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NeuroAtual 
Volume 3, número 5, 2007 
 
 
NEUROLOGIA GERAL 
Dr. Osvaldo M. Takayanagui 
 
Viral encephalitis: a clinician’s guide. Solomon T et al. Pract Neurol, 7: 288, 2007. 
 É extremamente assustador presenciar a progressão de um quadro infeccioso 
viral para confusão mental, coma e morte em poucos dias, apesar de todos os esforços 
terapêuticos. Mesmo quando sobrevive aparentemente intacto, sua família relata não ser 
a mesma pessoa de antes, com distúrbios de personalidade, irritabilidade e 
comprometimento da memória recente. A despeito do recente avanço da neuroimagem, 
dos métodos de identificação viral, dos antivirais e drogas imunomoduladoras e dos 
cuidados de neurointensivismo, a evolução catastrófica não é incomum. 
Adicionalmente, o número crescente de pacientes imunodeprimidos, que podem ter 
infecção viral do SNC, e a disseminação de arboviroses constituem novos desafios aos 
clínicos. O objetivo deste artigo é a revisão da investigação e tratamento de pacientes 
com suspeita de encefalite viral. 
O que encefalite? 
 A encefalite significa um processo inflamatório do parênquima cerebral e pode 
ser causada diretamente por uma variedade de vírus, sendo importantes os Herpesvírus e 
alguns arbovírus. Outros microorganismos podem também causar encefalite, 
particularmente os protozoários, tais como Toxoplasma gondii, e bactérias, como a 
Listeria monocytogenes e Mycobacterium tuberculosis. Para o HIV, que infecta o 
cérebro mas sem causar inflamação, não se emprega o termo encefalite. A encefalite 
pode também ocorrer como um fenômeno imunomediado, por exemplo, na 
encefalomielite disseminada aguda (ADEM) e na encefalite límbica paraneoplásica. No 
sentido estrito, a encefalite é um diagnóstico patológico que deveria ser feito apenas 
após confirmação tecidual, por autópsia ou por biópsia cerebral. Entretanto, na prática, a 
maioria dos pacientes é diagnosticada se apresentar quadro clínico sugestivo (febre, 
cefaléia, rebaixamento do nível de consciência, evidência de inflamação no cérebro, tais 
 3 
como pleocitose no LCR ou inflamação na neuroimagem, especialmente se o agente 
causal for identificado). As causas tóxicas e metabólicas da encefalopatia podem ser 
habitualmente diferenciadas da encefalite viral pela ausência do quadro febril agudo, 
início insidioso, contagem normal de células no LCR e sem anormalidades focais na 
ressonância magnética. Vários agentes infecciosos que provocam encefalite podem 
também causar meningite, mielite ou radiculite, em diversas combinações, situações em 
que a denominação mais correta seria meningencefalite, encefalomielite, 
meningoencefalorradiculte, etc. O termo encefalite límbica se refere à encefalite do lobo 
temporal (e freqüentemente de outras estruturas límbicas) e a rombencefalite à 
encefalite do tronco encefálico. 
 Cerca de 70% dos casos de encefalite pelo HSV-1 já apresentam anticorpos, 
indicando que o mecanismo mais comum é a reativação do vírus; entretanto, não está 
claro se esta reativação ocorre no gânglio trigeminal ou de uma latência no próprio 
cérebro. Diferentemente dos adultos, a encefalite por HSV-1 nas crianças ocorre durante 
a infecção primária. 
 O HSV-2 é geralmente transmitido por via sexual. Nos Estados Unidos, cerca de 
20% dos indivíduos são soropositivos para esse vírus. As síndromes neurológicas 
conseqüentes ao HSV-2 são meningite, especialmente a recorrente, encefalite, 
particularmente nos neonatos, e radiculite lombosacra. A maioria dos casos de 
meningite recorrente, previamente denominada meningite de Mollaret, é causada pelo 
HSV-2. Para alguns autores, a denominação meningite de Mollaret deve ser reservada 
aos casos de meningite recorrente de causa desconhecida. 
Epidemiologia 
 A incidência anual de encefalite é de 5 a 10 casos/100.000 habitantes, 
predominantemente nos jovens e idosos. A encefalite por HSV é a encefalite mais 
diagnosticada nos países industrializados, com uma incidência anual de 1 caso/250.000 
ou 500.000. A maioria dos casos de encefalite por HSV é devida ao HSV-1 e cerca de 
10% por HSV-2. Este último ocorre tipicamente em indivíduos imunodeprimidos e 
neonatos em quem surge infecção disseminada. 
Quando suspeitar de encefalite? 
 A apresentação clássica de encefalite viral é sob a forma de febre alta, cefaléia, 
náusea, vômitos e alteração da consciência, freqüentemente associada a crises e sinais 
neurológicos focais. As alterações da função mental superior incluem letargia, 
sonolência, confusão, desorientação e coma. Com o advento do PCR, têm sido 
 4 
diagnosticados casos mais sutis de encefalite por HSV com febre baixa, distúrbios da 
fala (disfasia e afasia), distúrbios comportamentais confundíveis com quadros 
psiquiátricos ou conseqüentes ao uso de drogas ou de álcool, ocasionalmente com 
conseqüências trágicas. Por vezes as crises podem ser as manifestações inaugurais. 
 No exame físico procure evidências de crises motoras sutis, analisando o língua 
e a mucosa bucal buscando sinais de mordedura. Pesquise meningismo e sinais 
localizatórios (diferenciação com abscessos) ou paralisia flácida (envolvimento 
medular). Tremor ou movimentos anormais podem indicar envolvimento de gânglios da 
base, como na infecção pelo vírus West Nile ou outro flavivírus ou toxoplasmose. Uma 
encefalopatia febril aguda com neuropatia de nervos cranianos baixos associada a 
mioclonia sugere rombencefalite, observada com enterovírus ou listeria. A surdez é 
comum na caxumba e em algumas infecções por ricketsia. Fraqueza de membros 
superiores e fasciculação sugerem mielite cervical, por exemplo por arbovirus. A 
encefalite associada a radiculite ocorre com CMV e EBV. 
Exames iniciais 
O hemograma pode mostrar leucocitose ou leucopenia. A hiponatremia por 
síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético é comum na encefalite. 
Elevação de amilase é freqüente na caxumba. O HIV deve ser pesquisado, 
especialmente se a causa da infecção for incerta. 
Os aspectos controversos do Líquido cefalorraquiano 
 Embora o exame do LCR seja de fundamental importância, há inúmeros 
aspectos polêmicos. Se o paciente estiver apresentando lesão com efeito de massa ou 
hipertensão intracraniana, a realização da punção pode ser perigosa, sendo recomendada 
a análise prévia da tomografia computadorizada (TC). As situações em que a 
neuroimagem deveria preceder o LCR seriam: presença de sinais neurológicos focais (p. 
ex. hemiparesia), crises epilépticas, pacientes imunodeprimidos, papiledema e coma. As 
opiniões a respeito do grau de rebaixamento do nível de consciência para a indicação da 
TC variam amplamente e depende de quão rapidamente a TC poderia ser realizada. Se a 
TC puder ser efetuada rapidamente, de modo que o LCR não seria retardado por mais de 
1 ou 2 horas, seria perfeitamente razoável proceder dessa forma. Contudo, num paciente 
com leve confusão sem sinais localizatórios o LCR poderia ser realizado prontamente, 
sem a desnecessária demora da TC. Se houver previsão de demora de várias horas para 
a realização da TC, estaria justificado o início do tratamento empírico com antibióticos 
e antivirais. Não há regras estabelecidas sobre de até quanto seria aceitável a demora 
 5 
para a introdução do tratamento. Na meningite bacteriana, o retardo de mais de 6 horas 
entre a chegada do paciente no hospital e o início da antibioticoterapia está associado a 
pior prognóstico. Na encefalite por HSV-1, a evolução desfavorável está relacionada 
com demora de 2 dias ou mais entre a hospitalização e o início do antiviral. 
 Nos pacientes com suspeita de meningite bacteriana ou encefalite viral, mesmo 
que o tratamento antimicrobiano tenha sido instituído, o exame do LCR é ainda 
essencial, pois este auxilia no diagnóstico e na conduta futura. É inaceitável a 
justificativa de que o LCR seja inútil nos casos de tratamento empírico e esta postura 
deve ser desencorajada, poispode impedir o diagnóstico de outras doenças que exijam 
correção terapêutica, além de aumentar o risco de reações adversas de medicamentos 
administrados desnecessariamente. 
Alterações do LCR 
 Na encefalite, ocorre elevação da pressão, pleocitose de 5-1000 células/mm3 
com predomínio linfocitário. Contudo, na fase inicial da infecção a contagem celular 
pode estar normal ou apresentar predomínio de neutrófilos, da mesma forma que na 
meningite viral. A glicorraquia é normal nas infecções virais, embora possa estar 
levemente reduzida na infecção por caxumba ou por enterovírus. A taxa de proteínas 
está elevada, entre 0,5 e 1 g/l. 
Diagnóstico virológico 
 O diagnóstico definitivo de uma infecção viral do SNC é baseado na 
demonstração do vírus por cultura ou por PCR do tecido cerebral ou do LCR ou, então, 
pela demonstração de anticorpos específicos no LCR. 
PCR no LCR 
 O diagnóstico de encefalite viral era fundamentado na biopsia cerebral, mas 
atualmente muitos vírus importantes podem ser detectados por PCR. 
 O PCR para os Herpesvirus apresenta sensibilidade e especificidade superiores a 
95%, mas pode ser negativo nos primeiros dias da doença ou após 10 dias. A 
investigação inicial em indivíduos imunocompetentes deve incluir PCR para Herpes 
simplex e para Varicella zoster, pois são potencialmente tratáveis com aciclovir. O PCR 
para enterovirus é habitualmente incluído por ser causa freqüente de meningite viral. 
Nos pacientes imunodeprimidos, o PCR para EBV e para CMV deve ser pesquisado. 
 A elevada sensibilidade do PCR para os herpesvirus constitui um problema, 
especialmente com EBV e CMV, cujos resultados podem ser de difícil interpretação. A 
maioria da população adulta pode ter sido infectada por esses vírus e contê-los no 
 6 
interior dos linfócitos. Assim, a detecção desses agentes pelo PCR é motivo de 
discussão; representaria uma infecção patogênica ou seria meramente a presença de 
linfócitos infectados. Nesse sentido, o PCR quantitativo pode esclarecer esta dúvida. 
Pesquisa de anticorpos 
 Os testes de pesquisa de anticorpos continuam tendo papel importante no 
diagnóstico de muitas infecções virais do SNC. Os métodos tradicionais requerem a 
demonstração da elevação de 4 vezes do título de anticorpos nas amostras de soro entre 
a fase aguda e o período de convalescência, coletadas após 2-4 semanas. Infelizmente, a 
coleta do período de convalescência é freqüentemente esquecida. 
 A presença no LCR de anticorpos IgM específicos contra um determinado vírus 
em títulos superiores aos do soro é indicativa de produção local de anticorpos no SNC 
em resposta à infecção. A detecção de IgM é especialmente útil nas infecções por 
flavirirus, mas tem menor importância nas herpéticas que ocorrem mais comumente por 
reativação. Ao contrário da IgM, a IgG é encontrada no LCR, numa relação de 1/200 da 
concentração sérica. Assim, numa infecção aguda primária, IgG está elevada mais 
tardiamente que IgM, tanto no soro como no LCR. Nas reativações e nas infecções 
secundárias, o IgG tende a aumentar mais precocemente e em maior intensidade que o 
IgM. 
 A detecção de bandas oligoclonais é um indicador pouco específico de que o 
paciente tem um processo inflamatório no SNC. O imunoblotting das bandas contra as 
proteínas virais tem sido utilizado, mas habitualmente como recurso de pesquisa para 
estabelecer a causa da inflamação – p. ex. HSV-1 ou HSV-2. 
 No diagnóstico de infecções herpéticas, deve-se pedir o PCR na fase aguda. Se 
negativo, e se a suspeita continuar sendo forte, o PCR deve ser repetido dentro de 
alguns dias (pode ser negativo nas amostras obtidas muito precocemente). Se 2 amostras 
de LCR revelarem PCR negativo para HSV a infecção por este agente é improvável. Se 
por qualquer razão o LCR não for colhido, ou o PCR não tiver sido solicitado, pode ser 
útil a pesquisa de produção intratecal de anticorpos contra HSV por IgM, IgG ou 
imunoblotting numa fase mais tardia (mais de 10 dias de hospitalização). 
Neuroimagem e EEG 
 A TC pode ser normal na fase inicial ou apresentar leve edema na região 
frontotemporal com perda do padrão giral. A seguir, surge hipodensidade ou hipersinal 
no caso de hemorragia. A RM é geralmente mais sensível, revelando hipersinal nas 
áreas afetadas, mas mesmo a RM pode ser normal se realizada muito precocemente. 
 7 
 O EEG mostra ondas lentas difusas e inespecíficas de encefalopatia, mas pode 
ser útil para flagrar crises epilépticas. As descargas epileptiformes lateralizadas 
periódicas, tidas como típicas de encefalite por HSV, são na realidade observadas em 
várias condições. 
Tratamento 
 Há 3 elementos importantes na conduta de pacientes com encefalite. 
1- Verificar se há algum tratamento antiviral ou imunomodulador para reverter a 
doença 
2- Controlar as complicações imediatas da encefalite 
3- Prevenir complicações secundárias ou tardias 
Quando iniciar o aciclovir 
 O aciclovir deve ser iniciado assim que houver suspeita forte de encefalite viral, 
baseado nos aspectos clínicos, achados do LCR e/ou de neuroimagem. 
 O aciclovir é um análogo nucleosídeo que é altamente eficaz contra HSV e 
alguns outros herpesvirus, tais como VZV e herpes B. 
 A administração endovenosa de 10 mg/kg, 3 vezes ao dia, reduz a letalidade de 
70% para menos de 20%. 
Quando interromper o Aciclovir 
 Apesar do esquema convencional de Aciclovir ser de 10 dias, muitos 
profissionais prolongam o tratamento por 14 ou 21 dias, especialmente nos pacientes 
com encefalite herpética confirmada, por causa do risco de recidiva após o esquema de 
10 dias de tratamento. 
 Se o PCR no LCR inicial for negativo para HSV, mas as demais características 
forem consistentes com encefalite por HSV, o aciclovir não deve ser interrompido pela 
possibilidade do resultado falso negativo do PCR nos primeiros dias. Nessa situação, a 
punção deve ser repetida, pois o resultado pode ser positivo após 24-48 horas; mesmo 
que dê negativo, o tratamento deve ser mantido por 10 dias. Entretanto, se for 
estabelecido um diagnóstico alternativo ou parecer improvável que o paciente tenha 
encefalite viral, é razoável a suspensão mais precoce do aciclovir. 
Fatores de pior prognóstico 
 Embora o tratamento com aciclovir tenha reduzido a mortalidade da infecção 
pelo HSV, a morbidade permanece elevada. Os fatores de pior prognóstico após a 
encefalite por HSV são: idade superior a 60 anos, profundidade do coma, retardo entre a 
admissão hospitalar e início do aciclovir (especialmente se superior a 2 dias). Dos 
 8 
sobreviventes, 2/3 dos casos apresentam seqüelas neuropsiquiátricas, incluindo 
comprometimento da memória (69%), distúrbios de personalidade e do comportamento 
(45%), disfasia (41%) e epilepsia (25%). 
 
