SINALIZAÇÃO CELULAR

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SINALIZAÇÃO CELULAR
Existem apenas dois tipos de sinais fisiológicos: o sinal elétrico e o sinal químico.
O sinal elétrico se dá por meio da alteração da carga elétrica da membrana (potencial de membrana), enquanto que o sinal químico decorre a liberação de um composto na corrente sanguínea e que atinge um tipo celular.
As células afetadas por um sinal são denominadas de células-alvo.
O sinal químico consiste na interação entre um ligante e um receptor.
O receptor tem natureza protéica, portanto, há regras para especificidade, afinidade, competição e saturação.
· Receptores → são elementos sensores do sistema de comunicação química que coordenam as funções de todas as diferentes células, tendo como mensageiros os neurotransmissores, neuromoduladores, hormônios e outras moléculas.
MEIOS DE PROPAGAÇÃO DO SINAL
1. Junções Comunicantes → canais protéicos que permitem a passagem de sinais (químico ou elétrico) do citoplasma de uma célula para outras células adjacentes;
· Proteínas transmembrana chamada de conexinas;
· Canal – conéxon;
· Passagem de íons e moléculas de baixo peso – atividade de sincício;
· Diferentes tipos de conexinas;
· Presentes em quase todas as células.
2. Sinais dependentes de contato → no qual um ligante da superfície de uma célula se liga a um receptor da superfície de outra células;
· Tipo de comunicação empregada pelo sistema imunológico para reconhecimentos de células próprias (self), saudáveis ou não (tumorais) e células estranhas (non-self);
· Desenvolvimento embrionário – Migração celular adequada.
3. Comunicação de curta distância → difusão de ligantes no líquido extracelular para atuação nas células próximas;
4. Comunicação de longa distância → conta com a ação de ligantes e sinais elétricos para propagar o sinal a longas distâncias.
SINALIZAÇÃO AUTÓCRINA
A molécula sinalizadora é produzida por uma célula sinalizadora que também é a célula-alvo.
SINALIZAÇÃO PARÁCRINA
Nessa sinalização, a molécula sinalizadora é liberada e atua em células que estão próximas a ela.
CITOSINAS: MODULADORAS DA RESPOSTA CELULAR
As citocinas são proteínas, geralmente com 4 a 5 domínios alfa-hélice, produzidas por diferentes células e que têm função regulatória na inflamação, no desenvolvimento e na diferenciação celular.
As famílias de citocinas incluem intérferons, interleucinas, fatores estimuladores de colônia e fatores de crescimento.
Diferentemente dos hormônios, as citocinas não são produzidas por células epiteliais especializadas.
· Proteínas produzidas por diferentes células;
· Família com 4-5 domínios alfa-hélice;
· Participam das respostas inflamatórias, no desenvolvimento e na diferenciação celular;
· Exemplos: intérferons, interleucinas, fatores estimuladores de colônia e fatores de crescimento.
COMUNICAÇÃO DE LONGA DISTÂNCIA
· Hormônio → composto produzido por uma glândula que atua em células que possuem seus receptores. Atuam de forma autócrina, parácrina ou em longas distâncias desde que se difundam pela corrente sanguínea;
· Substância neurócrina → substâncias secretadas por neurônios e liberadas na sinapse. Pode ser:
	a) neurotransmissores: são produzidos por neurônios e armazenados em vesículas, são encontrados na terminação pré-sináptica e liberados em quantidade suficiente para produção de efeito local, se administrados produzem os mesmos efeitos da liberação endógena e possuem um sistema de remoção (recaptadores e enzimas sinápticas);
	b) neuromoduladores: não precisam ser produzidos por neurônios (podem ser produzidos pela glia ou coliberados) e têm ação modulatória, geralmente aumentando a ação do NT.
	c) neuro-hormônios: compostos sinalizadores produzidos por neurônios que se difundem pela corrente sanguínea e tem ação em longa distância. Exemplos: cortisol, oxicitona e vasopressina (ou ADH).
LOCALIZAÇÃO DOS RECEPTORES
· Moléculas sinalizadoras lipofílicas entram na célula por difusão simples através da bicamada lipídica da membrana celular. Uma vez dentro da célula, elas se ligam a receptores citosólicos ou nucleares. A ativação de receptores intracelulares muitas vezes ativa um gene, induzindo o núcleo a sintetizar um novo RNAm (transcrição). O RNAm, então, fornece um molde para a síntese de novas proteínas (tradução). Esse processo é relativamente lento, e a resposta celular pode não ser observável antes de uma hora, ou mais. Em alguns casos, o receptor ativado pode desligar ou reprimir a atividade de um gene. Exemplos desse tipo de sinalização: hormônios esteroides.
· Moléculas sinalizadoras lipofóbicas são incapazes de entrar na célula por difusão simples através da membrana celular. Em vez disso, elas permanecem no LEC e ligam-se aos receptores proteicos da membrana celular (algumas moléculas sinalizadoras lipofílicas também se ligam a receptores de membrana além dos seus receptores intracelulares). Em geral, o tempo de resposta das vias associadas às proteínas receptoras de membrana é muito rápido, e as respostas podem ser observadas dentro de milissegundos a um minuto.
