Farmacologia 3°ETP (1)

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Aula 1 - Farmacocinética: absorção e vias de administração 
Giovanna Arthur Ferreira; 21412367; verde 
1) Caracterizar a membrana plasmática 
A membrana plasmática consiste em uma bicamada lipídica anfipática, com suas cadeias de ácidos graxos orientadas 
para o interior formando polos apolares e polares, tornando fácil somente a passagem de moléculas lipossolúveis. As 
moléculas lipídicas específicas da bicamada podem se organizar de formas diferentes formando características 
especificas como por exemplo a flexibilidade, impermeabilidade relativa, etc. Essa membrana plasmática também 
possui a presença de receptores (proteínas carreadoras), que funcionam no nosso organismo geralmente para uma 
determinada função, como por exemplo transportar alguma substancia hidrossolúvel para dentro de uma célula. 
2) Como se dá passagem dos fármacos através das barreiras das membrana. 
Embora as barreiras físicas à passagem de um fármaco possam ser constituídas de uma camada única de células a 
membrana plasmática é a barreira principal. Os fármacos lipossolúveis passam diretamente pelas barreiras da 
membrana por conta da bipolaridade da mesma (difusão passiva), que é o caso esse da maioria dos fármacos. 
Em casos de fármacos hidrossolúveis, a sua passagem costuma depender de carreadores de membrana já 
previamente existente no nosso organismo, que no dia a dia possui uma outra função a não ser receber aquele 
fármaco. Geralmente ocorre ou por transporte ativo ou difusão facilitada. 
Difusão facilitada = (mediado por carreador) Transporte no qual a força motriz é simplesmente o gradiente 
eletroquímico do soluto transportado; podendo facilitar o transporte do soluto para dentro ou para fora das células, 
dependendo da direção do gradiente eletroquímico. 
Transporte ativo = caracteriza-se pela necessidade direta de energia, já que utiliza esse ATP para transportar solutos 
contra seu gradiente de concentração eletroquímica 
Transporte passivo = a molécula geralmente penetra por difusão seguindo um gradiente de concentração, em 
virtude da sua solubilidade na camada lipídica dupla. 
3) Qual a influência do pH na absorção dos fármacos ionizáveis? Explique o significado do pKa de um fármaco e 
como ele pode influenciar na sua absorção e excreção. 
- Na difusão passiva a molécula geralmente penetra por difusão seguindo um gradiente de concentração, em virtude 
da sua solubilidade na camada lipídica dupla, nesse caso as concentrações dos dois lados da membrana ficam iguais. 
Porém no caso dos compostos iônicos, as concentrações no estado de equilíbrio dependem do gradiente 
eletroquímico do íon e das diferenças de pH através da membrana que influenciam de maneira diversa o estado de 
ionização da molécula em cada lado da membrana e podem reter de forma eficaz o fármaco em um dos seus lados. 
Quando ele ionizado esse fármaco tem características de possuir uma parte da sua forma ionizada, e outra não. Mas 
como que eu vou saber o quanto aquele fármaco esta ionizado? Por isso a gente tem o pka, que é a constante de 
ionização que nos diz o quanto daquele fármaco passa livremente e o quanto que não passa. Se eu tenho um 
fármaco cujo pka é menor que o PH do meio, ele vai ter uma maior parte sendo não ionizado do que ionizado, ou 
seja nesse lugar o fármaco será mais absorvido (mais rápido); caso o pka do fármaco seja maior que o meio, ele vai 
estar mais ionizado do que não ionizado e vai ter menor absorção. 
O PKa influencia na absorção e eliminação de um fármaco pois ele mexe na diferença de concentração do fármaco 
entre cada lado da membrana plasmática, um fármaco ácido acumula-se no lado mais básico da membrana, 
enquanto um fármaco básico concentra-se no lado mais ácido da membrana (retenção iônica); característica essa 
importante para a distribuição dos fármacos que podem produzir efeitos terapêuticos benéficos. 
4) Explique a influência do pH na distribuição de um ácido fraco (pKa = 4,4) entre o plasma e o suco gástrico 
separados por uma barreira lipídica. 
Quanto menor o Pka de um ácido menos ele se dissocia, pois sabemos que o pH mais alto facilita a dissociação, 
enquanto o pH mais baixo dificulta a dissociação. Ou seja, um ácido fraco dissocia-se em graus diferentes no plasma 
(pH de 7,4) e no ácido gástrico (pH de 1,4). 