 
 
The neurotropic herpes viruses: herpes simplex and varicella-zoster. Steiner I et al. 
Lancet Neurol, 6: 1015, 2007. 
 O Herpes simplex tipos 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2) e o vírus Varicella zoster (VZV) 
estabelecem uma infecção latente nos gânglios de raízes dorsais por toda a vida do 
indivíduo. A partir deste reservatório, eles podem se reativar e causar morbidade e 
mortalidade no ser humano. Embora esses agentes variem nas doenças clinicas e na 
estrutura molecular, eles compartilham várias características no comprometimento 
infeccioso do SNC. O HSV-1 é o agente causal de encefalite, da cegueira corneana e 
diversas doenças do sistema nervoso periférico. O HSV-2 é responsável por 
meningencefalite nos neonatos e por meningite nos adultos. A reativação de VZV é 
associada com herpes zoster e complicações do SNC como mielite e vasculopatias 
focais. Este artigo apresenta a revisão dos aspectos biológicos, médicos e neurológicos 
das infecções agudas, latentes e reativações dos herpesvírus neurotrópicos. 
 
 
 
Infectious neuropathy. Freitas MRG. Curr Opin Neurol, 20: 548, 2007. 
 É um excelente artigo de revisão preparado por umpesquisador brasileiro, 
profundo conhecedor de neuropatias periféricas infecciosas. 
Hanseníase 
 A hanseníase é uma das neuropatias periféricas tratáveis mais freqüentes. 
Embora sua prevalência esteja em declínio, representa ainda um dos maiores problemas 
de saúde pública em cerca de 80 países da Ásia, África e América Latina. 
 Afeta habitualmente a pele e os nervos. Há, no entanto, uma forma neurítica 
pura na ausência de lesões dermatológicas, freqüentemente não diagnosticada. Alguns 
estudos relatam que 4-10% dos pacientes com hanseníase apresentam o envolvimento 
neural puro, manifestando-se mais comumente sob as formas mononeurite ou 
 9 
mononeurite múltipla. Em poucos casos, ocorre uma neuropatia simétrica distal com 
comprometimento da sensibilidade termo-algésica, mas sem fraqueza muscular. 
 O envolvimento de nervos cranianos não é tão raro. Há evidências clínicas de 
comprometimento desses nervos em 18% dos pacientes com hanseníase, sendo o facial 
e o trigêmeo os mais afetados. 
 Num estudo de 19 pacientes com a forma neural pura, a mononeuropatia 
representou 79%, mononeuropatia múltipla 10,5% e polineuropatia 10,5%. O nervo 
ulnar foi o mais acometido. O padrão ENMG foi predominantemente axonal (94,7%). 
 Embora a ENMG não contribua para o diagnóstico da forma neural pura, pode 
identificar o tipo de comprometimento de nervos periféricos. A hanseníase causa uma 
neuropatia predominantemente axonal, mais acentuada nos membros inferiores e a 
resposta simpática cutânea é quase sempre anormal. 
 O autor analisa também as neuropatias causadas pelo vírus da hepatite C, HIV e 
na doença de Lyme. 
 
 
 
HIV-associated cryptococcal meningitis. Jarvis JN et al. AIDS, 21: 2119, 2007. 
Tratamento antifúngico 
O tratamento antifúngico atualmente recomendado é baseado nos resultados de 
um estudo randomizado publicado há uma década. O esquema inicial foi com 
anfotericina B (0,7 mg/kg/d) com ou sem flucitosina (100 mg/kg/d) por 2 semanas, 
seguidos de um período de consolidação com fluconazol (400 mg/d) ou itraconazol (400 
mg/d). A justificativa era o controle da infecção com esquema inicial mais rápido de 
anfotericina, substituindo-a para medicamentos melhor tolerados. 
 Se surgir comprometimento renal, a alternativa seria a anfotericina lipossomal. 
Hipertensão liquórica 
 Um sério problema no tratamento da meningite por criptococos é a elevação da 
pressão intracraniana, com mais da metade dos pacientes apresentando pressão inicial 
do LCR superior a 25 cm H2O e quase um terço dos casos valores superiores a 35 cm 
H2O. A hipertensão liquórica é associada a comprometimento cognitivo, maior 
freqüência de lesões de nervos cranianos e maior mortalidade em curto prazo. O motivo 
é debatido, mas está provavelmente relacionado à dificuldade de reabsorção do LCR nas 
vilosidades aracnoídeas pela presença do microorganismo e de polissacárides. Isto é 
 10 
consistente com a associação entre a hipertensão e títulos mais elevados do antígeno e 
maior taxa de positividade da tinta da China, e poderia também explicar a normalidade 
do tamanho ventricular. 
 A recomendação atual sugere a realização de punções diárias para todos os 
pacientes com níveis pressóricos superiores a 25 cm H2O, com remoção de volume de 
LCR suficiente para reduzir a pressão em até 50%, até que a pressão de abertura 
permaneça normal por vários dias. Não está claro qual o volume máximo que possa ser 
retirado com segurança numa punção, mas parece ser razoável o de 20 a 30 ml. 
 Não há qualquer evidência a favor do uso de manitol, acetazolamida ou 
corticosteróide com a finalidade de controlar a pressão elevada do LCR. 
Meningite criptocócica na Síndrome de Reconstituição Imunológica (SRI) 
 O início da terapia antiretroviral pode levar à recuperação da resposta 
imunológica contra organismos viáveis ou mortos, assim como contra restos 
antigênicos. Isto, por sua vez, pode acarretar um quadro de deterioração clínica 
paradoxal, com o surgimento de doença criptocócica previamente subclínica ou 
recorrência de uma infecção adequadamente tratada. A meningite criptocócica na SRI 
tem sido relatada em 6-30% dos pacientes com meningite criptocócica após o início do 
tratamento antiretroviral, podendo ser, por vezes, fatal. Num estudo americano, a 
mediana para o início dos sintomas foi de 30 dias após a introdução do esquema 
terapêutico, mas há relatos de muitos meses. O diagnóstico de meningite por SRI é de 
exclusão e os seguintes elementos apóiam a suspeita: 
- associação temporal entre o início do tratamento antiretroviral com as manifestações 
clínicas 
- evidência de SRI (elevação da contagem de CD4) 
- exclusão de explicações alternativas 
- características clínicas (p. ex. linfadenopatia), citologia (pleocitose) ou histopatologia 
consistente com resposta imunológica mediada por células 
- cultura para criptococcos negativa. 
 A ocorrência de meningite criptocócica por SRI tem implicações sobre o melhor 
momento para o início do tratamento retroviral, devendo decidir entre o maior risco 
dessa complicação com o início precoce e o risco de outras complicações da Aids pela 
demora excessiva. A maioria dos investigadores sugere um intervalo de 4 semanas entre 
o antifúngico e o esquema antiretroviral. 
 
