Resumo de Distúrbios do Desenvolvimento Sexual

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Distúrbios do Desenvolvimento Sexual
Ginecologia 9
* DDS: anormalidades congênitas nas quais os desenvolvimentos cromossômico, gonadal ou anatômico do sexo são atípicos.
* DDS Ovotesticular: classicamente nomeado hermafroditismo verdadeiro, é considerado aquela alteração em que pode ser comprovada a existência de tecido testicular e ovariano no mesmo indivíduo. 
* DDS 46 XY: ou pseudo-hermafrodita masculino tem testículos, mas a genitália externa e, algumas vezes, a genitália interna apresentam uma aparência feminina.
dds de origem cromossômica
* Definidos pela aneuploidia dos cromossomos X ou Y.
síndrome de turner
* Caracterizada pela perda de parte ou da totalidade do segundo cromossomo X, com a maioria das pacientes apresentando cariótipo 45 X0.
* Gônadas das pacientes com essa síndrome não se desenvolvem de forma adequada no período fetal, tendo a formação de folículos intraútero reduzida, sendo que um número pequeno ainda se forma, mas, por razões ainda indefinidas, desaparece prematuramente.
* “Gônadas em Fita”: gônadas aparecem como faixas de tecido conectivo localizadas próximas às trompas.
* Quadro Clínico: extremamente variável.
· Período Pré-Natal: RCIU, higroma cístico, aumento da transluscência nucal, presença de fêmur curto ou anormalidades cardíacas.
· Adolescência: baixa estatura, amenorreia, ausência de caracteres sexuais secundários.
· Não parece haver prejuízo intelectual nas portadoras dessa síndrome.
· Dependendo do grau de disgenesia gonadal, a paciente pode apresentar algum grau de desenvolvimento puberal espontâneo.
síndrome de klinefelter
* Cariótipo 47XXY, pode ser explicado por uma não disjunção cromossômica durante a meiose paterna ou materna.
* Período Intrauterino: testículo fetal tem normalmente as células germinativas primordiais, o que explica o fenótipo masculino. 
* Infância: provavelmente devido a um defeito na comunicação entre as células de Sertoli e as células germinativas, essas últimas se degeneram.
* Quadro Clínico
· Transtornos de comportamento
· Testículos anormalmente pequenos
· MMII exageradamente longos
· Graus variados de deficiência androgênica, mas essa patologia pode passar completamente despercebida pela adolescência
· Diagnóstico pode ser feito no caso de uma infertilidade por azospermia
dds 46xx
* Consiste no processo de virilização da genitália externa em um indivíduo com cariótipo 46 XX.
* Apresentação fenotípica é ampla, podendo variar de fenótipos evidentemente masculinos até graus variados de ambiguidade genital.
* Investigação Inicial: cariótipo de sangue periférico por cultura de linfócitos.
distúrbios do desenvolvimento ovariano
* Indivíduos com cariótipo XX e distúrbios da determinação gonadal são pouco comuns; histologicamente, as gônadas podem variar de testículos atrofiados a várias combinações de tecido testicular e ovariano.
* Síndrome de La Chapelle: translocação do fragmento SRY (fragmento que determina a espermatogênese e a produção de testosterona testicular) em um dos cromossomos X; apresenta fenótipo claramente masculino.
EXCESSO DE ANDROGÊNIOS
* Exposição a altos níveis androgênicos ou aos seus precursores durante a vida fetal resulta em masculinização da genitália interna e externa em pacientes com cariótipo XX.
* Grau de masculinização dependerá do momento e da quantidade de exposição androgênica na vida fetal. Altos níveis:
· Antes de 12 semanas de gestação podem causar virilização indistinguível de um fenótipo masculino, com exceção da criptorquidia.
· Entre 12 e 20 semanas, podem ocorrer clitoromegalia, hipospadia, fusão labioescrotal e escrotolização dos lábios menores. 
· Após 20 semanas, como a genitália externa feminina já está formada, haverá apenas clitoromegalia.
Hiperplasia Adrenal Congênita
* Causada por uma inabilidade da suprarrenal em sintetizar uma quantidade adequada de cortisol, levando a um excesso de testosterona e resultando em masculinização severa de um indivíduo 46 XX. É responsável por 40 a 50% dos casos de pseudo-hermafroditismo feminino.
