PROCESSOS HEREDITÁRIOS E EPIGENÉTICA NO CÂNCER

Prévia do material em texto

MÓD.11 | Larissa Gomes de Oliveira. 
 
1 
Proliferação Celular 
PROCESSOS HEREDITÁRIOS E EPIGENÉTICA NO CÂNCER. 
CÂNCER HEREDITÁRIO X NÃO HEREDITÁRIO 
O câncer é uma doença comum, assim a maioria das famílias tem algum membro que já teve a 
doença, mas isso não significa que o câncer seja hereditário. Não sabemos a causa da maioria 
dos cânceres, mas especialistas acreditam que cerca de 10% da maioria dos tipos de câncer são 
devido a alterações hereditárias. O câncer que não parece ser causado por alterações herdadas 
é denominado câncer esporádico. Acredita-se que a maioria (talvez 90%) de todos os cânceres 
sejam esporádicos. Isto significa que mesmo se o câncer não é encontrado em uma família, um 
membro dessa família ainda pode ter um risco para algum tipo de câncer durante a vida. 
O câncer esporádico e o hereditário diferem de várias maneiras o que pode afetar as decisões 
sobre os cuidados e tratamentos: 
• O câncer hereditário ocorre frequentemente de forma mais precoce do que o câncer 
esporádico do mesmo tipo, por isso se recomenda a realização do rastreamento 
frequente em pessoas mais jovens com antecedentes de câncer hereditário na família. 
• Os cânceres hereditários são causados em parte pelas alterações genéticas transmitidas 
de pais para filhos. Acredita-se que os cânceres esporádicos resultam de danos 
adquiridos através de exposições ambientais, fatores dietéticos, hormônios, 
envelhecimento normal e outras influências. A maioria das alterações genéticas não é 
compartilhada entre parentes ou transmitidas aos filhos. 
• As pessoas que herdam uma alteração num gene podem ter um risco aumentado para 
mais de um tipo de câncer. Para sobreviventes de câncer, isto pode afetar as opções de 
tratamento da doença ou os cuidados de acompanhamento. 
CÂNCER HEREDITÁRIO 
A hereditariedade exerce um papel fundamental na etiologia do câncer. Uma vez descobertos 
os genes responsáveis pelas diversas síndromes de câncer hereditário, podem-se traçar 
condutas mais apropriadas tanto do ponto de vista diagnóstico quanto terapêutico para cada 
paciente, o que pode ser crucial para o seu prognóstico. O aconselhamento genético é 
fundamental nesses casos, proporcionando medidas adequadas a fim de reduzir a morbi-
mortalidade e melhorar a qualidade de vida do paciente em questão. 
As síndromes de câncer hereditário são afecções genéticas, nas quais neoplasias malignas 
tornam-se mais prevalentes em indivíduos de uma mesma família. Elas ocorrem por transmissão 
vertical (de uma geração para outra), por meio de um padrão de herança mendeliano bem 
MÓD.11 | Larissa Gomes de Oliveira. 
 