 11 
Mozart’s movements and behavior: a case of Tourette’s syndrome? Ashoori A et al. 
J Neurol Neurosurg Psychiatry, 78: 1171, 2007. 
Nesta interessante revisão, os autores exploram o freqüente questionamento: 
“Mozart tinha síndrome de Tourette?” 
Embora haja numerosos relatos atribuindo a personalidade e o comportamento 
peculiares de Mozart a um espectro de doenças neurocomportamentais, tais como 
síndrome de Tourette, autismo, síndrome de Asperger, transtorno de déficit de atenção e 
hiperatividade, distúrbio obsessivo-compulsivo e doenças neuropsiquiátricas pediátricas 
autoimunes associadas com infecção estreptocócica, as evidências de alguma dessas 
moléstias são precárias. Se o comportamento de Mozart era nada mais que um reflexo 
de sua personalidade ímpar ou de uma doença neurológica mais complexa agravada 
posteriormente durante sua vida por pesadas cobranças por parte de seu pai e da 
sociedade, seu comportamento tem sido motivo de debate em sua biografia. 
 Em suas cartas, Mozart fazia uso excessivo de palavras obscenas, focando 
principalmente defecação e vulgaridades anais, sugerindo coprografia. Joseph Lange, 
seu cunhado (casado com a irmã de Constanze Weber, sua esposa), relatou que Mozart 
tinha um comportamento imaturo, especialmente em suas conversas e atitudes, por 
vezes falando de forma desconexa e confusa. Embora a coprolalia seja uma 
característica da síndrome de Tourette, não está presente em todos os pacientes, nem é 
específico da doença. Para alguns estudiosos, esta característica de Mozart pode 
simplesmente refletir um estilo de fala que era um comportamento aceitável na 
população de classe média do sul da Alemanha ou influenciado por sua família, sendo 
conseqüente ao humor satírico e hipomaníaco e mais intencional que involuntário, ou 
pode ser resultante da influência da mãe em seu comportamento de humor 
“Salzburguês”. 
 Além do comportamento vulgar, Mozart fazia caretas e apresentava movimentos 
repetitivos e inadvertidos com as mãos e pés, e pulava, atribuídos por alguns 
pesquisadores como tiques motores e fônicos como parte da síndrome de Tourette. 
Várias descrições detalham seu comportamento hiperativo. Por exemplo, enquanto 
compunha, ele estava envolvido simultaneamente com outras atividades como 
caminhar, cavalgar e jogar bilhar. Sophie Haible, sua cunhada, escreveu em uma das 
cartas que ele freqüentemente limpava seus lábios com guardanapos, fazia caretas, batia 
suas mãos ou pés em objetos. Várias outras pessoas de seu convívio descreveram seus 
 12 
maneirismos e gesticulações constantes que eram relacionados a tiques faciais e 
corporais.Umas das doenças mais comumente associadas a outros sintomas da síndrome 
de Tourette é a doença obsessivo-compulsiva. Realmente, Mozart exibia características 
que sugeriam fortemente obsessão por objetos, pensamentos e repetição de certos atos. 
Por exemplo, uma de suas maiores obsessões era seu medo injustificado de que sua 
esposa pudesse abandoná-lo e também excessivamente obcecado com o modo de 
higiene de sua esposa. Seu humor oscilava subitamente entre depressão e 
expansibilidade, sem motivo aparente, sugestivo de doença bipolar, outra comorbidade 
freqüentemente encontrada em gênios criativos. O comportamento socialmente 
incomum de Mozart certamente contribuiu para as dificuldades financeiras que o 
impediram de alcançar o sucesso material. Nannerl, sua irmã, escreveu que Mozart 
permaneceu, até o fim de sua vida, com comportamento infantil e que jamais aprendeu a 
exercer as formas mais elementares de auto-controle. 
 Vários elementos do comportamento de Mozart podem indicar a presença de 
transtorno de atenção e hiperatividade durante sua infância, prolongando-se na sua vida 
adulta. Para alguns estudiosos, os relatos de seu comportamento excêntrico teriam sido 
exagerados e sua impulsividade seria meramente um traço de sua personalidade e não 
uma doença psiquiátrica. 
 Permanece ainda desconhecida a dimensão da influência de suas experiências na 
infância, de seu estilo de vida sob intensa pressão, da genialidade inata e do 
extraordinário talento nas suas realizações e insucessos. As lições de sua vida podem ter 
implicações importantes para outros indivíduos altamente talentosos cujos atributos 
especiais podem levá-los ao sucesso ou, em contrapartida, ao obstáculo para seu 
desenvolvimento emocional e torná-los vulneráveis ao estresse e ao fracasso. 
 Se Mozart teve realmente a síndrome de Tourette, ele foi claramente capaz de 
superar as dificuldades, em contraste com uma pequena minoria de pacientes com esta 
doença, cujos tiques ou comorbidades são incapacitantes. 
 
 
When the brain plays music: auditory-motor interactions in music perception and 
production. Zatorre RJ et al. Nature Rev Neurosci, 8: 547, 2007. 
A execução de músicas é uma atividade humana natural, presente em todas as 
sociedades, e um dos desafios mais complexos em exigência cognitiva que a mente 
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humana pode ser confrontada. Em contraste com as atividades sensitivo-motoras, a 
execução musical exige uma concatenação extremamente precisa de diversas ações 
hierarquicamente organizadas, implementadas através de diversos sistemas efetores, de 
acordo com o instrumento musical envolvido. Os autores revisam a literatura sobre a 
neurociência cognitiva dos domínios tanto motores como auditivos, destacando a 
importância das interações entre estes sistemas num contexto musical, e propõem 
algumas idéias relativas ao papel do córtex pré-motor na integração das maiores 
características organizacionais da música com adequação de ações temporais e 
organizadas. 
Comentário: É um excelente artigo de revisão, apresentando os recentes conhecimentos 
da participação integrada de diferentes partes do SNC no complexo e dinâmico processo 
de execução de instrumentos musicais. 
 
 
 
A pianist’s recovery from stroke. Toole JF et al. Arch Neurol, 64: 1184, 2007. 
O objetivo deste artigo é identificar as vias alternativas da recuperação da capacidade de 
tocar piano após um infarto cerebral esquerdo causando paralisia do braço e mão do 
lado direito. 
É um relato de caso analisando a habilidade de coordenação bimanual empregando 
testes estruturados de capacidade motora e neuroimagem. 
Um pianista profissional de 63 anos de idade apresentou infarto lacunar na cápsula 
interna direita que resultou em hemiparesia contralateral com imobilidade da mão e 
dedos por 13 semanas. Após 6 meses ele tinha recuperado a habilidade bimanual para 
tocar piano, “ignorando” sua mão esquerda concentrando-se e discutindo assuntos não 
relacionados à música enquanto tocava. 
A avaliação neurológica incluiu tomografia computadorizada, ressonância magnética 
funcional e tomografia por emissão de pósitron. 
Os padrões de ativação na ressonância magnética funcional correlacionaram com 
movimentos rápidos dos dedos de cada mão, demonstrando que vias subcorticais e 
cerebelares eram ativadas durante a função motora de sua mão esquerda. A ativação 
cerebral e cerebelar contralateral ocorreu com os movimentos de ambas as mãos. 
Durante a execução com os dedos da mão esquerda havia uma ativação cerebelar 
bilateral, parietal, pré-motora esquerda e talâmica. 
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Os padrões de ativação estavam relacionados à execução musical e eram distintos 
daqueles envolvidos em procedimentos mais simples tais como os de oposição dos 
dedos. 
 
 
 
Examine eye movements. Kennard C. Pract Neurol, 7: 326, 2007. 
 Excelente artigo sobre a semiologia do movimento ocular extrínsico, explicando 
com belas ilustrações as diferentes técnicas de investigação clínica de desalinhamento 
ocular, diplopia monocular e binocular, movimentos sacádicos, nistagmo optocinético, 
etc. 
 
 
 
Neuroimaging in trauma. Gallgher CN et al. Curr Opin Neurol, 20: 403, 2007. 
 Excelente artigo sobre os achados de tomografia computadorizada na fase aguda 
do trauma crânio-encefálico, objetivando a identificação de lesões que exigem 
intervenção neurocirúrgica imediata, e da importância da ressonância magnética na fase 
subaguda. Discute também o papel de técnicas complementares de neuroimagem, como 
o SPECT e o PET. 
 
