Circulação de leucócitos e migração para os tecidos

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❖ A relação direta de células do sistema imune com a capacidade de interagir com o organismo inteiro 
se dá principalmente por conta de moléculas de adesão/sinalização que fazem com que a célula 
correta esteja no lugar esperado, isso não ocorrendo resulta em patologias 
❖ Circulação de leucócitos: principais objetivos – chegada das células efetoras aos sítios de infecção, 
através da circulação em vênulas pós-capilares, onde fazem diapedese para chegar ao tecido 
❖ A chegada dos neutrófilos e monócitos, principalmente no início da resposta imediata, ao local da 
inflamação – primeiras células a amplificar o processo inicial de inflamação; a partir dai começa a haver 
o recrutamento de células, ocorre a passagem de células no linfonodo, onde começa a haver uma 
resposta específica/adaptativa 
 
• Homing leucocitário – caminho do leucócito até órgão linfoide secundário; migração do leucócito 
do sangue para um tecido em particular, ou sítio de infecção ou lesão 
• Migração ou recrutamento – processo “geral” do movimento do leucócito do sangue para o 
tecido 
• Recirculação – Sangue → órgão linfoide secundário → sangue; movimentação contínua do 
linfócito T naive 
• Inflamação – Recrutamento de leucócitos e proteínas Plasmáticas pra os sítios de infecção e 
lesão tecidual – (esse direcionamento leucocitário é o homing) 
Moléculas de adesão: 
❖ As moléculas de adesão fazem a ligação inicial da célula circulante com o tecido (ponto de lesão) 
• A adesão de leucócitos circulantes às células endoteliais vasculares é mediada por 2 classes de 
moléculas: 
o Selectinas 
o Integrinas 
 
➢ Selectinas: expressas por células endoteliais 
o Adesão de baixa afinidade de leucócitos circulantes com as células endoteliais – vênulas 
pós-capilares 
o P-Selectinas (CD62P) 
▪ Armazenadas em grânulos citoplasmáticos das células endoteliais 
▪ Resposta a Histamina de mastócitos e Trombina gerada durante a coagulação 
– ou seja, não necessariamente é preciso ter o início da resposta imune inata 
para começar a haver maior expressão das moléculas de superfície; dano 
tecidual direto, seja por um processo infeccioso ainda não reconhecido, já é 
capaz de estimular a liberação de histamina, fazer vasodilatação de vênula pós-
capilar = fluxo maior de células para o local 
o E-Selectinas (CD62E) 
▪ Sintetizada e expressa na superfície das células Endoteliais 
▪ Resposta aumentada na presença de IL-1, TNF – produzidos por células 
sentinela (DC – células dendríticas - e Macrofagos) em resposta a infecção. 
Produtos microbianos (LPS) 
• Obs.: células dendríticas e macrófagos ficam rolando no endotélio sem 
especificidade, procurando qualquer coisa fora do padrão para 
começar a sinalização e gerar a resposta ao processo infeccioso ou 
dano tecidual não infeccioso; 
o Sialil Lewis X: complexo proteico que faz sinalização inicial de mucosa – é um grupo de 
moléculas; ligantes presentes em leucócitos – P-selectina e E-selectina; faz ligação direta 
com P/E-selectina 
o PSGL-1 – Ligante de membrana de P-selectina-1; faz ligação do leucótico com P-selectina 
o Varia moléculas diferentes podem apresentar ligantes para E-selectina, incluindo PSGL-1, 
Ligante 1 de E selectina, e outras glicoproteínas 
 
o L-Selectinas (CD62L) – expressas em leucócitos e não em células endoteliais 
▪ Ligam-se a Sialomucinas (Sialil 6-sulfo Lewis X) das células endoteliais, ativadas 
por IL-1, TNF, entre outros 
▪ Sialomucinas são necessárias para entrada dos linfócitos T naive e B naive nos 
linfonodos através das Vênulas de Endotélio Alto (HEV) 
➢ Integrinas: 
o Proteínas de Superfície Celular 
o Adesão células a células ou células Matriz extracelular 
o + de 30 diferentes heterodímeros - Cadeia α (15 tipos) e 1 cadeia β (7 tipos) 
▪ Ambas cabeças globulares contribuem para ligação ao Ligante 
▪ Dominios citoplasmáticos interagem com Citoesqueleto – quem vai depois da 
sinalização modular o formato da célula para ela fazer a passagem no tecido 
o LFA-1 (Antígeno associado a função do Leucócito 1) 
o VLA-4 (Antígeno 4 muito tardio) 
o ICAM -1 – Importante ligante de LFA-1 
o Glicoproteína transmembrana expressa em células Endoteliais 
o Age também em linfócitos, DC, Macrófagos, Fibroblastos e na maioria das céls. 
Epiteliais 
o Porção Extracelular – 2 domínios globulares – domínio Imunoglobulina – 
estrutura igual de um anticorpo 
 