* Deficiência da Enzima 21-Hidroxilase: mutação mais comum, responsável por 95% dos casos, ocorre na 21-hidroxilase, que é uma enzima do citocromo P450, responsável pela conversão da 17-OH-progesterona ao 11-deoxicortisol. O eixo hipotalâmico reage aos baixos níveis de cortisol ocasionados pelo defeito enzimático, elevando secreção de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) para manter a homeostase. Esse aumento causa hiperplasia do córtex e aumento de andrógenos (androstenediona e testosterona), bem como de precursores da rota de produção do cortisol (progesterona e 17-OH-progesterona). 
· Há três formas da doença relacionadas ao grau de deficiência da 21-hidroxilase:
· Perdedora de Sal: causa endócrina mais frequente de morte neonatal. Há deficiência tanto de cortisol como de aldosterona, e o recém-nascido pode entrar em crise addisoniana (hiponatremia, hipercalemia e acidose), com risco de vida ou sequelas graves se não diagnosticada e tratada.
· Virilizante: ocasionará a masculinização de acordo com o grau e o momento da deficiência. Os precursores esteroides com ação androgênica produzirão masculinização da genitália externa feminina com formação de glande peniana em vez de clitóris e escroto em vez de grandes lábios. Sob influência do excesso androgênico, pode haver falha no desenvolvimento vaginal, causando um canal ou seio urogenital com separação incompleta da vagina da uretra.
· Aparecimento Tardio (Não Clássica): associada a pseudo-hermafroditismo e geralmente aparece na puberdade, associada a hirsutismo, oligomenorreia, acne e infertilidade. Impõe-se, nesses casos, o diagnóstico diferencial com a síndrome dos ovários policísticos.
· Diagnóstico: pode ser realizado no período pré-natal por meio da dosagem de 17-OH-progesterona e androstenediona no líquido amniótico. No entanto, na maior parte das vezes, o diagnóstico é realizado após o nascimento com a dosagem basal de 17-OH-progesterona: níveis inferiores a 2 ng/mL não requerem teste do ACTH, já que afastam a possibilidade de hiperplasia por deficiência de 21-hidroxilase. A presença de níveis entre 2 e 5 ng/mL é indicativa para o teste com ACTH, e níveis acima de 5 ng/mL ou de 3 a 5 vezes os valores basais pós-teste confirmam o diagnóstico da doença. Nas pacientes com indicação de realizar teste do ACTH, é coletada uma amostra de sangue basal, após, é administrada corticotrofina na dose de 250 μg e coletadas novas amostras aos 30 e 60 minutos. Em cada amostra, é realizada a dosagem da 17-hidroxiprogesterona. Valores de 17-hidroxiprogesterona maiores do que 10 ng/mL após estímulo confirmam o diagnóstico de HAC forma não clássica.
· Tratamento: reposição de glicocorticoides e mineralocorticoides, conforme necessário. Hidrocortisona é preferível aos outros corticoides por não necessitar de conversão ao cortisol para realizar sua atividade biológica. Se não houver tratamento, pode ocorrer pseudopuberdade precoce heterossexual e fechamento precoce epifisário, resultando em baixa estatura. A correção cirúrgica da genitália deve ser realizada em duas etapas: a clitoromegalia deve ser realizada entre 3 e 6 meses, e a correção vaginal deve ser postergada para a puberdade. 
* Deficiência da Enzima 11-Hidroxilase: apresenta uma incidência de 5 a 8% dos casos de hiperplasia adrenal. Pode apresentar-se como forma tardia e também como forma “hipertensiva”, devido ao acúmulo de 11-desoxicortisona, que apresenta uma ação supressora da atividade da renina e uma ação retentora de sal.
· Apresentação Clínica: geralmente se dá ao nascimento, com quadro de genitália com grau de ambiguidade, e deve ser suspeitada principalmente quando acompanhada de hipertensão, que pode não estar presente. 
· Diagnóstico: dosagem do desoxicortisol, que estará aumentado.