 
 
Is depression overdiagnosed? Parker G; Hicke I. BMJ, 335: 328, 2007. 
 É um artigo em que primeiro autor apresenta argumentos defendendo a idéia de 
que a depressão é superestimada e o segundo negando esta possibilidade. 
Comentário: Ao término da leitura, os argumentos de que o diagnóstico esteja sendo 
realmente superestimado são mais convincentes. Vale ressaltar que os critérios 
diagnósticos de depressão não estão rigorosamente estabelecidos e há um enorme 
interesse econômico das indústrias farmacêuticas na prescrição de antidepressivos. 
 
 
 
 15 
Hypertonic saline: first-line therapy for cerebral edema? Ziai WC wt al. J Neurol 
Sci, 261: 157, 2007. 
Este artigo destaca os dados clínicos e experimentais, controvérsias e mecanismos de 
ação atribuídos à osmoterapia com soluções salinas hipertônicas na arena de cuidados 
intensivos. O enfoque é dirigido ao tratamento com soluções hipertônicas nos 
paradigmas comumente destacados para o comprometimento cerebral agudo incluindo 
traumatismo cranioencefálico, edema pós-operatório, hemorragia intracraniana, edema 
cerebral associado aos tumores e acidente vascular cerebral isquêmico. 
 
 
 
Autoimmune encephalopathies. Vernino S et al. Neurologist, 13: 140, 2007. 
A avaliação de pacientes com distúrbios comportamentais e cognitivos de instalação 
recente pode ser desafiadora. O diagnóstico diferencial inclui doenças psiquiátricas, 
distúrbios metabólicos e tóxicos e infecções, além de doenças priônicas (doença de 
Creutzfeldt-Jakob) e demências degenerativas rapidamente progressivas. Algumas 
encefalopatias subagudas são causadas por mecanismos autoimunes ou inflamatórios, 
reconhecidas pela associação com marcadores de autoanticorpos e/ou clara resposta ao 
tratamento imunomoderador. Esta revisão descreve as características clínicas dessas 
encefalopatias autoimunes potencialmente reversíveis. 
A síndrome de Morvan, a encefalite paraneoplásica límbica, a encefalite autoimune 
límbica não-paraneoplásica apresentam detalhes clínicas e laboratoriais características. 
A encefalite límbica é caracterizada pelo comprometimento de memória recente, crises 
parciais complexas do lobo temporal e sintomas psiquiátricos. Os achados típicos da 
RM são sinais de anormalidade nos lobos temporais mesiais sem reforço na fase 
contrastada. A síndrome de Morvanapresenta alterações comportamentais, alucinações, 
insônia acentuada, hiperatividade autonômica e neuromiotonia. A autoimunidade 
tireoidiana (por vezes denominada encefalopatia de Hashimoto) tem ampla variedade de 
apresentação clínica, num cenário de comprometimento cognitivo com tremor, crises, 
eventos similares a AVC (incluindo afasia transitória) e níveis normais de hormônios 
tiroidianos. Na ausência de achados sorológicos diagnósticos, a melhora clínica com 
corticosteróides pode ser a única evidência de encefalopatia autoimune. 
Conclusões; As encefalopatias autoimunes são causa importante de declínio cognitivo e 
comportamental progressivo e permanecem provavelmente subdiagnosticadas. Com o 
 16 
aumento de suspeita clínica, estas doenças podem ser identificadas e tratadas com 
sucesso. 
 
 
 
Epidural blood patch in post dural puncture headache: a randomised, observer-
blind, controlled clinical trial. Van Kooten F et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry, in 
press. 
A cefaléia representa 10% a 40% das complicações da punção liquórica. Pode surgir 
imediatamente após o exame, mas em 90% das vezes surge depois de 48 horas. Em 80% 
dos indivíduos, a queixa desaparece em até 7 dias; menos comumente persiste por 
semanas ou até mesmo por meses. Apesar de várias medidas preventivas, a cefaléia pós-
punção continua sendo incapacitante. Nessas situações, o blood patch pode ser uma 
intervenção benéfica, com vários estudos observacionais referindo sucesso em 70% a 
90% dos casos. Entretanto, há apenas 7 estudos controlados e, mesmo assim, a 
efetividade do blood patch não está firmemente estabelecida. 
O objetivo deste estudo é a avaliação de eficácia do blood patch no tratamento da 
cefaléia pós-punção lombar. 
É um estudo randomizado e controlado, comparando o blood patch com o tratamento 
conservador, consistindo de repouso no leito por 24 horas e ingestão de volume 
adequado de líquidos. Pacientes que referissem cefaléia moderada ou acentuada por 
mais de 24 horas (menos de 7 dias) após a realização do exame do LCR eram 
randomizados para um dos procedimentos. O blood patch consistiu na injeção de 15 a 
20 ml de sangue venoso no espaço epidural. Aos pacientes do grupo controle foi 
recomendada a ingestão de pelo menos 2 litros diários de líquidos. O desfecho primário 
foi a presença de cefaléia 24 horas após o início do tratamento e o secundário foi a 
persistência do sintoma após 7 dias e a duração da dor. 
Foram analisados 40 pacientes, 19 recebendo o blood patch e 21 o tratamento 
conservador. 
Com 24 horas de randomização, a cefaléia esteve presente em 11 (58%) no grupo 
tratado com blood patch contra 19 (90%) naqueles com tratamento conservador 
(p=0,03). Ao final de 7 dias, a cefaléia persistia em 3 (16%) no grupo submetido ao 
blood patch contra 18 (86%) no grupo controle (p<0,001). 
 17 
Concluem os autores que o blood patch é um tratamento eficaz na cefaléia pós-punção, 
propiciando resolução do quadro numa grande proporção dos pacientes. Mesmo nos 
demais, o procedimento reduz a intensidade da dor e permite o retorno às atividades 
rotineiras. 
 
 
 
Topiramate for treating alcohol dependence. A randomized controlled trial. 
Johnson BA et al. JAMA, 298: 1641, 2007. 
 Hipoteticamente, o topiramato pode melhorar o desfecho do etilismo entre os 
indivíduos dependentes, reduzindo os efeitos de reforço do álcool através da facilitação 
da função de GABA e inibição das vias glutaminérgicas no sistema corticomesolímbico. 
 O objetivo do estudo foi determinar se o topiramato seria um tratamento eficaz e 
seguro da dependência ao álcool. 
 Durante o período de Janeiro de 2004 a Agosto de 2006, 371 homens e mulheres 
diagnosticados como dependentes do álcool participaram do estudo duplo-cego, 
randomizado e controlado com placebo, em 17 locais dos Estados Unidos. O topiramato 
(até 300 mg/d) foi administrado a 183 indivíduos e o placebo a 188. 
 O topiramato foi mais eficaz que o placebo na redução da percentagem de 
consumo pesado de álcool. Os efeitos adversos foram também superiores no grupo 
topiramato, incluindo parestesia, alteração da gustação, anorexia e dificuldade na 
concentração. 
 Concluem os autores que o topiramato é um tratamento promissor para a 
dependência ao álcool. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 18 
CEFALÉIA 
Drª. Célia Aparecida de Paula Roesler 
 
 
 
Hypnic headache successfully treated with botulinum toxin type A. Marziniak M et 
al. Cephalalgia, 22: 1082, 2007. 
 
Cefaléia hípnica é uma dor de cabeça primária, de intensidade moderada, contínua, que 
acorda o paciente de seu sono. Os critérios de diagnóstico segundo o ICHD-II 
descrevem a cefaléia hípnica como uma dor de cabeça sem sintomas autonômicos, com 
não mais de um dos três sintomas a seguir: náusea, fotofobia ou fonofobia e pelo menos 
duas das três características: ocorrência maior ou igual a 15 vezes por mês, duração 
mais longa do que 15 minutos após acordar, primeira ocorrência após os 50 anos e 
também não deve ser atribuída a outro transtorno. 
 
A cefaléia hípnica é geralmente fraca a moderada, porém, dor forte é relatada por 20% 
dos pacientes. A dor é bilateral em cerca de dois terços dos casos e a crise dura 
geralmente entre 15 a 180 minutos, podendo ter duração maior. A incidência desse tipo 
de dor de cabeça é baixa e estudos duplos-cegos não existem. O tratamento mais eficaz 
tem sido feito com lítio, com uma boa resposta em 26 de 35 casos. Outras estratégias 
profiláticas incluem o uso de indometacina, cafeína, flunarizina e melatonina. 
 
Estudo de caso: 
 
Uma mulher de 58 anos foi diagnosticada com uma história de cefaléia de 14 anos, com 
dores bilaterais com ocorrência regular às 2 e às 3 horas da manhã após dormir às 23 
horas. Essas dores tinham duração variável entre 2 e 10 horas. Devido a esse longo 
tempo de existência, ela tomou por conta própria diversos medicamentos e reportou 
melhora moderada com o uso de ácido acetil salicílico e um efeito ainda melhor em 
remédios que continham cafeína. 
 
 19 
Suspeitando migrânea, seu médico prescreveu triptanos. Após o tratamento com 5mg de 
zolmitriptano, a cefaléia hípnica teve uma melhora, reduzindo o tempo para 30-60 
minutos e com somente uma leve dor de cabeça presente. 
 
A paciente recebeu 75U em injeções de BOTOX, aplicadas em diversos pontos, e 
apresentou melhora na intensidade 10 dias após a primeira aplicação, apesar de melhora 
quase imperceptível na freqüência. Após a segunda aplicação, 3 meses depois, houve 
um decréscimo significativo na freqüência e após 1 ano e 4 tratamentos a paciente ficou 
livre de dor. Inicialmente, o período sem dor durou apenas 3 meses, mas foi prolongado 
para 5. 
 
Foi concluído que toxina botulínica do tipo A pode ser usada profilaticamente como 
tratamento alternativo em pacientes que não toleram lítio ou terapia com indometacina. 
Estudos controlados parecem ser muito difíceis, dado a pequena incidência desse tipo de 
cefaléia e, por esta razão, estudos de casos parecem ser a melhor maneira para se ganhar 
informações sobre esse tipo de dor de cabeça. 
 
 
 
 
Lower cervical disc prolapse may cause cervicogenic headache: prospective study 
in patients undergoing surgery. Diener HC et al. Cephalalgia, 27: 1050, 2007. 
 