2 
definido, em geral do tipo autossômico dominante, ou seja, 50% de risco de transmissão para a 
prole em cada gestação, independentemente do sexo. Apresentam, também, elevada taxa de 
penetrância: o indivíduo portador da mutação tem um risco elevado de desenvolver lesões 
associadas à síndrome durante toda a vida. Algumas características estão associadas ao câncer 
hereditário, como: idade precoce ao diagnóstico, mais de uma neoplasia em um mesmo 
indivíduo, vários membros de uma mesma família apresentando a mesma neoplasia ou 
neoplasias relacionadas e múltiplas gerações acometidas. 
CÂNCER DE MAMA HEREDITÁRIO 
Sabe-se que o câncer de mama (CM) é mais comum em mulheres. Existem múltiplos fatores de 
risco associados ao desenvolvimento do CM, tais como: sobrepeso, alcoolismo, alterações 
hormonais, lesões mamárias em categoria de alto risco e existência de familiares próximos 
afetados pela enfermidade, sendo o último um dos de maior importância. 
Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são responsáveis por cânceres de mama e ovário 
hereditários e estão associados ao câncer de mama masculino. Mulheres com mutações do 
BRCA1, que está localizado no locus 17q21, apresentam 87% de chance de desenvolver 
carcinoma de mama e 40% a 60% de chance de desenvolver um carcinoma de ovário durante 
toda a vida, e 65% de chance de desenvolver um segundo carcinoma mamário se viverem até 
70 anos. 
Mulheres com mutação em BRCA2, localizado em 13q12-13, possuem cerca de 85% de chance 
de desenvolverem um carcinoma de mama durante sua vida. Além dos genes BRCA1 e BRCA2, 
vários genes de síndromes multicânceres que incluem o câncer de mama foram identificados. 
Como exemplo, o gene TP53 causador da síndrome de Li-Fraumeni de câncer de mama 
hereditário, sarcomas e outros tipos de tumores. 
CÂNCER DE OVÁRIO 
Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 ocorrem em aproximadamente 90% dos cânceres em 
mulheres com histórias de câncer ovariano familiar. Um estudo com 88 pacientes judias 
Ashkenazi detectou diferenças estatísticas significantes entre a média de idade ao diagnóstico 
para mutações do BRCA1 - 54 anos - e para o BRCA2 - 62 anos. Na análise histoquímica, houve 
perda da expressão do Dab2 em 80% dos carcinomas ovarianos. Essa perda não foi 
correlacionada com a classe do tumor. Existem relatos sobre a ativação e a expressão exagerada 
do gene de BTAK/Aurora-A, que surgem frequentemente no estágio primário dos tumores 
ovarianos. 
→Estudos recentes mostraram que os tumores de câncer ovariano esporádico podem expressar 
os genes BRCA1 ou o BRCA. 
CÂNCER DE CÓLON NÃO POLIPOSE HEREDITÁRIO 
O câncer de cólon se apresenta sob a forma esporádica em cerca de 80% dos pacientes; os 20% 
restantes possuem componentes genéticos hereditários. A síndrome de câncer colorretal (CCR) 
hereditário se subdivide em polipose, que compreende a polipose adenomatosa familiar (PAF), 
a polipose familiar juvenil e a síndrome de Peutz-Jegher; e não polipose, representado pelo 
câncer colorretal hereditário não polipose (HNPCC) ou síndrome de Lynch. 
MÓD.11 | Larissa Gomes de Oliveira. 
 
3 
A ausência de expressão das proteínas MLH1, MSH2 ou MSH6 leva a ocorrência de mutações 
em genes de células germinativas, o que é comumente responsável pelo reparo dos erros de 
replicação (MSH2, MLH1, PMS2 e MSH6). As alterações dos genes APC e TP53, genes 
supressores de tumor inativados, também são encontradas em tumores colorretais. Entre os 
vários genes, as mutações que ocorrem no MLH1 (cromossomo 3p21-3) e MSH2 (2p22-p21) são 
responsáveis por 90% das mutações detectadas na HNPCC (câncer colorretal hereditário não 
polipose) 
O diagnóstico genético é realizado pela identificação de mutações, por meio de 
sequenciamento do DNA de genes de reparo mencionados anteriormente. A tendência atual é 
iniciar a investigação genética das famílias suspeitas com a execução do teste de instabilidade 
de microssatélites (MSI) e/ou a imuno- histoquímica para proteínas dos genes de reparo do DNA, 
por serem exames menos onerosos e mais exequíveis que o sequenciamento. Uma vez que um 
desses testes laboratoriais mostra-se alterado, passa a existir a indicação formal para a pesquisa 
de mutações por sequenciamento nos genes de reparo do DNA. 
CÂNCER COLORRETAL 
O intestino grosso,podem ocorrer tanto neoplasias de origem benigna, os adenomas, quanto de 
origem maligna, os carcinomas. Os adenocarcinomas constituem a quase totalidade dos 
cânceres colorretais, e representam 7 0 % de todas as neoplasias malignas do trato 
gastrointestinal. São compostos de células originadas do epitélio das glândulas intestinais que, 
após acúmulo de mutações em seu material genético, originam o CCR. 
O risco de malignidade em um pólipo adenomatoso correlaciona-se com três fatores 
independentes: tamanho do pólipo, arquitetura histológica e grau de displasia epitelial. As 
evidências principais são as seguintes: 
- populações que apresentam uma alta prevalência de adenomas apresentam uma alta 
prevalência de CCR e vice-versa; 
-a distribuição do adenoma no cólon e reto é similar à do CCR; 
- a ocorrência de póliposadenomatosos antecede por cerca de 10 a 15 anos a de CCR; 
-quando um CCR invasivo é diagnosticado precocemente, tecido adenomatoso ao redor é 
freqüentemente identificado; 
-oriscodecâncerencontra-sediretamente relacionado ao número de adenomas e, por isso, 
probabilidade de C C R em pacientes com síndromes de polipose adenomatosa familiar (PAF) é 
de 100%. 
- programas de polipectomias colonoscópicas reduzem a incidência de CCR nos pacientes, 
funcionando como medida de prevenção secundária ao CCR. 
O câncer colorretal hereditáriosem polipose (HNPCC) apresenta herança autossômica 
dominante com penetrância entre 80 e 85%, onde as mutações ocorrem em genes envolvidos 
no reparodo DNA tais como hMSH2,hMLH1, hPMS1 e hPMS2. Os eventos mutacionais estão 
acelerados pelo reparo inadequado do DNA e , assim, a evolução de um adenoma colorretal 
MÓD.11 | Larissa Gomes de Oliveira. 
 