* Deficiência da 3B-Desidrogenase: não tem uma incidência ainda conhecida.Na forma clássica, apresenta-se como “perdedora de sal”, quando o comprometimento da produção enzimática é praticamente completo devido à deficiência de mineralocorticoides. Na forma tardia, geralmente a produção de mineralocorticoides é normal, e sua apresentação clínica deve-se ao hiperandrogenismo com hirsutismo e irregularidades menstruais.
· Diagnóstico: realizado com a dosagem de seus precursores, que estarão aumentados: DHEA, S-DHEA e 17-hidroxipregnolona.
· Tratamento: uso de glicocorticoides para bloqueio da atividade aumentada da glândula, diminuindo assim a produção aumentada de androgênios. Após o tratamento, será avaliado se ocorreu regressão da virilização (diminuição satisfatória da hipertrofia do clitóris) ou se há necessidade de correção cirúrgica, principalmente em defeitos maiores.
Outras Causas
* São menos frequentes, como:
· Tumores ovarianos e adrenais,
· Uso de drogas andrógenas durante a gestação.
dds 46xy
* Genitália apresenta-se com diferenciação feminina ou ambígua. Em muitos casos, há persistência dos ductos de Müller.
Distúrbios do desenvolvimento testicular
* Disgenesia Gonadal: origina-se do desenvolvimento anormal do tecido testicular intraútero. Essa patologia pode apresentar-se de três formas diferentes: pura ou completa, parcial e mista, as quais podem ser diferenciadas pela extensão de tecido testicular normal presente.
· Disgenesia Gonadal Pura de Cariótipo XY: apresentam fenótipo claramente feminino, com estatura normal ou alta, gônadas em fita, atraso no desenvolvimento puberal e amenorreia.
· Disgenesia Gonadal Parcial: apresentam-se comumente como genitália ambígua. O diagnóstico definitivo é baseado na biópsia das gônadas. O risco de gonadoblastoma nesses pacientes é muito alto, sendo indicada gonadectomia profilática. 
· Disgenesia Mista: apresenta-se com graus variados de genitália ambígua, com diagnóstico realizado por biópsia gonadal.
· Disgenesia Gonadal Completa (Síndrome de Swyer-James): indivíduos apresentam fenótipo feminino, genitália interna feminina e genitália externa feminina, e sua suspeita diagnóstica se dará por falha do desenvolvimento puberal e amenorreia primária. São indivíduos cromossomicamente 46 XY, que apresentam uma falha no desenvolvimento testicular ainda antes da 7ª semana de vida embrionária e consequentemente não terão a produção de testosterona nem de hormônio antimülleriano (AMH).
distúrbios associados à síntese ou ação dos androgênios
* Deficiência na produção de andrógenos e defeito na sua ação.
* Hiperplasia Adrenal Congênita do Tipo Lipoide: derivada da mutação de uma enzima mitocondrial responsável pelo metabolismo inicial do colesterol (STAR protein), que provoca acúmulo de colesterol e ausência de testosterona ou androgênios. A presença do AMH permite a regressão dos ductos de Müller em fetos XY, mas a falta de testosterona não permite o desenvolvimento da genitália externa masculina. Pacientes com cariótipo XX apresentam apenas a crise adrenal como manifestação da doença. Essa patologia não deve ser confundida com a HAC clássica derivada de uma deficiência enzimática (21-OH), que causa masculinização em fetos com cariótipo XX. Deficiências mais raras em enzimas necessárias ao metabolismo inicial do colesterol, como 3-β-hidroxiesteroide desidrogenase (3-β-HSD) ou 17,20-liase, também podem ser responsáveis por quadros de feminização ou ambiguidade sexual em indivíduos XY.
* Na presença de gônadas e biossíntese dos esteroides normais, anormalidades nos receptores androgênicos podem explicar fenótipos semelhantes. Essa patologia pode ser dividida em forma completa e incompleta. O fenótipo pode variar de uma aparência completamente feminilizada, em casos de insensibilidade completa aos andrógenos, à virilização normal com presença.