O termo cefaléia cervicogênica foi introduzido por Sjaastad em 1983. As mais 
importantes características são a dor originando do pescoço e se alastrando para a 
cabeça, provocada por movimentos do pescoço ou posturas e patologia da coluna 
cervical. Há entretanto controvérsias quanto à possibilidade de que um prolapso num 
disco cervical inferior poderia causar dor de cabeça. 
 
Neste estudo os pacientes foram submetidos a cirurgias de descompressão de disco e os 
resultados foram analisados comparativamente observando-se melhora ou não da dor de 
cabeça. A hipótese dos pesquisadores era de que pacientes com compressãode disco 
cervicais inferiores não teriam mais dor de cabeça do que o grupo controle com 
compressão de disco lombar. 
 20 
 
A hipótese original de que a protusão de disco cervical não poderia estar associada com 
dor de cabeça cervicogênica foi rejeitada por duas razões: 
a) pacientes com protusão de disco cervical tiveram uma incidência de dor no pescoço e 
dor de cabeça mais freqüente que os controles; 
b) remoção do disco cirurgicamente resultou em significada redução da dor no pescoço/ 
dor de cabeça e cefaléia cervicogênica. 
 
Em resumo, esse estudo prospectivo indica que a dor de cabeça cervicogênica pode ter 
uma grande melhora pela remoção da protusão de disco em pacientes com compressão 
cervical abaixo de C4. 
 
 
 
 
 
 21 
 
NEUROLOGIA COGNITIVA E DO ENVELHECIMENTO 
Dr Rogério Gomes Beato 
Dr Paulo Caramelli 
 
 
Eficácia e eventos adversos dos inibidores da colinesterase e da memantina na 
demência vascular: meta-análise de ensaios clínicos controlados e randomizados. 
[Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in 
vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials.] Kavirajan H et 
al. Lancet Neurol 6: 782, 2007. 
 A demência vascular (DV) possui uma prevalência global de 1,2 a 4,2% em 
pessoas com idade igual ou superior a 65 anos. Os inibidores da colinesterase (IChE) e a 
memantina são aprovados para uso em doença de Alzheimer. Entretanto, o uso dessas 
medicações na demência vascular ainda é questão de discussão. 
 O objetivo do artigo foi fazer revisão dos estudos publicados e não publicados 
do uso dos IChE e da memantina na DV. 
 Foram selecionados três ensaios clínicos realizados com donepezil, dois com 
galantamina, um com rivastigmina e dois com memantina. A duração dos ensaios 
clínicos foi de 24 a 28 semanas. Todos foram randomizados, duplo-cegos e controlados 
com placebo. 
 A eficácia da medicação foi avaliada pela ADAS-cog e por escalas de impressão 
clínica global. Em seis estudos foi utilizado o Mini-Exame do Estado Mental (MEEM). 
 A idade média dos pacientes foi 72,3 a 75,1 anos nos ensaios com IChE e 76,4 a 
77,4 nos ensaios com memantina. A proporção de homens por ensaio foi de 53 a 61% 
para os IChE, e de 51 a 53% para os ensaios com memantina. Houve predomínio de 
indivíduos da raça branca (81 a 99%). Os escores médios do MEEM no início do 
tratamento variaram de 19,3 a 23,0 nos trabalhos onde foram utilizados os IChE, o que 
indica demência leve, e variaram de 16,9 a 17,5 nos ensaios com memantina, o que foi 
indica o diagnóstico de demência moderada. 
 O padrão de doença encéfalo-vascular variou nos estudos. A prevalência de 
doença extensa da substância branca variou de 18 a 64% nos ensaios com IChE e de 76 
a 79% em um ensaio com memantina, indicando uma larga heterogeneidade na seleção 
 22 
das amostras. Aproximadamente 12 a 46% dos pacientes dos estudos com IChE e 30 a 
35% dos pacientes dos estudos com memantina apresentavam lesões corticais. Em dois 
ensaios clínicos não havia informação sobre a distribuição das lesões. 
 Em todos os trabalhos foram observadas diferenças significativas em relação à 
ADAS-cog. Os pacientes que receberam medicamentos tiveram melhor desempenho na 
ADAS-cog e no MEEM nos trabalhos nos quais estes instrumentos foram utilizados. 
Em nenhum dos ensaios clínicos observou-se melhora em termos das atividades de vida 
diária. Em nenhum dos três ensaios nos quais foi avaliado o comportamento por 
intermédio do Inventário Neuro-Psiquiátrico (NPI) foi verificado efeito significativo a 
favor do tratamento medicamentoso. Também não foram observadas alterações 
significativas em relação ao comportamento e às atividades funcionais nas escalas GBS 
e NOSGER nos ensaios com memantina. 
 Na avaliação das funções cognitivas pela meta-análise os IChE produziram 
diferenças significativas nos escores do ADAS-cog, variando de – 1,10 pontos no 
estudo com rivastigmina a – 2,17 no grupo de donepezil (10 mg). Nos ensaios com 
galantamina, somente nos pacientes com DV a diferença foi de – 1,60. Nos estudos com 
memantina, a diferença na ADAS-cog foi – 1,86. 
 Os escores do NPI foram, em média, baixos no início dos estudos. Não foram 
observados efeitos negativos pela meta-análise nos dois ensaios com a galantamina. 
Não houve diferença entre droga e placebo no ensaio com a rivastigmina. 
 A razão de chance (Odds Ratio; OR) para a interrupção do tratamento por 
qualquer razão foi maior nos pacientes tratados com donepezil (10 mg), rivastigmina e 
galantamina. O OR para a interrupção do tratamento por qualquer razão não foi maior 
nos pacientes tratados com donepezil (5 mg) e com memantina. 
 No geral, não houve diferença significativa entre drogas e placebo em relação ao 
número de mortes ocorridas durante os ensaios. Entretanto, no ensaio 319 com o 
donepezil foi observado risco aumentado de morte (1,7% X 0%). 
 Em relação aos efeitos colaterais, o uso dos IChE foi muito associado com risco 
de sintomas gastrointestinais adversos. Os efeitos colaterais observados foram: insônia, 
anorexia, náusea, diarréia. A memantina não foi associada com risco aumentado de 
efeitos adversos. 
 Apesar do efeito positivo consistente sobre a ADAS-cog e o MEEM, não foram 
verificados efeitos sobre as medidas globais, o que reduz seu significado clínico do 
tratamento. 
 23 
 Nos estudos onde foram utilizados os critérios NINDS-AIREN, houve variação 
significativa da extensão, do tipo e da localização da doença encéfalo-vascular. Os 
autores ressaltam que pacientes com mecanismos de lesão diferentes podem ter sido 
incluídos dentro do diagnóstico de DV, o que pode levar a respostas terapêuticas 
diferentes. Os ensaios tiverem em média duração de seis meses e foram desenhados 
especificamente para avaliar efeitos sintomáticos mais do que efeitos neuroprotetores. 
Nos pacientes que receberam placebo foi observada estabilidade cognitiva durante o 
período de seguimento, sendo necessário que sejam realizados estudos com períodos 
mais prolongados. 
 Os autores concluíram que a heterogeneidade clínica dos pacientes com DV 
limita a generalização dos resultados por que o efeito do tratamento em subgrupos de 
pacientes ou em pacientes específicos não pode ser definido. Uma meta-análise 
individual de pacientes é necessária para produzir informações mais específicas sobre as 
respostas ao tratamento em relação ao tipo e à gravidade da demência. A evidência 
disponível indica que os IChE produzem efeitos reduzidos sobre a cognição, de 
significado clínico incerto, e ocasionam efeitos colaterais significativos. Assim, os 
dados são insuficientes para indicar o uso de IChE em pacientes com DV. Apesar da 
evidência de maior tolerabilidade, o uso de memantina também não pode ser indicado. 
 
 
 
O nível educacional retarda o declínio acelerado em um teste de memória em 
pessoas que desenvolvem demência. [Education delays accelerated decline on a 
memory test in persons who develop dementia. ] Hall CB et al. Neurology, 69: 1657, 
2007. 
 
 Vários artigos têm evidenciado que nível educacional baixo é um fator de risco 
para a doença de Alzheimer. 
 O objetivo do presente trabalho foi testar a hipótese de reserva cognitiva pelo 
estudo do efeito do nível educacional sobre o declínio de memória durante a fase pré-
clínica da demência. 
 Foram avaliados 117 indivíduos normais do ponto de vista cognitivo que faziam 
parte do estudo de envelhecimento do bairro do Bronx, Nova York (EUA), e que 
desenvolveram demência no decorrer do estudo. Todos os participantes foram 
 24 
submetidos à avaliação clínica, funcional e neuropsicológica em cada visita. Os 
pacientes com suspeita de demência foram submetidos à tomografia de crânio e a 
exames laboratoriais para exclusão de causas reversíveis de demência. O teste de 
memória utilizado para predição de demência foi o Teste de MemóriaSeletiva de 
Buschke (SRT). 
 A idade média dos participantes no início do estudo foi de 81 anos. Houve 
predomínio de mulheres (68%) e de indivíduos de raça branca (90%). Todos os 
pacientes falavam inglês. O tempo médio de seguimento antes do aparecimento da 
demência foi de 5,6 anos. A maior parte dos pacientes recebeu diagnóstico de doença de 
Alzheimer provável ou possível (61 pacientes), de demência vascular provável ou 
possível (24 pacientes), de demência mista (24 pacientes) e outros subtipos de demência 
(8 pacientes). Em relação ao nível educacional, nove participantes tinham até três anos 
de escolaridade, 23 tinham de 4 a 6 anos, 37 de 7 a 9 anos e 27 de 10 a 11 anos. Dos 21 
participantes que completaram o ensino médio, dois tinham completado alguns anos de 
estudo na universidade, quatro tinham completado o curso universitário e sete tinham 
completado algum curso de pós-graduação. Os indivíduos com média de oito anos de 
educação formal começaram a apresentar declínio acelerado de memória 5,5 anos antes 
do diagnóstico de demência. O atraso no início de declínio acelerado para cada ano de 
educação formal além da média relatada pelos participantes do estudo foi de 0,21 anos. 
Isso significa que indivíduos com curso universitário completo (16 anos de 
escolaridade) apresentam um tempo estimado de declínio de memória acelerado de 3,8 
anos antes do diagnóstico de demência, enquanto que indivíduos com apenas quatro 
anos de escolaridade apresentam um tempo estimado de declínio de memória de 6,3 
anos antes do diagnóstico. Após o início do declínio da memória os participantes com 
média de 8 anos de educação formal apresentaram redução de 2,4 pontos por ano no 
escore do SRT, o que resultou em um declínio médio de 1,18 unidades na época do 
diagnóstico. Cada ano adicional de educação formal resultou em um aumento no nível 
de declínio da memória de 0,1 unidades por ano. 
 Os autores concluíram que o declínio de memória foi significativo muitos anos 
antes do diagnóstico de demência, durante a fase pré-clínica. O nível educacional teve 
um efeito positivo sobre o início do declínio acelerado da memória, retardando-o e 
deixando-o mais próximo da época do diagnóstico de demência. Entretanto, uma vez 
que o declínio da memória se iniciou, ele ocorreu de maneira mais rápida nos indivíduos 
que possuíam maior escolaridade. 
 25 
 Os autores salientaram algumas limitações do estudo que impedem que suas 
conclusões sejam generalizadas. Foram analisados apenas os pacientes que 
desenvolveram demência durante o período de acompanhamento, o que impossibilita a 
comparação de indivíduos normais com pacientes com demência em fase pré-clínica. A 
medida do nível educacional utilizada foi o número de anos completos de estudo e para 
se testar a hipótese da reserva cognitiva seria melhor a utilização de alguma medida 
qualitativa. Foi utilizado apenas um teste de memória para predição de demência (SRT). 
Além disso, o tamanho da amostra foi relativamente pequeno, com predomínio do sexo 
feminino e de indivíduos de raça branca. O número de indivíduos que concluíram algum 
curso de pós-graduação foi pequeno. 
 