4 
para carcinoma ocorre em um período mais curto emcomparação com uma média de 8 a 10 
anos na população geral. 
GENES ENVOLVIDOS NA CARCINOGÊNESE COLORRETAL 
1) GENE APC 
O gene responsável pela PAF (polipose adenomatosa familiar), mutações herdadas no gene 
APC foram demonstradas em 80% dos pacientes com PAF. Seguindo a hipótese de Knudson de 
que duas alterações genéticas são necessárias para o desenvolvimento de câncer,alterações em 
ambos os alelos do gene A P C foram identificadas e m pacientes que haviam desenvolvido C C 
R na PAF. A mutação germinativa é acompanhada por uma mutação somática ou, mais 
comumente, por um adeleção cromossômica. O gene A P C é, portanto, um gene supressor 
tumoral clássico,necessitandoda inativação de suas duas cópias para favorecera carcinogênese 
2) E K-RAS 
Para que haja uma manutenção adequada da homeostase e do desenvolvimento celular, é 
necessária a interação da célula com o meio extracelular. Para que este processo ocorra, existe 
uma cadeia de sinalizadores que captam sinais recebidos do meio extracelular por receptores e 
fazem a transdução destes sinais de modo a passar a informação para o núcleo celular. Nesta 
cadeia de sinalizadores há um grupo de proteínas conhecidas como RAS, neste grupo de 
proteínas podem-se identificartrês subgrupos: N-ras, H-ras e K-ras. As proteínas ras 
desempenham um papel importante na transduçãode sinais mitogênicos através da membrana 
plasmática, com a estimulação de cascatas enzimáticas que levam à progressão da célula no 
ciclo de replicaçâo celular. Pode-se deduzir, portanto, que uma mutação que leva à uma 
ativação permanente destas proteínas tem um papel importante nos mecanismos de 
carcinogênese. 
3) GENE DCC 
O gene DCC é um gene enorme, com mais de 1,35 milhões de pares de bases e no mínimo 29 
éxons. Codifica uma proteína transmembrana com 180 kDa, 1447aminoácidos. Foi constatado 
que a estrutura da proteína do gene DCC é homólogaa das proteínas N-CAMs, que são moléculas 
de adesão celular neural envolvidas na comunicação intercelular. Deduziu-se,então, que a 
proteína DCC desempenha uma função essencial na modulação da adesão célula-célula, 
e,desse modo,modulao crescimento e a diferenciação celular na cripta colônicanormal. 
4) GENE P53 
O gene p53 é o gene supressor tumoral clássico, agindo na regulação do desenvolvimento e 
crescimento celular Localizado no locus 17p13, ele codifica uma proteína de 53kDa e 393 
aminoácidos que tem a característica especial de ser expressa quando o DNA celular sofre algum 
tipo de dano, como aquele causado por luz ultravioleta, irradiação ou agentes quimioterápicos. 
A proteína p53 se liga então pelo seu domínio no terminal C ao local danificado do D N A e 
interrompe as células na fase G do ciclo celular, impedindo a progressão desta no ciclo de 
replicaçâo até que o dano ao D N A tenha sido reparado. Caso isto não ocorra,induz a célula a 
MÓD.11 | Larissa Gomes de Oliveira. 
 