· Testiculo Feminilizante ou Forma Completa de Insensibilidade aos Andrógenos: condição na qual há insensibilidade congênita aos andrógenos por um problema nos receptores intracelulares. Os testículos, na fase de diferenciação sexual, secretam testosterona, que não consegue atuar nos ductos de Wolff e na genitália externa pela falta de receptores androgênicos. Os indivíduos têm diferenciação feminina da genitália externa e, portanto, apresentam o terço inferior da vagina, e não há receptores androgênicos para o desenvolvimento dos ductos de Wolff. A gônada (testículo) secreta o fator inibitório dos ductos de Müller. Esses indivíduos têm vagina curta em fundo cego, ausência de útero e tubas uterinas. Não há sinais de ambiguidade sexual ou de atividade androgênica. Os testículos podem estar presentes na cavidade abdominal, no canal inguinal ou nos grandes lábios. Não há virilização na puberdade, os níveis de testosterona estão aumentados para o fenótipo feminino (em níveis masculinos), o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo-estimulante (FSH) são normais ou aumentados, e o estradiol é aumentado para homens. No testículo feminilizante, as pacientes têm desenvolvimento puberal normal feminino, porque a testosterona produzida pelos testículos em níveis plasmáticos masculinos é transformada em estrogênio na periferia. Geralmente, são identificadas no nascimento como mulheres, tendo sexo de criação social feminino, desenvolvimento puberal feminino e apresentando, inclusive, mamas normais. Importante ressaltar o fato de algumas dessas pacientes apresentarem um comprimento da vagina suficiente para manter relações sexuais. Frequentemente há necessidade de se efetuar uma neovagina pela técnica que o ginecologista estiver acostumado a obter bons resultados. As gônadas (testículos) que não conseguem exercer todas as suas potencialidades são consideradas disgenéticas. Após a puberdade, de preferência entre 16 e 18 anos de idade, as gônadas devem ser extirpadas pelo risco de malignização, que é menor que 5%. Quando os testículos forem intra-abdominais, a sua exérese pode ser feita por via laparoscópica. A orquiectomia corresponde a uma “ooforectomia”, uma vez que a fonte de estrogênios, testosterona, é abolida, estando indicada a terapêutica de reposição estrogênica.
· Diagnóstico Diferencial: síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hawser, ocasionada por um defeito no desenvolvimento dos ductos de Müller, gerando ausência do útero e de dois terços superiores da vagina, é uma realidade a ser pensada nesses casos. A paciente vem à consulta ginecológica, como no testículo feminilizante, por amenorreia primária ou por dificuldade de manter relações sexuais. Entretanto, na síndrome de Rokitansky, além do cariótipo 46 XX, níveis normais de testosterona para o sexo feminino e ultrassonografia com gônadas sugestivas de ovários pela presença de folículos em crescimento, essas pacientes apresentam pelos sexuais normais, ao contrário das portadoras de testículo feminilizante, que não apresentam pelos axilares e pubianos. A etiologia da síndrome de Rokitansky não é conhecida, porém alguns avanços têm sido realizados para seu melhor entendimento. O PAX2 é um fator de transcrição comum ao desenvolvimento dos ductos de Wolff e Müller. A presença de mutações nesse gene tem sido associada à falha no desenvolvimento mülleriano e a anormalidades renais (desde rim pélvico a agenesia renal). Alterações nos fatores de transcrição Hox 9, 10, 11 e 13 têm sido associados a atresias uterinas e vaginais. O tratamento consiste na correção do tamanho da vagina (construção de neovagina ou dilatação vaginal) para tornar a cópula satisfatória; não é necessário reposição hormonal. A reprodução só é possível com gestações substitutiva (“barriga de aluguel”), isto é, com embriões obtidos a partir dos óvulos da paciente, mas transferidos para útero de outra mulher anatomicamente normal.