TIPOS DE RECEPTORES DA MEMBRANA
· Receptores ionotrópicos ou acoplados a canais iônicos → o acoplamento do ligante propicia a abertura dos canais e há troca de íons entre LIC e LEC.
· Receptores metabotrópicos → o acoplamento do ligante modula a atividade e de uma via metabólica.
· Receptores enzimáticos (acoplados à tirosina quinase, por exemplo) → possuem um sítio de acoplamento do ligante e um sítio catalítico. Ação rápida.
· Receptores ancorados em integrina → sua ativação leva alterações no citoesqueleto.
VIAS DE SINALIZAÇÃO
TRANSDUÇÃO DE SINAL
Refere-se a qualquer processo através do qual uma célula converte um tipo de sinal ou estímulo em outro.
RECEPTORES ACOPLADOS A CANAIS IÔNICOS
Canais iônicos dependentes de ligantes são canais iônicos que podem abrir em resposta à ligação de um ligante. Para formar um canal, este tipo de receptor de membrana celular tem uma região intramembranal com um canal hidrofílico (atraído pela água) no meio dele. O canal permite que íons atravessem a membrana sem precisar tocar o núcleo hidrofóbico da camada fosfolipídica.
Quando um ligante se liga à região extracelular do canal, a estrutura da proteína se modifica de uma forma tal que íons de um tipo específico, tais como \text{Ca}^{2+}Ca2+C, a, start superscript, 2, plus, end superscript or \text{Cl}^-Cl−C, l, start superscript, minus, end superscript, podem passar. Em alguns casos, o inverso é verdade: o canal é normalmente aberto, e a ligação com o ligante faz com que ele feche. Alterações nos níveis de íons dentro da célula podem mudar a atividade de outras moléculas, como enzimas de ligação iônica e canais sensíveis à voltagem, para produzir uma resposta. Neurônios, ou células nervosas, possuem canais dependentes de ligantes que são ligados por neurotransmissores.
No esquema A: ligação direta entre o ligante e o canal (receptor GABAA).
No esquema B: ligação indireta → o ligante atua em receptor metabotrópico e a consequência da via é a abertura do canal (receptor GABAB).
Outros canais iônicos não dependem de ligantes:
a) dependente de voltagem;
b) dependente de pressão ou estiramento (mecânicos).
RECEPTORES ACOPLASDOS À PROTEÍNA G
Receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são uma grande família de receptores de membrana plasmática que compartilham uma estrutura e um método de sinalização comuns. Todos os membros da família GPCR têm sete diferentes segmentos de proteínas que atravessam a membrana, e transmitem sinais no interior da célula através de um tipo de proteína chamada de proteína G (mais detalhes abaixo).
GPCRs são heterogêneos e se ligam a diversos tipos de ligantes. Uma classe particularmente interessante de GPCRs é o dos receptores odoríferos (perfume). Existem cerca de 800800800 deles nos seres humanos e cada um se liga a uma "molécula de odor" própria - como uma determinada substância química no perfume, ou um certo composto liberado por peixe podre - e faz com que um sinal seja enviado para o cérebro, fazendo-nos sentir um cheiro!^33start superscript,3, end superscript
Quando seu ligante não está presente, um receptor acoplado à proteína G permanece na membrana plasmática em um estado inativo. Para ao menos alguns tipos de GPCRs, o receptor inativo já está ancorado ao seu alvo de sinalização, uma proteína G^44start superscript, 4, end superscript.
Proteínas G são de diferentes tipos, mas todos eles se ligam ao nucleotídeo guanosina trifosfato (GTP), o qual ele pode quebrar (hidrolizar) para formar o GDP. Uma proteína G ligada ao GTP está ativa, ou "ativada", enquanto que uma proteína G que está ligada ao GDP está inativa, ou "desativada". As proteínas G que se associam com GPCRs são compostas por três subunidades, conhecidas como proteínas G heterotriméricas. Quando elas estão conectadas a um receptor inativo, estão sob a forma "desativada" (ligada ao GDP).
A ligação ao ligante, no entanto, muda a figura: o GPCR é ativado e faz com que a proteína G mude de GDP para GTP. A proteína G agora ativa separa-se em duas partes (uma chamada subunidade α, a outro composto por duas subunidades β e γ), que são liberadas do GPCR. As subunidades podem interagir com outras proteínas, acionando uma via de sinalização que leva a uma resposta.
Eventualmente, a subunidade α hidrolizará GTP de volta a GDP, nesse momento a proteína G se torna inativa. A proteína G inativa remonta-se como uma unidade de três peças associada com o GPCR. A sinalização celular usando os receptores acoplados à proteína G é um ciclo, que pode se repetir várias vezes em resposta ao ligante.
Receptores acoplados à proteína G têm diversos papéis no corpo humano, e o distúrbio na sinalização de GPCR pode causar doenças. 
· Proteína G → proteína com sete domínios transmembrana que recebe esse nome por estar acoplada a um GDP (guanosina difosfato). 