 
 
A relação entre atividade cognitiva e risco de desenvolver a doença de Alzheimer. 
[The relation of cognitive activity to risk of developing Alzheimer`s disease. ] 
Wilson RS et al. Neurology, 69, 2007 (no prelo). 
 
 A realização de atividades cognitivas freqüentes pelos idosos tem sido associada 
a um menor risco de desenvolvimento de doença de Alzheimer, mas a base desta 
associação não é totalmente compreendida. 
 O objetivo do presente artigo foi avaliar o efeito da prática de atividades 
cognitivas freqüentes em idosos sobre o risco de desenvolvimento de doença de 
Alzheimer. 
 Participaram do estudo 775 pacientes que foram submetidos a uma avaliação 
inicial e, posteriormente, a avaliações anuais. Cada avaliação foi composta pela história 
clínica, exame neurológico completo e testagem das funções cognitivas. A avaliação da 
participação em atividades cognitivas foi realizada com um questionário estruturado 
com perguntas sobre a prática de tais atividades nas várias fases da vida, incluindo a 
realização destas no momento do estudo. Os pacientes foram submetidos a um total de 
duas a seis avaliações. 
 A idade média dos pacientes foi de 80,4 anos, com média de 14,5 anos de 
educação e MEEM de 28. Houve predomínio de mulheres (75%) e de brancos (91%). 
 Em geral, níveis mais elevados de atividade cognitiva pregressa e presente 
foram associados a melhor função cognitiva, nível sócio-econômico mais elevado e 
 26 
maior atividade física. Para se determinar a relação entre a atividade cognitiva e o risco 
de DA foi construído um modelo de riscos proporcionais. As pessoas inativas do ponto 
de vista cognitivo apresentaram 2,6 mais chances de desenvolverem doença de 
Alzheimer em comparação com pessoas ativas cognitivamente. A freqüência de 
atividade cognitiva no passado também foi associada com redução do risco de 
desenvolver doença de Alzheimer (RR = 0,56). A prática de atividades cognitivas 
freqüentes também foi associada com menor incidência de comprometimento cognitivo 
leve (RR = 0,71). 
 Os autores concluíram que idosos ativos do ponto de vista cognitivo 
apresentaram menor probabilidade de desenvolver comprometimento cognitivo leve e 
demência em comparação com idosos que realizaram atividades cognitivas com menor 
freqüência. Os autores discutiram a hipótese de que a inatividade cognitiva poderia ser 
um sinal inicial da doença de Alzheimer que antecede o quadro demencial. A atividade 
cognitiva foi um fator preditivo do desenvolvimento de comprometimento cognitivo 
leve, mas este não foi um fator preditivo do declínio subseqüente da atividade cognitiva. 
Esta observação, em conjunção com a evidência que associa a prática de atividades 
cognitivas à redução de risco de desenvolvimento de demência, não sustenta a hipótese 
de que a atividade cognitiva pouco freqüente é um fator preditivo da doença de 
Alzheimer porque é um pródromo da mesma. 
 A atividade cognitiva pode ser um indicador para algumas outras variáveis 
relacionadas à doença de Alzheimer. Em particular, pessoas que são cognitivamente 
mais ativas podem ter sempre sido mentalmente mais ativas durante a vida e essas 
experiências cumulativas seriam mais importantes do que a prática de atividades 
cognitivas após os 60 anos. Nesse sentido, os autores analisaram tanto a prática 
pregressa quanto atual de atividades cognitivas em um mesmo modelo estatístico e 
verificaram que o efeito da prática pregressa foi eliminado enquanto o da prática atual 
não se modificou de maneira signiticativa. 
 Os autores discutem também que a associação de atividades cognitivas com a 
manutenção das capacidades cognitivas pode ser a conseqüência de mudanças 
estruturais e funcionais que ocorreram nos sistemas neurais em resposta aos estímulos 
ambientais. 
 Os autores salientam algumas das limitações do estudo. Os dados foram 
baseados em um grupo selecionado e o período médio de observação foi inferior a três 
anos. Além disso, a medida do nível prévio de atividade cognitiva foi baseada em 
 27 
relatos retrospectivos e pode ter ocorrido algum tipo de viés no processo de coleta de 
dados. 
 
 
 
 
 28 
NEUROIMUNOLOGIA 
Dr. Marcos Moreira 
Dr. Fernando Faria Andrade Figueira 
Dr. Damacio Ramón Kaimen-Maciel 
 
 
CCR5-Delta32 genetic polymorphism associated with benign clinical course and 
magnetic resonance imaging findings in Brazilian patients with multiple sclerosis. 
Kaimen-Maciel DR et al. Int J Mol Med, 20:337, 2007. 
 
O receptor de quimiocinas CCR5 está implicado na patogenia da Esclerose Múltipla 
(EM) e essa pesquisa foi realizada para verificar a associação entre a deleção do CCR5-
∆32 em 124 pacientes com EM na região Sul do Brasil. 98 pacientes (79,0%) 
apresentaram a formaremitente-recorrente de EM (EMRR), 17 (13,7%) 
secundariamente progressiva (EMSP); 8 (6,5%) primariamente progressiva (EMPP) e 1 
(0,8%) síndrome clinicamente isolada (CIS). O grupo controle consistiu de 127 
doadores sadios de sangue da mesma região geográfica. A gravidade da doença foi 
avaliada clinicamente usando a escala expandida do estado de incapacidade – EDSS. 
Amostras de sangue periférico foram obtidas por punção venosa com tubos de coleta a 
vácuo, com anticoagulante EDTA. O DNA genômico foi isolado das células do sangue 
periférico (PBMC), utilizando-se o método de extração com etanol absoluto gelado e 
100ng de DNA foram analisados por PCR. Os primers utilizados para a amplificação do 
DNA foram desenhados baseados na seqüência obtida no GenBank. A condição da 
reação de amplificação foi realizada utilizando 20mM de Tris HCl pH 8.4, 50mM de 
KCl, 1,5mM de MgCl2, 200µM de dNTP e 1.25 unidades da Taq polymerase e consiste 
numa desnaturação inicial a 94oC por 5 minutos, seguida de 35 ciclos de um minuto a 
94oC, um minuto a 60oC e um minuto a 72oC respectivamente com extensão final de 
10 minutos a 72oC. O produto do PCR foi analisado por eletroforese em gel de agarose 
a 3% e coloração com brometo de etídio e/ou pela eletroforese em gel de acrilamida 
10% e coloração com prata.Dos pacientes com EM estudados, 85 (68,5%) eram 
mulheres (p=0,0093). A freqüência do CCR5-∆32 entre o grupo controle foi de 5,5% e 
não diferiu significativamente da observada entre os pacientes com EM (4,8%) 
(p=0.7337). A média (±SD)de idade do início da doença entre os portadores e não 
portadores do alelo do CCR5-∆32 foi de 31.7 (±11.1) e 36.6 (±12.0) anos, 
 29 
respectivamente (p=0.1312). A duração (±SD) da doença foi de 11.2 (±12.9) e 7.7 
(±5.6) anos entre o CCR5-∆32 heterozigotos, e CCR5 tipo selvagem, respectivamente 
(p=0.396). A média (±SD) EDSS entre os pacientes com EM portadores e não 
portadores do alelo CCR5-∆32 foi 2,4±1.2 e 2,67±2.2 respectivamente (p=0.9796). Os 
achados de RMN nos pacientes com EM com o genotipo CCR5-∆32 demonstraram 
menor positividade com impregnação de gadolíneo (p=0.0013) e menor atrofia cerebral 
(p=0.1333) comparados com os pacientes com EM com CCR5 tipo selvagem. Mesmo 
as diferenças não sendo significativas o resultado sugere que o início da doença e a 
progressão da incapacidade pode estar retardado em pacientes com EM portadores de 
CCR5-∆32, e o CCR5-∆32 pode ser considerado um marcador biológico de EM de 
prognóstico favorável. Os portadores de CCR5-delta32 estão associados com menor 
recorrência e evolução mais benigna da doença associado com RNM de crânio e de 
coluna que mostram menos realces patológicos ao gadolíneo e a presença de menor 
atrofia demonstrando pouca atividade inflamatória das lesões compatível com a 
evolução lenta da doença neste tipo de portadores de EM. Podemos sugerir o CCR5 
como candidato potencial para marcador biológico na EM. Polimorfismos nos genes 
que codificam as quimiocinas e citocinas e seus receptores têm sido propostos para 
conferir susceptibilidade ou proteção na EM, embora as evidências ainda não sejam 
definitivas. Entre os polimorfismos que apresentaram associação com a proteção para a 
EM incluem o receptor de quimiocina CCR2 (MCP-1 a 4) e o receptor α da interleucina 
(IL)-10 (CXCR3). Outros foram associados com maior risco para a EM, como o 
receptor de quimiocina CCR5, receptor β de IL-2 e Interferon-γ (IFN- γ). Polimorfismos 
em quimiocinas ou seus receptores têm sido associados com susceptibilidade ou 
resistência a várias doenças ou às suas variáveis clínicas como MS. É importante 
destacar alguns aspectos considerados como pontos chave, quais sejam: (1) 
Quimiocinas e seus receptores controlam o tráfico de linfócitos patológicos e 
fisiológicos pertinentes à continuidade do processo inflamatório na MS; (2) 
Polimorfismos nos genes da quimiocina não estão associados com a resistência à MS, 
mas o polimorfismo CCR5-∆32 está associado com a menor atividade da doença, com 
um retardo de início da manifestação clínica da doença e com uma evolução mais lenta 
da enfermidade, demorando muito mais a se chegar a uma incapacidade; (3) Os 
receptores de quimiocinas CCR1, CCR2, CCR5 e CXCR3 são alvos possíveis para 
terapia futura da EM por diminuir a atividade da doença; (4) Estudos clínicos de terapia 
de receptores de citocinas-quimiocinas em pacientes com MS são esperados em breve. 
 30 
 
New MRI criteria in the diagnosis of multiple sclerosis. Weinstock-Guttman B et al. 
Lancet Neurol, 6(8): 664, 2007. 
 