5 
entrarem apoptose,para impedir a divisão celular e a perpetuação de material genômico 
alterado na linhagem celular. 
5) GENES DE REPARO DO DNA (MISMATCH REPAIR- MMR) 
Mutações somáticas podem surgir na célula de diversa maneiras,causadas por substâncias 
mutagênicas tanto endógenas como exógenas. Outra possível fonte de mutações somáticas são 
os erros cometidos pela D N A polimerase durante a replicaçâo do DNA. Estima-se que esses 
erros ocorram a cada 105 bases, sendo que 9 9 % são corrigidos pela própria enzima, deixando 
então um erro a cada 107 bases. É ativado então o sistema de Mismatch Repair (MMR) do DNA 
da célula,cuja principal função é o reconhecimento e correção de três tipos de erros: 
pareamento desigual de bases simples, bases quimicamente alteradas e alças na hélice. No 
primeiro tipo de erro, a D N A polimerase falha e m parear u m nucleotídeo na fita-padrão de 
DNA com o seu complemento correto na fita nova que está sendo sintetizada.No segundo tipode 
erro,a polimerase incorpora bases modificadas quimicamente por mutágenos na fita nova que 
está sendo sintetizada. O terceirotipodeerroocorrequandoapolimerase se vê face a uma 
seqüência muito repetitiva de DNA, como muitos nucleotídeos A (polyA) ou muitos 
dinucleotídeos GA. Se a seqüênciadafita-padrãoé altamente variada, a seqüência da fita-nova 
só pode serdeum únicojeito. Porém,seafitapadrãotem uma seqüência muito repetitiva, a DNA 
polimerase podeerrarepermitirainclusãodeum oudois nucleotídeos extras.Se o sistema MMR 
falhar, começam a ocorrer mutações com uma freqüênciamuito maio 
6) GENE MCC (MUTATED IN COION CÂNCER) 
A pesquisa pelo gene responsável pela PAF identificou u m gene no cromossomo 5 locus q21 
que foi denominado MCC59.Um grande número de tumores de cólon esporádicos tiveram 
mutações no M C C identificadas. Entretanto, não foram encontradas mutações desse gene nas 
células germinativasem pacientescom PAF,eliminando a possibilidade de esse gene ser o 
responsável pela doença. 
A função do MCC na oncogênese ainda é incerta. A proteína MCC provavelmente funciona no 
controle do ciclo celular. Embora os níveis totais de MCC não se alterem conforme a célula entre 
ou passe pela fase S (de síntese de DNA), a proteína é fosforilada nessa fase. Adicionalmente, a 
expressão aumentada de MCC normal inibiu a entrada celular na fase S. 
7) GENE CD44 
A glicoproteína de superfície celular CD44 é um receptor de linfócitos com participação no 
endereçamento destes,mas também está presente em muitos outros tecidos. A sua provável 
função era, assim, de mediar as interações célula-célula e célula- substrato. Essa proteína, 
entretanto, era maior do que a expressada normalmente e foi demonstrada ser uma variante 
desplicing encontrada somente em tumores metastáticos. Em contraste com células-controle 
transfectadas somente com o vetor,quando essa variante era expressada em linhagem de 
células cancerosas não metastatizantes e injetadas em animais singênicos, os tumores 
desenvolviam metástases à distância. Subseqüentemente, foi observado que um homólogo 
humano a essa variante de splicing de CD44 estava presente em muitos tecidos normais como 
a pele, mas ausente de outros c o m o epitélio colônico normal. Entretanto, utilizando anticorpos 
específicos a essa variante, identificou-se uma expressão robusta em cânceres de cólon e mama 
MÓD.11 | Larissa Gomes de Oliveira. 
 