 
o VCAM-1 (Molécula de Adesão Vascular -1) 
▪ Liga-se a VLA-4 (presente no leucócito) 
▪ Superfamilia das Ig 
o Mac-1 (Monócitos) – liga-se a ICAM-1 – adesão ao endotélio 
o Mac-1 – funciona como receptor do sistema complemento para amplificar a 
resposta imunológica 
o Obs.: o sistema complemento é um grupo de ptns que vão estimulando e 
mantendo o início do processo inflamatório; 
o Durante a divisão proteica, outras partículas são geradas, e a quimiotaxia de 
células é estimulada; entre elas, C3B, C3A, C4A, C4B são partículas que 
aumentam a opsonização do microrganismo, facilitando a fagocitose 
o E o Mac-1 é o local da parede celular onde o C3B inativo vai se ligar para fazer 
esse estímulo 
▪ Liga partículas opsonizadas com iC3b – aumentando a fagocitose dos 
microrganismos 
 
❖ Ocupação do receptor celular por quimiocina ou ocupação do receptor celular por antígeno direto 
(na célula T) → isso funciona como sinalização para que mude a estrutura do receptor na parede da 
célula → associada as ptns RAP e ptns de interação do citoesqueleto, há uma mudança 
conformacional da integrina (domínio extracelular) → aumenta afinidade para que adesão celular no 
endotélio ocorra de forma mais forte → sinal de dentro para fora, pois o estímulo parte de dentro da 
célula para mudar a conformação do receptor do lado de fora 
 
❖ A célula faz o rolamento na parede do vaso, entrando em contato com os receptores de ICAM-1, 
mas ela não se fixa; quando vem o sinal da quimocina, há o estímulo para que o receptor inicialmente 
dobrado se estenda, expondo mais o local de ligação globular (cadeia alfa e cadeia beta), e quando 
ocorre essa mudança de conformação, a integrina se torna de alta afinidade, se prendendo então ao 
endotélio 
❖ Receptor de baixa afinidade – direcionam o passo; e o de alta fixa 
Quimiocinas: 
• São citocinas de movimento – não só sinalizam, mas também participam do deslocamento de 
leucócitos 
• Movimento dos leucócitos 
• Regulam migração dos leucócitos do sangue para os tecidos 
• Na nomenclatura, possui seu nome + L (ligante) 
• Receptor = família + R (receptor) 
 
• Receptores de quimiocinas – receptores de membrana, acoplados a Proteína G (7 alças 
transmembrana) 
• Diferentes combinações de receptores de quimiocinas são expressos em diferentes tipos de 
leucócitos, os quais geram padrões distintos de migração 
 
• ACKRs 
o Atípicos (diferentes dos outros receptores de quimiocina) / não fazem sinalização via 
ptn. G 
o Agem na finalização/Inibição das respostas celulares mediadas por quimiocinas – ativado 
quando dano tecidual ou processo infeccioso acabou 
 
• A quimiocinas nas reações Inflamatórias 
o Aumentam Adesão dos leucócitos ao Endotélio 
o Responsáveis pela migração dos leucócitos através dos vasos em direção ao sítio de 
inflamação ou tecido danificado 
o Quimiocinas produzidas nos tecidos extracelulares atuam em leucócitos que saíram da 
circulação 
• Desenvolvimento dos órgãos linfoides e regulam tráfego de linfócitos e outros leucócitos através 
de diferentes regiões dos órgãos linfoides secundários 
• São necessárias para migração das DC do sítio de infecção para os linfonodos de drenagem 
o CCR7 – principal quimiocina que age sobre célula dendrítica, trazendo ela para o 
processo inflamatório; 
 
o O estímulo da ligante de CCR7 abre espaço para a ligação do leucócito com estímulo 
efetivo da infecção 
o Células T naive entram em contato com os receptores de CCR7, pois tem ligantes para 
CCR7; 
o Quando há um linfócito T naive circulando, e a DC entra no linfonodo, é essa quimiocinaCCR7 que liga os dois 
Interações Leucócitos-endotélio e recrutamento de Leucócitos para os Tecidos: 
 