O diagnóstico da esclerose múltipla (EM) representa um desafio clínico, tanto 
por seu variado leque de manifestações como, principalmente, pela ausência de 
marcadores específicos. Doença de caráter progressivo e potencialmente incapacitante, 
sua abordagem precoce certamente constitui pedra angular para o sucesso terapêutico. 
Os critérios diagnósticos propostos por Charles Poser 1 nos anos 80 e ainda 
amplamente utilizados, representaram um considerável avanço em sua sistematização, 
adotando uma abordagem estratificada e racional, pela primeira vez incluindo achados 
paraclínicos, como os do exame do líquido cefalorraquidiano. Em junho de 2000 em 
Londres, um Painel Internacional sob a presidência do Prof. Ian McDonald rediscutiu 
estes critérios 2 , propondo, com base em dados retrospectivos, incluir achados de 
imagem por ressonância magnética (IRM) como subsídio para a caracterização da 
disseminação espacial e temporal, fundamento para o diagnóstico da doença. Naquela 
ocasião, ficou clara a necessidade de futuras revisões em bases prospectivas, para 
análise da validade destes novos critérios. Desde então, mais duas outras revisões, em 
2005 3 e mais recentemente em 2006 4, buscaram tornar mais práticas e objetivas tais 
evidências, sem prejuízo à sua especificidade e sensibilidade diagnóstica. 
Neste interessante artigo editorial, Bianca Weinstock-Guttman e Robert 
Zivadinov de Buffallo, NY, nos propõem uma reflexão sobre os recentes estudos 
retrospectivos multicêntricos de Josephine Swanton e colaboradores 5, comparando e 
analisando criticamente estas diferentes metodologias diagnósticas. Estes trabalhos 
discutem o valor preditivo dos distintos critérios para o risco de conversão de síndrome 
clínica isolada (CIS) em EM clinicamente definida. 
A revisão de 2005 já havia flexibilizado a rigidez dos critérios de disseminação 
temporal e espacial originais, de McDonald em 2001, tornando-os mais práticos. Já 
Swanton e seu grupo em 2006, simplificaram ainda mais tanto os requisitos para 
disseminação espacial quanto temporal da doença, dispensando inclusive a necessidade 
de se obter uma seqüência com gadolíneo (ver comentário do trabalho de Swanton na 
NeuroAtual anterior), o que seria de grande impacto inclusive econômico. 
 31 
A sensibilidade e acurácia dos critérios de Swanton foram de 77% e 83% 
respectivamente, enquanto que as dos critérios de McDonald foram de 46% e 73%. A 
especificidade, nos três critérios analisados, manteve-se acima dos 90%. 
Os autores seguem sua reflexão ressaltando o curto tempo do trabalho original, 
que foi de apenas dois anos. Com seguimento mais longo, mais pacientes com CIS 
tenderão a desenvolver EM, o que não invalida o estudo uma vez que o principal 
objetivo dos três critérios diagnósticos por imagem é o de permitir um diagnóstico 
clínico o mais precocemente possível. 
Concluem especulando sobre as possíveis implicações do desenvolvimento 
científico no futuro do diagnóstico da EM. O advento de novas tecnologias, como os 
aparelhos de alto campo eletromagnético (3T), cortes mais espessos e novas seqüências 
de aquisição de imagem, vão certamente influenciar nossa capacidade de visualizar 
lesões cada vez menores, em particular na substância branca, obrigando-nos a novas 
formulações metodológicas, com impacto positivo tanto na sua sensibilidade quanto naespecificidade. 
 
 
Referências: 
1. Poser CM, Paty DW, Scheimberg I, et al. New diagnostic criteria for multiple 
sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983; 13: 227-231. 
2. McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Recommended diagnostic criteria for 
multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple 
sclerosis. Ann Neurol 2001; 50: 121–27. 
3. Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 
2005 revisions to the “McDonald Criteria”. Ann Neurol 2005; 58: 840–46. 
4. Swanton JK, Fernando KT, Dalton CM, et al. Modification of MRI criteria for 
multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndromes. J Neurol Neurosurg 
Psychiatry 2006; 77: 830–33. 
5. Swanton JK, Rovira A, Tintoré M, et al. MRI criteria for multiple sclerosis in 
patients presenting with clinically isolated syndromes: a retrospective study. Lancet 
Neurology 2007; 8: 677-686 
Biosimilars: opportunity or cause for concern? Roger SD et al. J Pharm Pharmaceut 
Sci, 10:288, 2007. 
 
 32 
Medicamentos biológicos (biofarmacêuticos) e biosimilares 
De acordo com a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 
(EMEA), “medicamentos biológicos” (citados como biofarmacêuticos nesta revisão) são 
produtos medicinais contendo proteínas como substâncias ativas derivadas de 
biotecnologia. Vendas de biofarmacêuticos atingem atualmente mais de 30 bilhões de 
dólares apenas nos Estados Unidos. Esse número está crescendo visto que outros 
medicamentos biológicos complexos estão sendo fabricados e lançados no mercado para o 
tratamento de várias doenças. 
 
Biofarmacêuticos constituem uma grande proporção de novos medicamentos e muitos 
estão sendo desenvolvidos usando-se a mesma tecnologia utilizada para produzir vacinas. 
Avanços ao longo do último quarto do século na composição de tecnologia de DNA 
permitiram a fabricação em grande escala de proteínas biologicamente compostas dentro de 
células vivas. 
 
Biosimilares são fundamentalmente diferentes de drogas químicas genéricas. Existem 
diferenças importantes, incluindo o tamanho e complexidade da substância ativa e a 
natureza do processo de fabricação. Ao contrário dos medicamentos genéricos clássicos, 
biosimilares não são idênticos aos seus produtos de origem e, portanto não deveriam ser 
postos no mercado usando-se o mesmo procedimento aplicado aos genéricos. 
 
Quais são algumas das questões que preocupam os segmentos envolvidos? Realização 
de testes para similaridade e comparabilidade dos biosimilares com os produtos originais 
(inovadores), assim como pautas para programas de farmacovigilância em longo prazo e 
determinação de potenciais complicações a curto e longo prazo. 
 
Os biofarmacêuticos usualmente são proteínas de moléculas recombinantes 
manufaturadas em células vivas. Processos de fabricação para biofarmacêuticos são 
altamente complexos e requerem centenas de passos de purificação e isolação específicas. 
Dessa forma, é impossível produzir uma cópia exata de um biofarmacêutico, visto que 
mudanças na estrutura da molécula podem ocorrer com mudanças no processo de 
produção. Uma proteína pode ser modificada de várias maneiras: cadeias laterais podem ser 
adicionadas, o produto pode ter alterações em sua estrutura quartenária ou terciária através 
de má dobradura da proteína entre outras. Como o protocolo de fabricação é geralmente 
 33 
uma propriedade da companhia de origem, é impossível para um fabricante de biosimilar 
duplicar o processo. Isso torna o processo de fabricação extremamente desafiador, visto 
que diferentes processos de fabricação podem invariavelmente conduzir a diferenças 
estruturais no produto final. Por sua vez, essas diferenças podem levar a mudanças na 
eficácia e, mais essencialmente, em sua habilidade de acionar respostas imunes em 
pacientes. 
 
 
Avaliando a biosimilaridade 
 
Cópias exatas de fármacos sintéticos (pequena molécula) podem ser sintetizadas e 
consideradas equivalentes se tiverem a mesma estrutura química, composição e perfis 
farmacocinéticos das drogas originais. Com relação aos biofarmacêuticos, entretanto, não é 
tão simples. Através de um processo de produção inteiramente diferente, os fabricantes de 
biosimilares só podem usar uma molécula que é similar, mas não idêntica ao produto de 
origem. Um desafio para os fabricantes de biosimilares é demonstrar que seus produtos têm 
suficiente semelhança com o produto original, além de mostrar consistência de qualidade 
entre diferentes seqüências de produção durante a fabricação. A manutenção de uma 
eficácia consistente do produto é também importante para evitar super-dosagem do produto 
e riscos concomitantes de eventos adversos incidentes. 
 
Biofarmacêuticos podem ser tão extensos quanto centenas de kilodaltons, e seus pesos 
moleculares podem variar até 1000 daltons. Vários testes in vitro são comumente utilizados 
para comparar os aspectos estruturais de biosimilares com suas moléculas originais 
incluindo determinações de seqüências de aminoácidos, carga e propriedades hidrofóbicas. 
 