6 
e em pólipos adenomatosos. Nos pólipos a presença de CD44 estava associadas com áreas de 
displasia moderada a intensa. 
CÂNCER DE PRÓSTATA 
O câncer de próstata é uma doença extremamente heterogênea com múltiplos loci contribuindo 
para sua susceptibilidade. A forma hereditária pode explicar a grande proporção dessa doença 
entre os homens jovens, ocorrendo em 10% a 20% dos casos do câncer de próstata.Os locus do câncer de próstata foram mapeados nos cromossomos 1q24-25, 1q42, Xq27-28, 
1p36 e 20q13. Vários genes mutados estão sendo encontrados no câncer de próstata, tais como: 
TP53, PTEN, RB ras, CDKN2, AR (receptor de andrógenos) e CTNNB1. A mutação de ponto mais 
comum foi observada em TP53 e é característica de doenças em estágios avançados. Os genes 
MSH2 e PMS2 têm sido encontrados com mutação na linhagem celular do câncer de próstata e 
foi determinado a partir do estudo de famílias com câncer de próstata, com indivíduos 
acometidos em idade inferior a 66 anos e uma história familiar confirmada de câncer de cérebro 
primário. 
CÂNCER GÁSTRICO 
Muitos estudos correlacionaram o desenvolvimento do câncer gástrico com os antígenos 
sanguíneos ABO, e vários indicaram a correlação entre casos esporádicos do câncer gástrico e o 
grupo sanguíneo A. Um estudo recente, entretanto, mostrou que o grupo sanguíneo A é mais 
fortemente associado ao tipo histopatológico difuso de câncer gástrico. O mesmo estudo provou 
significativa relação entre o grupo sanguíneo O e o desenvolvimento de câncer gástrico antes 
dos 50 anos. 
Evidenciou-se que a E-caderina, um subtipo específico de caderina presente em células 
epiteliais, possui relação com a gênese do adenocarcinoma gástrico do tipo difuso e que a 
inativação da mutação do gene da E-caderina-1 (CDH1) ocorre com frequência nesse tipo de 
tumor. 
CÂNCER RENAL 
O gene FHIT (fragile histidine triad gene) foi postulado como um gene supressor de tumor 
envolvido com o câncer renal, mas há poucas evidências para o seu envolvimento em tal tipo de 
câncer.O gene TRC8 pode ser o principal gene da translocação 3;8 (descrita em uma família com 
características clínicas de carcinoma hereditário de células renais), com base nas seguintes 
características: similaridade ao gene PATCHED, responsável pela síndrome do carcinoma 
hereditário de células basais; preservação e expressão das sequências codificantes do FHIT nas 
células que contêm translocação 3;8 (em contraste ao rompimento das sequências codificantes 
de TRC8), demonstrando mutação em carcinoma renal esporádico. A frequência de mutações 
de TRC8 em tumores espontâneos é reduzida. 
Encontrou-se em estudos recentes que o TRC8 parece definir uma mutação adicional nos 
cânceres renal e tiroidiano. Sua função tem forma análoga ao PATCHED ou está envolvido em 
outros processos a serem determinados. O conhecimento acerca do funcionamento do TRC8, 
portanto, ainda é desconhecido. 
 
MÓD.11 | Larissa Gomes de Oliveira. 
 
