A Importância do Gene p53 na Carcinogênese

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Revisão de Literatura¹ 
Acadêmica do Curso de Medicina – Universidade Franciscana – UFN. ² 
Email: laurarossimotta@gmail.com 
Professor: Sylvio A. G. Vieira 
 
A RELEVÂNCIA SALUTAR DO GUARDIÃO DO GENOMA ¹ 
A RELEVÂNCIA SALUTAR DO GUARDIÃO DO GENOMA. 
Laura Rossi da Motta² 
RESUMO 
P53, a proteína que coordena a reparação do DNA no caso de pequenos danos e encaminha a 
célula para a morte quando os defeitos não podem ser consertados. Sua abrangência, direta ou 
indireta, tem sido recorrente na etiopatogenia de praticamente todas as neoplasias humanas. 
Conhecer seus mecanismos de ação é fundamental para compreender os aspectos moleculares 
da carcinogênese. Esse trabalho apresenta uma revisão sobre as características deste gene, sua 
função e sua importância no diagnóstico e prognóstico, o que faz dele um alvo em potencial 
das estratégias de terapia gênica. 
Palavras-chave: Gene p53, Aplicações clínicas, Gene supressor de tumor. 
ABSTRACT 
P53, the protein that coordinates DNA repair in the event of minor damage and routes the cell 
to death when the defects cannot be repaired. Its scope, direct or indirect, has been recurrent 
in the etiopathogeny of virtually all human neoplasms. Knowing its mechanisms of action is 
fundamental to understand the molecular aspects of carcinogenesis. This paper presents a 
review of the characteristics of this gene, its function and its importance in diagnosis and 
prognosis, which makes it a potential target of gene therapy strategies. 
Keywords: Gene p53, Clinical applications, Tumour suppressor gene. 
INTRODUÇÃO 
Os genes supressores de tumores estão envolvidos em vários processos de divisão 
celular tais como regulação da expressão gênica, controle do ciclo celular, programação de 
morte celular e estabilidade do genoma. A perda de atividade desses genes causa a incapacidade 
de responder aos mecanismos de controle que regulam a divisão celular, de para que haja uma 
mailto:laurarossimotta@gmail.com
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proliferação mais ou menos descontrolada da célula que às vezes leva ao desenvolvimento de 
neoplasias e sua evolução para processos tumorais mais agressivos. 
O gene p53 pertence ao grupo de genes envolvidos no controle do ciclo celular. Este 
gene tem múltiplas funções, pois não está envolvido apenas no controle do ciclo celular, mas 
também sobre a integridade do DNA e a sobrevivência das células expostas aos agentes que 
danificam o DNA. A alteração do gene p53 confere um risco muito alto de desenvolvimento 
câncer e a mutação por câncer é uma das mudanças genômicas mais frequentes no câncer 
humano. Posto isso, nesse artigo de revisão, será pontuado a respeito do que é a P53, qual sua 
função, as doenças envolvidas e um estudo de caso. 
METODOLOGIA 
Este estudo foi realizado através de uma pesquisa bibliográfica, principalmente, por 
meio de artigos. Foram consultadas as publicações em língua inglesa disponíveis nas bases de 
dados eletrônicas ScienceDirect (a principal fonte mundial de pesquisa científica, técnica e 
médica) e PubMed (acervo online da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos). Os 
descritores utilizados foram "mutação", "gene p53", "carcinogênese", "gene supressor tumoral", 
"doenças humanas". As recomendações da SBB (Sociedade Brasileira de Bioética), relativas a 
não maleficência, a beneficência, a autonomia e a justiça, também foram aproveitadas para 
compor essa revisão. 
O período estudado foi de 2015 a 2020, correspondente ao solicitado. A análise de dados 
foi realizada através da leitura e tradução dos artigos, que visou identificar os conceitos teóricos 
de interesse para essa pesquisa, as metodologias aplicadas e os principais resultados 
encontrados. Nesse trabalho, os resultados foram subdivididos em: descrição do p53, 
funcionalidades do gene, doenças envolvidas e um estudo de caso. 