Contudo um fármaco com Pka de 4,4 se concentraria no sangue (ph7,4), pois como o PH do plasma é mais alto, a 
dissociação se da mais facilmente, enquanto no suco gástrico nem tanto; mantendo assim, maiores concentrações 
de fármaco no plasma. Isso é importante para a absorção do remédio, deixando-o em maiores concentrações no 
sangue para ai então ele ser transportado. 
(duvida) 
5) Caracterize o transporte ativo e cite exemplos desse mecanismo. 
O transporte ativo caracteriza-se pela necessidade direta de energia, já que utiliza esse ATP para transportar solutos 
contra seu gradiente de concentração eletroquímica. A Na+, K+-ATPase é um exemplo importante, já que é um dos 
alvos terapêuticos da digoxina utilizada no tratamento da insuficiência cardíaca; A família ABC (transportadores 
ativos primários) hidrolisa o ATP para exportar substratos através das membranas, entre outros. 
6) Caracterizar os conceitos de absorção e biodisponibilidade. Que fatores podem interferir com a 
biodisponibilidade de um fármaco administrado por via oral? 
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para o compartimento central. 
Já o termo biodisponibilidade descreve o percentual com que a dose de um fármaco administrado alcança seu local 
de ação ou um líquido biológico (em geral, circulação sistêmica) a partir do qual o fármaco tem acesso ao seu local 
de ação. Um fármaco usado por via oral, primeiro passaria para o TGI, depois para o fígado e provavelmente irá 
metabolizar esse composto, para depois então ele chegar no seu local de ação, diferente da aplicação intravenosa, 
que o fármaco já é colocado diretamente no local, ou seja a biodisponibilidade de fármaco na via intravenosa é 
maior do que na administração oral. Alguns fatores além das vias administrativas, como anatômicos, fisiológicos e 
patológicos também podem influenciar na biodisponibilidade. 
7) Comparar as características das principais vias de administração de fármacos. 
- Administração oral: É a mais comumente utilizada, entre suas vantagens podemos dizer que é o modo mais 
seguro, conveniente e econômico de se administrar um remédio, porem suas desvantagens são a absorção limitada 
em função de suas características, vômitos causados pela irritação da mucosa GI, destruição pelas enzimas digestivas 
ou pelo pH gástrico baixo, irregularidades na absorção e também o fato dele poder ser metabolizado. Na absorção 
temos uma maior efetividade no intestino no que no estomago, por conta das vilosidades do meio, que acabam 
aumentando a superfície de contato 
- Administração sublingual: A absorção pela mucosa oral tem importância especial para alguns fármacos. A 
drenagem venosa da boca é realizada pela veia cava superior, que, desse modo, faz um passe livre para circulação 
porta. Por essa razão, um fármaco administrado por via sublingual e absorvido nesse local é protegido do 
metabolismo rápido no intestino e na primeira passagem pelo fígado, tendo uma ação imediata 
-Injeção parenteral: Em geral, a biodisponibilidade é mais rápida, ampla e previsível quando um fármaco é 
administrado por via parenteral; a dose eficaz pode ser administrada com mais precisão em uma dose exata; esta via 
é apropriada à administração de uma dose de saturação antes de ser iniciado o tratamento de manutenção oral. No 
tratamento de emergência e quando o paciente está inconsciente, impossibilitado de colaborar ou incapaz de reter 
alguma coisa por via oral, o tratamento parenteral pode ser necessário. A administração parenteral também tem 
desvantagens: a assepsia deve ser assegurada, especialmente quando os fármacos são administrados continuamente(p. ex., infusão intravenosa ou intratecal); a injeção pode causar dor; e, em alguns casos, é difícil para os pacientes 
aplicar as injeções em si próprios quando a autoadministração é necessária. As principais vias de administração 
parenteral são intravenosa, subcutânea e intramuscular. A absorção a partir dos tecidos subcutâneos e 
intramusculares ocorre por difusão simples, seguindo o gradiente existente entre o depósito do fármaco e o plasma. 
-Intravenosa: Os fatores que limitam a absorção podem ser anulados pela injeção intravenosa dos fármacos em 
solução aquosa, porque a biodisponibilidade é total (F = 1,0) e a distribuição é rápida. Além disso, a liberação do 
fármaco é controlada e assegurada com precisão e rapidez, o que não é possível por qualquer outra via. Algumas 
soluções irritantes podem ser administradas apenas por essa via porque, quando o fármaco é injetado lentamente, o 
sangue circulante causa diluição acentuada. 