7 
MODIFICAÇÕES EPIGENÉTICAS E CÂNCER 
Epigenética se refere a alterações reversíveis, hereditárias, na expressão genética que ocorrem 
sem mutação. Essas alterações envolvem modificações pós-translacionais de histonas e 
metilação do DNA, as quais afetam a expressão genética. Ou seja, o termo epigenética refere-
se às informações reversíveis que são introduzidas nos cromossomos e replicadas estavelmente 
durante as divisões celulares, mas que não modificam as sequências de nucleotídeos e dessa 
forma alteram o fenótipo sem mudar o genótipo. 
Em células diferenciadas, normais, a porção principal do genoma não é expressa. Essas regiões 
do genoma são silenciadas por metilação do DNA e modificações da histona. Por outro lado, as 
células cancerosas se caracterizam por fazer uma hipometilação global do DNA e hipermetilação 
seletiva localizada no promoter. Estudos mostraram que os genes supressores de tumor, as 
vezes são, de fato, silenciados por hipermetilação das sequências do promoter e não por 
mutação. 
As alterações epigenéticas não alteram sequencias de nucleotídeos no gene, o que as diferencia 
das mutações genéticas. Epigenética é o estudo de fatores que afetam a expressão gênica de 
forma hereditária, mas que não alteram a sequencia nucleeotidica de DNA. Sendo assim, o 
fenótipo de um organismo pode ser alterado mesmo não havendo mutações na sequencia 
genica, apenas através da expressão desses genes, ou seja, sob quais circunstancias esses genes 
são expressos. 
 
MECANISMOS EPIGENÉTICOS 
 
METILAÇÃO DO DNA 
A metilação do DNA é a modificação epigenética melhor caracterizada e reconhecida como um 
mecanismo de silenciamento. Consiste na adição de um radical metil (CH3) no carbono 5 de 
Citosina, geralmente seguida por Guanina (dinucleotídeoCpG), catalisada por enzimas DNA 
metiltransferases (DNMTs). As funções da DNMT são essenciais para a formação dos padrões de 
metilação do DNA de células em proliferação. 
No genoma, ocorre sequencias especificas de DNA particularmente ricas em citosinas e 
guaninas, denominadas de regiões CpG, alvo preferido de DNMTs. No DNA humano, as regiões 
CpG são distribuídas aleatoriamente, uma vez que são concentradas nas chamadas ilhas CpG. 
Cerca de 60% de todos os promotores de genes são ricos em ilhas de CpG e, assim estes genes 
podem ser regulados epigeneticamente. 
Por exemplo, modificações de hipermetilação ocorrem com mais frequência em regiões de 
heterocromatina, enquanto que a hipometilação geralmente ocorrem para a maioria dos genes 
que se expressam ativamente na eucromatina. 
Apesar do mecanismo inibitório da metilação não está totalmente elucidado, há evidencias de 
que está modificação química possa reprimir a maquinaria transcricional ou o emparelhamento 
MÓD.11 | Larissa Gomes de Oliveira. 
 