Entretanto, testes in vitro não podem prever atividade biológica in vivo. Apesar das 
similaridades em tamanho e estrutura, pode haver diferenças significativas na atividade 
biológica. Além disso, atividade biológica in vivo pode também ser afetada na formulação 
do produto e acondicionamento, além de manuseio de cadeia fria, visto que esses 
parâmetros podem influenciar a presença de impurezas e agregados da proteína. Além 
disso, a atividade biológica é difícil de determinar adequadamente, visto que poucos (se 
alguns) modelos animais são capazes de fornecer dados que possam ser extrapolados para 
uma previsão apurada de atividade biológica em humanos. Em última análise, testes 
 34 
clínicos controlados permanecem sendo os meios mais seguros de demonstrar similaridade 
entre uma molécula biosimilar e o produto original na prática clínica. Entretanto, os testes 
clínicos podem ser subpotencializados para detectar complicações iatrogênicas 
infreqüentes. 
 
 
Os problemas da imunogenicidade 
 
A preocupação mais crítica com segurança relacionada aos biofarmacêuticos é a 
imunogenicidade. Todos os biofarmacêuticos são moléculas biologicamente ativas 
derivadas de células vivas e têm o potencial para evocar uma resposta imune. Embora o 
potencial imunogênico não possa ser previsto através de análises estruturais ou químicas 
dos biofarmacêuticos, vários fatores conhecidos afetam o potencial imunogênico do 
produto. A presença de impurezas no produto final, modificações estruturais como 
resultado do processo de fabricação e/ou condições de estocagem podem aumentar a 
imunogenicidade. Procedimentos de controle de qualidade integrados no processo de 
fabricação são de suma importância para assegurar a fabricação de produtos seguros de 
qualidade consistente. A via de administração do biofarmacêutico também pode afetar a 
imunogenicidade. A via intravenosa é menos imunogênica do que as vias intramuscular e 
subcutânea. Fatores relacionados ao paciente são também importantes, tais como o 
background genético e expressão HLA do paciente, que tipo de doença está sendo tratada e 
o estado imune do paciente. 
 
Os riscos de imunogenicidade podem ser reduzidos através de testes rigorosos do 
biofarmacêutico durante seu desenvolvimento. Muitos dos testes são realizados in vitro, 
mas alguns modelos animais são empregados sabendo-se que muitas reações imunogênicas 
são específicas da espécie. Todos esses testes podem dar uma idéia do potencial antigênico 
de um biofarmacêutico, mas não podem prever seus efeitos imunogênicos num paciente 
individualmente. 
 
Para uma comparação consistente de resultados, todos os ensaios usados precisam ser 
padronizados de acordo com normas e recomendações internacionais. O único meio de 
estabelecer segurança de um biofarmacêuticoé através de testes clínicos. O monitoramento 
a longo prazo dos efeitos em pacientes deve ser empreendido para avaliar adequadamente 
 35 
os efeitos imunogênicos de qualquer biofarmacêutico introduzido no mercado. A 
imunogenicidade já provou ser problemática para alguns biofarmacêuticos já introduzidos 
no mercado. Anticorpos anti-interferon beta podem afetar a atividade biológica destas 
drogas. 
 
 Um exemplo que ilustra as graves conseqüências de pequenas mudanças no processo 
de fabricação é a que envolve a epoetina alfa. Este medicamento é utilizado para o 
tratamento de pacientes com anemia secundária à doença renal crônica, visto que esses 
indivíduos são incapazes de produzir quantidades consideráveis de eritropoetina endógena. 
Uma mínima mudança na formulação desse produto de epoetina alfa resultou no 
desenvolvimento de anticorpos neutralizadores, não apenas à droga em si, mas também à 
eritropoetina nativa em alguns pacientes. Muitos pacientes desenvolveram anticorpos anti-
epoetina que neutralizaram ambas, a eritropoetina endógena e a epoetina injetável tornando 
a medula óssea aplástica para as células progenitoras eritropoéticas. Embora a causa real 
dessa reação imunogênica permaneça desconhecida, uma hipótese é que lixívias resultantes 
de interações entre tampões de borracha descobertos e um novo estabilizador utilizados na 
formulação do produto poderiam ter levado à produção de anticorpos em alguns pacientes. 
Seja qual for a causa verdadeira, esse caso realça o potencial impacto catastrófico que 
mínimas mudanças na fabricação podem causar e as dificuldades na produção e formulação 
de biofarmacêuticos. Ele também desperta preocupação sobre a segurança de moléculas 
biosimilares. Se as moléculas biosimilares são fabricadas utilizando-se um processo 
completamente diferente daquele dos produtos originais, resultando em diferenças 
bioquímicas e estruturais na molécula original, como pode a segurança delas ser garantida 
sem um extenso teste clínico? 
 
 
O que dizer da substituição? 
 
 Pacientes que substituem o medicamento biológico original para um produto similar, 
mas não idêntico, podem ter conseqüências importantes. Quando defrontados com a 
possibilidade de substituir uma droga original por um produto biosimilar, é importante 
considerar cuidadosamente os riscos potenciais para o paciente por exemplo, aqueles 
relacionados a uma resposta imunogênica para uma molécula diferente. 
 36 
 Embora alguns biosimilares pareçam ser tão seguros quanto seus produtos originais, 
qualquer produto com menos exposição ao paciente deveria ser manuseado com cuidado. 
Fabricantes e médicos são encorajados a fornecer informação a todos os depositários 
(incluindo pacientes, farmacêuticos e outros cuidadores) fornecendo uma avaliação clara 
dos riscos envolvidos na troca de um produto estabelecido para seu biosimilar equivalente. 
A tolerância de risco dependerá provavelmente de fatores socioeconômicos e individuais, 
tais como a gravidade da doença em questão e a política de reembolso de saúde local. 
Redução no preço da droga pode ser um fator importante a se considerar em países em 
desenvolvimento, ao passo que a segurança do paciente e lealdade à marca podem ser os 
principais fatores em países desenvolvidos. 
 
 
Conclusões 
 
 Ao contrário de drogas genéricas, biosimilares não são idênticos aos seus produtos de 
origem. A natureza altamente imprevisível de respostas imunes aos biofarmacêuticos 
solicita testes apropriados aos biosimilares baseados em fundamento científico e evidência 
experimental rigorosa. A entrada de biosimilares no mercado farmacêutico como opção 
terapêutica alternativa permanece aberta à especulação. Médicos, farmacêuticos, convênios 
de saúde e pacientes precisarão comparar possíveis economias nos custos de medicações 
biosimilares versus o risco de complicações iatrogênicas. 
 
 
 
 
 
 37 
EPILEPSIA 
 
Dr. Luiz Eduardo Betting 
Dr. Fernando Cendes 
 
 
 
Epilepsy in pregnancy. Tomson et al. BMJ, 335:769, 2007. 
 
 Neste artigo de revisão, os autores detalham alguns problemas terapêuticos que 
surgem quando uma paciente com epilepsia em tratamento fica grávida e precisa do 
controle adequado das crises bem como de atenção para a segurança fetal. 
 
Epidemiologia: A prevalência de mulheres com epilepsia e gestantes pode atingir até 
0.7%. Entretanto, a exposição fetal as medicações antiepilépticas tem aumentado uma 
vez que estas medicações vêm sendo utilizadas para outras patologias como distúrbios 
psiquiátricos, cefaléia e alterações neuropáticas dolorosas. 
 
Efeitos da gestação na epilepsia: A gestação não afeta o controle das crises na maioria 
das mulheres com epilepsia. As flutuações na freqüência de crises observadas durante a 
gestação podem ser secundarias às alterações na farmacocinética das medicações neste 
período. 
 
Efeitos das crises na gestação: As crises tônico-clônicas generalizadas podem aumentar 
a pressão sobre o útero e levar ao trauma se a paciente cair. Podem ocasionar também 
acidose láctica que é transferida para o feto. Entretanto, provavelmente a maior causa de 
morbimortalidade nesta população é a interrupção do uso da medicação. Estudos 
indicam que as crises não contribuem para uma maior taxa de anormalidades 
congênitas. 
 Epilepsia não é indicação para indução do parto ou cesariana eletiva. Cesariana é 
necessária geralmente quando ocorrem freqüentes crises tônico-clônicas generalizadas 
ou quando as crises comprometem a cooperação da paciente durante o trabalho de parto. 
 
 38 
Medicações antiepilépticas e riscos para o feto: O risco de malformações é 2-3 vezes 
maior que na população em geral. Este risco aumenta quando o tratamento é realizado 
em politerapia e os riscos com a monoterapia parecem ser dose dependente. Em 
especial, o valproato está associado a uma maior incidência de teratogênese grave 
(defeitos do tubo neural) principalmente quando utilizado em altas dosagens. Assim, 
esta medicação deve ser evitada em pacientes que planejam a gestação. No entanto a 
suspensão abrupta desta medicação não é aconselhada, uma vez que na maioria das 
vezes o fechamento do tubo neural já ocorreu quando a gravidez é percebida. 
 
Como monitorizar o tratamento e alterar doses: As concentrações das medicações 
antiepilépticas diminuem com o decorrer da gravidez. Este fato pode levar a diminuição 
do controle das crises e da exposição fetal. É muito importante ressaltar a necessidade 
do uso das medicações. O aumento das dosagens deve ser considerado precocemente se 
houver sinais clínicos de piora no controle das crises. As medicações devem ser 
utilizadas na menor dose eficaz. 
 
Planejamento gestacional: Gestações não planejadas geralmente são tardiamente 
descobertas (posterior a 5-11 semanas). Nesta altura, o período mais sensível do 
desenvolvimento fetal já passou. Deste modo, nestas circunstâncias não há necessidade 
de alterar a medicação antiepiléptica. O uso de ácido fólico (até 5mg/dia) é 
recomendado antes da concepção até o fim do primeiro trimestre. 
 
Manuseio obstétrico e amamentação: Devido ao risco (apesar de pequeno) de 
teratogênese das medicações antiepilépticas, estas mulheres necessitam de um pré-natal 
mais cuidadoso especialmente quando apresentam crises refratárias. Utilizando a ultra-
sonografia, quase todos os defeitos do tubo neural podem ser diagnosticados com 12-22 
semanas de gestação. A amamentação deve ser encorajada. 
 
 
 
 
 
 39 
Ictal scalp EEG recording during sleep and wakefulness: diagnostic implications 
for seizure localization and lateralization. Buechler et al. Epilepsia (online early 
publication): 2007. 
 
Introdução: O sono exerce influência bem conhecida sobre as descargas epileptiformes. 
Entretanto, o efeito desta influência sobre o valor localizatório das descargas ictais 
ainda foi pouco investigado. Alguns relatos indicam