérgicos é uma característica do envelhecimento normal. No</p><p>entanto, pacientes parkinsonianos perdem entre 70% e 80% de neurônios dopaminérgicos necessários</p><p>para causar os sintomas motores da DP.</p><p>Sem tratamento, a DP progride ao longo de 5 a 10 anos a um estado acinético rígido em que os pacientes</p><p>são incapazes de cuidar de si mesmos. A morte, frequentemente, resulta de complicações de imobilidade,</p><p>incluindo pneumonia por aspiração ou embolia pulmonar.</p><p>A disponibilidade do tratamento farmacológico eficaz alterou radicalmente o prognóstico da DP. Na maioria</p><p>dos casos, uma boa mobilidade funcional pode ser mantida por muitos anos. A expectativa de vida de</p><p>pacientes tratados adequadamente aumentou substancialmente, mas a mortalidade permanece mais alta</p><p>do que a da população em geral.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Além disso, embora a perda de neurônios dopaminérgicos seja a característica mais proeminente da</p><p>doença, o distúrbio afeta ampla gama de outras estruturas cerebrais, incluindo o tronco cerebral, o</p><p>hipocampo e o córtex cerebral. As lesões nessas outras áreas são provavelmente as responsáveis pelas</p><p>características "não motoras" da DP, que incluem distúrbios do sono, depressão e comprometimento da</p><p>memória.</p><p>Como os tratamentos para as características motoras são eficazes, esses aspectos não motores tornaram-</p><p>se fontes importantes de abordagem terapêutica para pacientes parkinsonianos.</p><p>LEVODOPA</p><p>A levodopa (L-DOPA, larodopa, L-3,4-dihidroxifenilalanina), o precursor metabólico de dopamina (DA), é o</p><p>agente mais eficaz no tratamento da DP. Quando administrada por via oral, a levodopa é absorvida</p><p>rapidamente pelo intestino delgado.</p><p>Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock</p><p> Imagem representativa da</p>