8 
direto do RNA, inibindo o processo de transcrição. Além disso, foi observada a sensibilidade da 
inserção dos fatores de transcrição e do splicing alternativo à metilação. 
O mecanismo mais simples de como a metilação do DNA pode atuar no controle da expressão 
gênica é por meio do bloqueio do sítio promotor ao acesso de fatores de transcrição, havendo 
silenciamento do alelo metilado, ou seja, a metilação do DNA interfere diretamente na 
sequência de ligação de fatores. Outro mecanismo proposto se baseia na possibilidade da 
metilação do DNA influenciar enzimas que afetam modificações de histonas. Por exemplo, a 
metilação pode interagir com proteínas que apresentam domínios de ligação à metilação e 
modular a expressão gênica através da interação com histonas deacetilalases (HDACs) ou H3K4 
metiltransferases. 
 MODIFICAÇÕES DE HISTONAS 
As histonas estão entre as proteínas mais abundantes e conservadas nos eucariotos e 
representam um importante centro para a regulação genética. Modificações ocorridas nas 
histonas, embora não haja interação direta destas com as enzimas polimerases, afetam vários 
processos que evolvem o DNA, tais como, o reparo, a replicação e recombinação, e por 
consequencia, regulam a expressão gênica. 
A modificação de histonas também pode demarcar as duas formas diferentes de cromatica, a 
eucromatina abeerta e a hetrocromatina mais fechada. A má regulação destes ultimos pode 
causar instabilidade genomica por regulação altrada da estrutura ou dinamica da cromatina. 
As modificações das histonas incluem metilação, já descrita, e acetilação de residuos de lisinas 
nas extremidades N-terminal. A acetilação desses residuos é altamente prevalente e seus niveis 
estão associados com uma cromatina transcricionalmente ativa. A acetilação remove as cargas 
positivas das proteínas histonas por inserir radicais acetil no grupamnto amino dos residuos de 
lisina, tndo como consequencia, a diminuição da interação dessas proteínas com o DNA. Sendo 
assim, a acetilação promove o descondensamento do material genéetico. A acetilação é 
realizada por meio de acetiltransferase (HATs), as quais utilizam acetil-CoA como grupo doador. 
Uma outra modificação presente nas histonas é a fosforilação,q eu também desempenha ym 
papel importante na alteração das estruturas proteicas. 
As marcas epigenéticas, tanto metilação do DNA quanto modificações de histona, atuam 
simultaneamente para regular a transcrição gênica em um processo complexo.É descrito, por 
exemplo, que HMTs podem direcionar a metilação de DNA a sítios específicos, por meio do 
recrutamento de DNMTs, ou também, já foi observado o recrutamento de HDACs e proteínas 
ligantes de metilação pela DNA metiltransferase, induzindo ao silenciamento gênico e 
condensação da cromatina. 
 POSICIONAMENTO DOS NUCLEOSSOMOS 
O DNA se apresenta envolvido em nucleossomos e a modulação da localização destas estruturas 
influencia na acessibilidade do genoma, criando assim um meio direto para controlar a 
expressão gênica. 
MÓD.11 | Larissa Gomes de Oliveira. 
 
9 
Se observa que uma região genica promotora com menor densidade de nucleossomos está 
correlacionada com uma intensa expressão genica. Isso pode ser explicado pelo fato de haver 
uma competição entre a formação de nucleossomo e a RNA polimerase ou fatores de transcrição 
em geral, que se ligam a regiões promotoras nucleares. 
Assim, existem no mínimo dois fatores determinados da ocupação dessas estruturas no genoma. 
O primeiro é a propriedade intrínseca da sequência, caracterizadas por regiões ricas em guanina 
e citosina, e o segundo é celular, uma vez que fatores de transcrição e remodeladores de 
cromatina influenciam na ocupação dos nucleossomos. 
 Imprinting genômico 
Alterações que resultam na perda do imprinting, ou seja, apenas um dos alelos se expressam e 
o outro (que sofre imprinting) não, podem provocar a expressão anormal do gene e um 
crescimento anormal. 
As marcações epigenéticas são estabelecidas ainda durante o desenvolvimento embrionário, e 
no embrião, elas distinguem os cromossomos herdados do pai e da mãe. As marcações dos 
genes imprinted, são inativados ou no cromossomo materno ou no cromossomo paterno, 
passando a ser expresso monoalelicamente, ou seja, somente um alelo continua ativo. Estas 
regiões de imprinting são vulneráveis a mutações recessivas e mudanças epigenéticas, pois são 
efetivamente haploides. Muitas desordens de desenvolvimento e algumas outras doenças, 
inclusive o câncer, estão ligados com genes imprinted, como esses genes geralmente estão 
agrupados e são controlados pelos Centros de Imprinting, uma única alteração epigenética ou 
genética na região pode perturbar muitos genes. Exposição a agentes químicos: influência na 
epigenética e consequentes riscos à saúde. 
Mudanças epigenéticas são as que envolvem modulação da expressão do gene ou da proteína 
na ausência de alteração na sequencia do DNA ou na estrutura do gene codificador. A 
carcinogênese é um processo cumulativo e microevolutivo, onde há a perda do controle do ciclo 
celular, resultando na capacidade de proliferação descontrolada, fenótipo invasivo, e muitas 
vezes resistência a uma grande variedade de fármacos citotóxicos. Há, portanto, uma co-
ocorrência entre fatores genéticos e epigenéticos no desenvolvimento tumoral e isso sugere 
que a estabilidade genética esteja intimamente associada.