❖ Macrófago é estimulado pelo microrganismo, começa a gerar citocinas para modificar e estimular a 
expressão de receptores de parede no vaso, ao mesmo tempo que produz quimiocinas para poder 
atrair a célula que ta rolando; 
❖ O leucócito se liga a receptores de baixa afinidade, mas com a presença das citocinas, o leucócito faz 
o rolamento na periferia; conforme ocorre o rolamento, as selectinas se ligam aos receptores, 
mantendo o leucócito próximo a parede; há o estímulo da quimiocina, mudança da conformação do 
receptor, adesão estável, para depois ele fazer a diapedese 
Migração de Monócitos e neutrófilos para sítios de infecção ou lesão tecidual: 
• Seguem a sequência comum a todos os leucócitos 
• Neutrófilo – primeiro a ser recrutado ao sítio de infecção/lesão tecidual; Monócito inicia horas após, 
mas permanece mesmo por dias após a parada dos neutrófilos 
o O monócito é a única célula da imunidade inata que acaba se tornando da imunidade 
adaptativa 
• IL-8 se relaciona com neutrófilos 
• CCL-2 (MCP-1) se relaciona com monócitos clássicos 
Migração e recirculação de linfócitos T: 
 
❖ Célula T naive sai do timo, e pelo sangue é direcionada para linfonodo, baço ou MALT (tecido 
leucocitário de mucosa); não havendo reconhecimento de antígenos, ela permanece virgem, volta do 
órgão linfoide para o sangue, e faz esse processo até que seja sinalizada 
 
❖ Quando o linfócito chega no linfonodo periférico, através das vênulas de endotélio alto, não sendo 
ativado, ele volta para a circulação sanguínea; MAS, quando há presença de antígeno no linfonodo, e 
a célula é apresentada, ela sofre maturação, e gera a célula que volta como célula de memória e 
aquela que será efetiva no vaso gerando resposta direta 
❖ A migração do linfócito T naive para o tecido, além de depender de sinalização vascular na hora de 
sair, também envolve a sinalização através de integrina na estrutura do linfonodo 
Migração de células T naive para os linfonodos: 
 
❖ Processo inflamatório aumenta o fluxo sanguíneo para os linfonodos, havendo uma redução de 
estímulo para a saída do linfócito não efetivo do linfonodo, ou seja, há aumento da quantidade de 
células presente, para aumentar a possibilidade chave-fechadura 
❖ As células T ficam mais tempo no linfonodo = retenção transiente = célula fica dentro do órgão 
linfoide secundário, havendo aumento da concentração do antígeno drenado, havendo relação em 
captura da célula apresentadora de antígeno com o linfócito = desenvolvimento da resposta imune 
adaptativa 
• Linfócitos T naive – deixam circulação e migram para estroma do linfonodos pelas HEVs. (células de 
endotélio alto); 
• HEV – presentes em tecidos linfoides de mucosa, e expressam mols. Adesão e quimiocinas (LFA-1 / 
L-selectina e CCR7) → na presença de quimiocina, o linfócito T naive vai ser direcionado para o 
local de maturação do linfócito T = HOMING 
• Rolamento T naive sobre a HEV → feito através da L-selectina (presente no linfócito) → 
Ligante PNAd (presente na HEV) + Sialomucinas (presente na HEV) – esses dois possibilitam que a 
célula passe para o estroma 
• Adesão das Células T naive as HEVs → Integrina LFA-1 
• Quimiocinas de ativação de integrinas de alta afinidade para o linfonodo são: CCL-19 e CCL-21 – 
envolvidas unicamente ao homing de leucócitos do estroma às zonas de células T dos tecidos 
linfoides 
 