 O acoplamento do ligante ao receptor estimula a PtG, que possui três subunidades: alfa, beta-gama. A subunidade alfa se liga ao GDP e com a ativação da PtG (acomplamento do ligante), há a troca por GTP. As subunidades beta-gama, então, movem-se para ativar uma enzima amplificadora que gerará um segundo mensageiro. 
SISTEMA ADENILATO CICLASE
O alvo da PtG é a enzima adenilato ciclase que converte o ATP em AMPc. O AMPc leva à ativação da PKA (proteína quinase A), que por sua vez, desencadeia uma série de eventos que culminam na resposta celular.
Exemplo: atuação da adrenalina (epinefrina) sobre a glicogenólise.
SISTEMA FOSFOLIPASE C
A ativação da PtG acoplaca à fosfolipase C leva à produção de outros segundos mensageiros, como o DAG (diacilglicerol) e o IP3 (trifosfato de inositol).
· DAG → é degradado pela PKC (proteína quinase C), levando à fosforilação de proteínas citosólicas.
· IP → promove a abertura dos canais de cálcio do RE e aumenta a [Ca2+]ic.
RECEPTORES CATALÍTICOS
São receptores acoplados às enzimas que podem ser da família tirosina quinase ou guanilato ciclase.
· São receptores para insulina e  citocinas → ativação da família JAK-quinase (Janus family tyrosine kinase).
RECEPTORES ACLOPADO À TIROSINA QUINASE
Receptores tirosina quinases (RTKs) são uma classe de receptores ligados a enzima encontrados em humanos e em muitas outras espécies. Uma quinase é apenas um nome para uma enzima que transfere grupos fosfato para uma proteína ou outro alvo, e um receptor tirosina quinase transfere grupos fosfato especificamente para o aminoácido tirosina.
Como a sinalização por RTK funciona? Um exemplo típico, moléculas sinalizadoras primeiro se ligam a domínios extracelulares de dois receptores tirosina quinase próximos. Os dois receptores vizinhos então se juntam, ou dimerizam. Os receptores então anexam fosfatos à tirosinas nos domínios intracelulares um do outro. A tirosina fosforilada pode transmitir o sinal para outras moléculas na célula.
Em muitos casos, os receptores fosforilados servem como uma plataforma de encaixe para outras proteínas que contém tipos especiais de domínios de ligação. Uma variedade de proteínas contém estes domínios, e quando uma destas proteínas se liga, ela pode iniciar uma cascata de sinalização a jusante que leva a uma resposta celular^{6,7}6,7start superscript, 6, comma, 7, end superscript.
Receptores tirosina quinases são cruciais para muitos processos de sinalização em humanos. Por exemplo, eles se ligam a fatores de crescimento, moléculas de sinalização que promovem divisão celular e sobrevivência. Fatores de crescimento incluem fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), que participa da cicatrização de feridas, e fator de crescimento de nervos (NGF), que deve ser fornecido continuamente para certos tipos de neurônios para mantê-los vivos^88start superscript, 8, end superscript. Por causa de sua função na sinalização de fator de crescimento, os receptores tirosina quinase são essenciais para o corpo, mas sua atividade deve ser mentida em balanço: receptores de fator de crescimento superativos estão associados com alguns tipos de cânceres.
RECEPTORES INTEGRINA
Receptores acoplados ao citoesqueleto e que estão envolvidos com coagulação (tamponamento plaquetário), a dipedese, migração celular e cicatrização.
DIAPEDESE: MIGRAÇÃO CELULAR
A diapedese é a passagem dos leucócitos do sangue para o tecido conjuntivo. Faz-se atravessando os vasos capilares.
Ca2+: IMPORTANTE SINALIZADOR CELULAR
São receptores acoplados à enzimas que podem ser da família tirosina quinase ou guanilato ciclase.
OUTROS MEDIADORES IMPORTANTES
· Óxido nítrico (NO): relaxamento dos vasos sanguíneos;
· Sulfeto de hidrogênio (H2S): papel anti-inflamatório;
· Tromboxano: agregação plaquetária;
· Prostaglandinas: inflamação;
· Leucotrienos: broncoconstrição.
RECEPTORES COMO ALVOS FARMACOLÓGICOS
Proteínas possuidoras de um ou mais sítios que, quando ativados por substâncias endógenas, são capazes de desencadear uma resposta fisiológica.
SÍTIOS DE AÇÃO: Locais onde as substâncias endógenas ou exógenas (fármacos) interagem para promover uma resposta fisiológica ou farmacológica. 
Em Farmacologia: Receptor - local onde o fármaco interage e produz um efeito farmacológico.
PRINCIPAIS ALVOS PARA AÇÃO DOS FÁRMACOS
· Receptores (receptores para ligantes reguladores endógenos);
· Canais iônicos;
· Transportadores;
· Enzimas;
· Proteínas Estruturais;Alpha1: Receptor Adrenérgico. Os fármacos atuantes nesse receptor podem possuir ação específica.
· Agonistas: São medicamentos simpatomiméticos (vaso constrição na pele ou vísceras);
· Antagonistas: São relacionados à vasodilatação, queda de pressão arterial e relaxamento do músculo detrusor da bexiga.