· Forma Incompleta de Insensibilidade aos Andrógenos: pode corresponder desde a completa falta de virilização até a masculinização fenotípica completa. Os testículos podem ser intra-abdominais ou presentes nos canais inguinais; no entanto, as estruturas wolffianas e a genitália falham em responder aos altos níveis de testosterona, e de seu metabólito,a di-hidrotestosterona (DHT). A produção do fator antimülleriano leva à completa regressão dos ductos de Müller. Têm sido descritos casos em que a única expressão de insensibilidade aos andrógenos é a azoospermia ou oligospermia severa. A conduta nas formas incompletas é, após correto diagnóstico complementar, quando possível, a identidade sexual conforme o desejo do(a) paciente. Nas mulheres, a orquiectomia, plástica redutora do clitóris, e as correções do seio urogenital são indicadas, assim como a estrogenioterapia. Em alguns casos de insensibilidade incompleta aos andrógenos, o pênis é de tamanho suficiente para permitir a identificação sexual masculina ao nascimento, mesmo na presença de hipospádia perineal. Na puberdade, a deficiência parcial dos receptores faz com que ocorra transformação dos andrógenos em estrogênios, os quais atuam nas glândulas mamárias, produzindo ginecomastia. Se possível, o diagnóstico deve ser alcançado antes da puberdade, evitando os problemas ocasionados pela virilização em pacientes criados como se fossem do sexo feminino.
* Síndrome de Persistência de Ductos Müllerianos: uma causa rara de pseudo-hermafroditismo masculino. Nesses casos, o indivíduo é XY e apresenta um defeito no gene do hormônio antimülleriano localizado no cromossomo 12q13. O paciente com essa síndrome persiste com o ducto mülleriano, o qual pode diferenciar-se nas estruturas genitais femininas internas. Apresenta-se com testículo abdominal ou inguinal e pode haver ectopia testicular devido às estruturas uterinas herniadas. 
* Deficiência de 5-α-Redutase: enzima responsável pela transformação da testosterona em DHT, metabólito mais ativo necessário à diferenciação genital externa masculina. grau de deficiência da 5-α-redutase determinará o grau de alteração da virilização. Os casos podem apresentar-se com hipospádia, falha de fusão labioescrotal, ausência de próstata, seio urogenital aberto ou aberturas separadas de uretra e vagina e um clitóris simulando pênis e vice-versa. Os ductos de Wolff, por ação da testosterona, transformam-se em epidídimo, canal deferente e vesícula seminal. A curiosa virilização que ocorre nesses pacientes na puberdade frequentemente leva a alterações na identidade sexual. Como o defeito de desenvolvimento é na genitália externa, na puberdade a testosterona é metabolizada em diferentes locais, produzindo voz grossa, libido masculina, ereção, mamas normais para o sexo masculino, aumento do clitóris ou pênis (aumento da atividade da 5-α-redutase tipo 1, que resulta em DHT suficiente para completar a virilização desses indivíduos masculinos geneticamente). Na puberdade, portanto, pode haver dificuldades no manejo desse paciente com sua identificação sexual. Os testículos podem estar na pelve ou nos canais inguinais. A investigação deve iniciar sempre pelo cariótipo. O restante da avaliação pode ser realizado com auxílio de ultrassonografia, vaginografia, ressonância magnética e dosagens hormonais, em que pode haver uma elevada relação testosterona/DHT, que aumenta após a estimulação com gonadotrofina coriônica (hCG).
dds ovotesticular
* Presença de tecido ovariano e testicular na mesma gônada ou na gônada contralateral.
* Assimetria das gônadas e, por conseguinte, dos ductos reprodutivos, e genitália externa com testículos, ovários e ovotestes presentes em várias combinações.
* Cariótipo mais encontrado é o 46 XX ou mosaicos.
* Gônadas com cariótipo único ocorrem mais frequentemente do lado esquerdo, e, geralmente, a genitália interna acompanha a gônada adjacente.
* Ovários apresentam-se ortotópicos, mas os testículos podem ocupar a cavidade abdominal, o canal inguinal ou o períneo.
* Sexo é determinado pelo fenótipo, que em geral é determinado pela gônada dominante.
* Pacientes com hermafroditismo verdadeiro criados como mulher, o tecido ovariano deve ser preservado, e o testicular, removido. A reconstrução cirúrgica é complementada pela conservação das estruturas müllerianas e pela exérese das wolffianas. A realização de uma neovagina muitas vezes torna-se desnecessária.
manejo dos dds
* Deve ser realizado, na medida do possível, com uma equipe multidisciplinar. Além do ginecologista, pediatras, endocrinologistas, cirurgiões pediátricos, profissionais da área da saúde mental, geneticistas e assistentes sociais devem ser envolvidos no cuidado desses pacientes.