❖ No linfonodo, há pontos germinativos onde há a célula dendrítica parada, e o linfócito circulando = 
zonas de maturação de célula T 
❖ A partir do momento em que há a CCL-19 e CCL-21, é onde o linfócito vai ser direcionado depois de 
sensibilizado para a parte cortical, e ali ele sofre a maturação final antes de sair 
❖ A função principal de CCL-19 e CCL-21 é esse homing do leucócito do centro do estroma para o local 
de maturação de célula T no córtex 
❖ No linfonodo, entra o linfócito, ele sai pela vênula, vem o estímulo, vai ter contato com a célula 
apresentadora de antígeno, e isso gera a célula madura 
❖ Na vênula do endotélio a ligação é feita através de CCL-19 e CCL-21; o PNAd é uma selectina 
específica dessa célula, que faz a passagem para o estroma 
❖ Quando o linfócito maduro entra no vaso, parte dele vai para o tecido periférico para fazer a ação 
direta do linfócito, e parte é redirecionado para estimular/propagar novas células, aumentando o 
estímulo pró-inflamatório na área 
Saída das células T do linfonodo: 
❖ Toda vez que a célula T naive entra no linfonodo, ela tem expressão na superfície de uma ptn 
chamada S1PR1, em baixa quantidade, que é o que permite que ela fique dentro do linfonodo; se ela 
não receber estímulo, a S1P (quimiocina) se liga a S1PR1, que é sinal para ela sair 
❖ Quando há um processo infeccioso, ou seja, a presença do antígeno dentro do linfonodo, inicialmente 
a expressão dessa quimiocina reduz, para que a célula fique mais tempo dentro do linfonodo, para ela 
ser sensibilizada; e depois que ela estiver sensibilizada, o mesmo S1P será responsável pela saída 
❖ Então, a relação quantidade direta de receptor de S1P e do S1P é o que faz a saída do linfócito T já 
sensibilizado quanto naive 
 
Recirculação de células T através de outros tecidos linfoides: 
• Tecidos Linfoides associados ao intestino (ao sistema GALT) 
o Placa de Peyer e Linfonodos mesesntéricos – similar demais Linfonodos 
o MadCAM – 1 – ptn de ligação 
• Baço 
o Não existem HEVs (vênulas de endotélio alto) 
o As células são atraídas às áreas de Células T por CCR7 – elas ficam expostas na polpa do 
baço, entram pela polpa vermelha e migram para a polpa branca por conta dessa quimiocina, 
e o mecanismo de saída é o mesmo através do S1P/S1PR1 
o Saída pela polpa Vermelha via S1P /S1PR1 
Migração dos linfócitos T efetores aos sítios de infecção: 
 
❖ Nos sítios de infecção, há a diferenciação celular, que diminui a expressão do CCR7, e aumenta as 
quimiocinas pró-inflmatórias – isso aumenta a expressão de L-selectina e ligantes para E-selectina e P-
selectina para atrair a célula para ela se ligar mais fortemente na parede do vaso – a expressão de 
S1RP1 aumenta fazendo com que célula sensibilizada saia do linfonodo 
❖ As quimiocinas de ativação mais a presença do antígeno aumentam o estado de alta afinidade da 
integrina 
Migração das células T de memória: 
• Heterogenicidade em termos de estímulo – cada sinalização para cada célula é diferente; 
• Ao final da sensibilização, as células T de memória são de 2 tipos: 
o Células T de memória Central – ficam nos Orgãos Linfóides periféricos replicando esse 
estímulo enquanto estiver presente 
o Células T de Memória Efetora – vai para os Tecidos Periféricos e podem se tornar Células 
de Memória residentes enquanto houver o risco de infecção, 
• Ou seja, enquanto há a sensibilização celular, há a célula de efetividade direta, e a célula de memória; 
das células de memória elas se dividem em 2: uma que volta para o linfonodo, para manter o 
estímulo presente e produção de anticorpos e as células que ficam no tecido, para que numa 
próxima exposição haja uma resposta mais rápida, mais efetiva, mais específica 
Migração de linfócito B: 
 
❖ Ele sai da medula óssea (não passa pelo timo, então ele já sai maduro) – cai no sangue periférico, de 
la para a polpa vermelha do baço, depois para a polpa branca, onde sofre a maturação final e recebe 
especificidade; a mobilização de uma polpa para a outra é dirigida por SP1, aonde vai ser direcionado 
para o linfonodo e tecidos linfoides periféricos 
❖ Entra pelas vênulas de endotélio alto (no linfonodo); na vênula de endotélio alto ela migra para os 
centros germinativos/ de apresentação, aonde havendo sensibilização ela se torna um plasmablasto de 
célula B, e a célula se divide no de memória e no efetivo – os dois caem no sangue – o de memória 
vai para a medula óssea, onde fica produzindo anticorpo,e o efetivo vai para o tecido, onde da 
origem ao plasmócito 
❖ Células que vão para mucosa: produção de IgA; células que vão para medula: produção de IgG – 
sustenta nossa resposta imune adaptativa