RESULTADOS E DISCUSSÃO 
DESCRIÇÃO DO P53 
O p53, é uma proteína citoplasmática (fosfoproteína) composta por 393 aminoácidos, 
muito conhecida como proteína de tumor. Sua massa molecular é de 53 kDa (que dá nome ao 
gene), sintetizada pela própria célula. O gene, codifica uma proteína que regula o ciclo celular, 
dessa forma, ela é capaz de suprimir tumores. 
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É muito importante que as células em organismos multicelulares suprimam o câncer. A 
p53 tem sido descrita como "o guardião do genoma", referindo-se ao seu papel na conservação 
da estabilidade, impedindo a mutação do genoma (Strachan e Read, 1999). 
As mutações somáticas que acometem o gene p53 são encontradas em cerca de 50% de 
todos os tumores humanos, o tornando o gene mais frequentemente alterado. Essas mutações 
acometem mais de 50 tipos diferentes de tumores, sendo o mais comum o dos cancros 
colorretais, seguido dos cancros de pulmão e cancros de mama. 
Nos seres humanos, o gene se localiza no braço curto do cromossomo 17. A sequência 
de codificação contém cinco regiões que possuem um alto grau de conservação, predominante 
em exóns 2, 5, 6, 7 e 8. Um polimorfismo comum compreende a substituição de uma arginina 
por uma prolina na posição do códon 72. A partir disso, muitos estudos estão sendo 
desenvolvidos. 
FUNCIONALIDADE DO GENE 
Uma função importante da p53 é desempenhar o controle do ciclo celular na passagem 
do G1 a S. Quando houver lesões no DNA, p53 para o ciclo celular em G1...S para dar tempo 
para que os sistemas de reparo de DNA funcionem e para isso garantir: integridade genômica; 
o reparo e síntese de DNA; diferenciação celular; repressão de transcrição; plasticidade 
genômica e apoptose. Enquanto a forma selvagem da p53 atua como um gene supressor de 
tumores recessivo, a forma mutante tem as características de um oncogene dominante. 
Ela desempenha um papel importante no controle do ciclo celular e na apoptose. A p53 
defeituosa poderia permitir a proliferação de células anormais, resultando em câncer. Até 50% 
de todos os tumores humanos contêm mutantes p53. 
As experiências laboratoriais mostram que a inserção de um gene p53 normal em células 
tumorais resulta numa significativa diminuição do tumor. Isto indica que a inserção de p53 
normal nos tumores de pacientes com cancro usando os enfoques de terapia genética poderá 
tornar-se num tratamento efetivo do cancro. 
DOENÇAS ENVOLVIDAS 
Embora seja considerado um gene supressor de tumor, porque a maioria das mutações 
leva à perda de função, o p53 quando sofre alguns tipos de mutações pode exercer um efeito 
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negativo dominante, ou seja, o produto do único alelo mutado interage e inativa o alelo normal, 
induzindo o câncer e atuando, portanto, como um oncogene. 
A relação entre mutações no p53 e clínica adversa já está bem estabelecida, o que reflete 
a importância de sua proteína na regulação e crescimento das células tumorais. Por exemplo, 
em LMC (leucemia mielóide crônica), embora o início da doença dependa da junção 
BCR/ABL, a progressão envolve alterações em p53. Em pacientes com LMC, alterações em 
p53 são encontradas em cerca de 30% dos casos, especialmente em crise blástica e os estudos 
moleculares têm indicado que em cerca de 25% dos casos em progressão, há inativação do p53 
provocada por rearranjos ou mutações em ponto. Inclusive, o gene p51/ p63, um novo membro 
da família do p53, mapeado em 3q27-9, quando mutado, pode atuar similarmente ao p53 e ser 
potencialmente responsável pela progressão da LMC. 
Ou seja, a inibição do gene é uma das grandes causas da proliferação de células 
carcinogêneas. 
ESTUDO DE CASO 
TP53 é um gene supressor de tumor que é comumente mutado em vários tipos de câncer, 
incluindo câncer de mama. Alterações no gene levam a uma expressão alterada de vários genes 
que estão direta ou indiretamente sob o controle transcricional do p53. 
Isso resulta em mau funcionamento das vias de reparo de danos ao DNA, parada do 
ciclo celular, remodelação da cromatina e apoptose. Diferentesmutações no gene TP53 foram 
relatadas em diferentes grupos étnicos e foi relatado que o exon 4 e o íntron 3 sofriam mutações 
frequentes em pacientes com câncer de mama, especialmente câncer de mama triplenegativo. 
O aumento da carga global de tumores de mama com mutação em TP53 abriu o caminho 
para várias terapias direcionadas a p53 / TP53. Inúmeras moléculas, incluindo nutilinas, série 
MI, RO5693, PRIMA-1, RITA, etc. foram desenvolvidas. A maioria destes restaura a função 
de p53 / TP53 ao direcionar os reguladores negativos de p53 / TP53, wtp53 / TP53 (tipo 
selvagem) e mtp53 / TP53 (mutante). A maioria dessas moléculas está na fase pré-clínica, 
exceto para dois APR-246 e COTI-2 que progrediram para ensaios clínicos. A revisão atual foi 
compilada com o objetivo de dar uma visão geral das mutações em p53 o efeito dessas 
alterações na função de TP53 e as estratégias terapêuticas desenvolvidas até agora visando p53 
/ TP53, especialmente no câncer de mama. 
 
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CONSIDERAÇÕES FINAIS 
O gene p53 conquistou o fascínio dos biólogos cancerígenos, e sua caracterização 
detalhada produziu insights fundamentais em mecanismos de regulação gênica e salvaguardas 
naturais contra o câncer. Enquanto o corpo de pesquisa na p53 é coeso e às vezes contraditórias, 
agora é evidente que as respostas celulares à ativação da p53 envolvem uma complexa interação 
entre gatilhos de ativação, linhagem celular e estado celular. Enquanto tais efeitos dependentes 
do contexto na p53 têm dificultado as tentativas para generalizar o mecanismo de supressão de 
tumores mediados pela p53, eles oferecem oportunidades para explorar a rede no câncer celular, 
evitando as consequências prejudiciais da manipulação da p53 em todos os tecidos. 
Apesar de décadas de intensa pesquisa e inúmeras descobertas, ainda há muito a 
aprender sobre os papéis e a regulamentação da p53. Um desafio na próxima era de pesquisa 
da p53 será destilar verdades convergentes montadas a partir de estudos abrangentes e traduzir 
o conhecimento da p53 em aplicação clínica. 
De fato, as dificuldades associadas à exploração terapêutica da p53 não mitigam a 
espantosa morbidez associada com mutação TP53. Na ausência de novas inovações 
terapêuticas, o câncer mutante TP53 levará à morte de mais de 500 milhões de pessoas vivas 
hoje. Novas tecnologias, juntamente com nossa compreensão cada vez maior da complexidade 
da ação da p53 e as diversas consequências da mutação, espera-se que haja avanços. 
 
REFERÊNCIAS 
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S (20 de dezembro de 1984). «Isolation and characterization of a human p53 cDNA clone: 
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LAWRENCE MS, STOJANOV P, MERMEL CH, ROBINSON JT, GARRAWAY LA, 
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https://www.worldcat.org/issn/0261-4189
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https://pt.wikipedia.org/wiki/PubMed_Identifier
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tumor suppressor gene in human cancers: confirmation of the DNA polymerase 
slippage/misalignment model. Cancer Res 1996; 56: 2130-2136. 
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