Existem vantagens e desvantagens com a administração intravenosa. O paciente pode ter reações indesejáveis 
porque o fármaco pode atingir rapidamente concentrações altas no plasma e nos tecidos. 
-Subcutânea: A injeção por via subcutânea pode ser realizada apenas com os fármacos que não causam irritação dos 
tecidos; caso contrário, pode provocar dor intensa, necrose e descamação dos tecidos. Em geral, a taxa de absorção 
depois da injeção subcutânea de um fármaco é suficientemente constante e lenta para produzir um efeito 
prolongado. Além disso, é possível variar intencionalmente o período durante o qual um fármaco é absorvido – por 
exemplo, com a injeção de insulina usando variações do tamanho das partículas, complexos proteicos e variações do 
pH. 
- Intramuscular: A absorção dos fármacos em solução aquosa depois da injeção intramuscular depende da taxa de 
fluxo sanguíneo no local da injeção e pode ser relativamente rápida. A absorção pode ser modulada até certo ponto 
por aquecimento local, massagem ou exercício. Em geral, a taxa de absorção depois da injeção de uma preparação 
aquosa no músculo deltoide ou vasto lateral é mais rápida que quando a aplicação é no glúteo maior. A taxa é 
especialmente mais lenta nas mulheres depois de injeção no glúteo máximo, uma alteração atribuída à distribuição 
variada da gordura subcutânea nos homens e nas mulheres e porque a gordura é relativamente pouco irrigada. 
Quando o fármaco é injetado em solução oleosa ou suspenso em vários outros veículos de depósito (depot), a 
absorção resultante depois da injeção intramuscular é constante. 
Intra-arterial: Em alguns casos, o fármaco é injetado diretamente em uma artéria para localizar seus efeitos em um 
tecido ou órgão específico. A administração intra-arterial acidental pode causar complicações graves e exigir 
tratamento cuidadoso. 
Intratecal: A BHE e a barreira hematoliquórica frequentemente impedem ou retardam a entrada dos fármacos no 
SNC. Por essa razão, quando é desejável obter efeitos locais rápidos dos fármacos nas meninges ou no eixo 
cerebrospinal, alguns fármacos são injetados diretamente no espaço subaracnóideo medular. 
Absorção pulmonar: Fármacos gasosos voláteis podem ser inalados e absorvidos através do epitélio pulmonar e das 
mucosas do trato respiratório. O acesso à circulação é rápido por essa via, tendo em vista que a superfície pulmonar 
é grande. As vantagens incluem a absorção praticamente instantânea de um fármaco para a corrente sanguínea; 
evitar a perda pela primeira passagem hepática; e, nos pacientes com doença pulmonar, a aplicação do fármaco no 
local de ação desejado. 
 
 
 
 
Fármaco- aula 1 
Giovanna Arthur Ferreira XXVIII 
Introdução 
- O corpo humano limita o acesso de moléculas estranhas; por essa razão, para alcançar seu alvo e produzir um 
efeito terapêutico, a molécula de um fármaco precisa atravessar algumas barreiras restritivas em seu caminho até 
seu local de ação. 
O fármaco precisa ser absorvido e distribuído pelos vasos 
Além de atravessar as barreiras das membranas, o fármaco precisa resistir ao metabolismo (predominantemente 
hepático) e à eliminação (fezes). 
Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação (ADME) dos fármacos são os processos da farmacocinética 
-A ADME de um fármaco requer sua passagem através de várias membranas celulares; os mecanismos pelos quais os 
fármacos atravessam as membranas são essenciais para a compreensão da disposição dos fármacos no organismo 
humano. 
As características de um fármaco que preveem seu transporte e sua disponibilidade nos locais de ação são: o peso 
molecular e a conformação estrutural, o grau de ionização, a lipossolubilidade relativa dos seus compostos ioniza-
dos e não ionizados, que se ligam às proteínas séricas e teciduais. 
A membrana plasmática 
A membrana plasmática consiste em uma bicamada lipídica anfipática, com suas cadeias de ácidos graxos orientadas 
para o interior de modo a formar uma parte polar e uma apolar. As moléculas lipídicas específicas da bicamada 
variam de acordo com a membrana em particular e podem mover-se e adquirir características especificas. 
As proteínas incrustadas na camada dupla da membrana plasmática funcionam como carreadores (receptores, 
canais iônicos ou transportadores) atuando como alvos para a ação dos fármacos. 
Modelos de permeação e transporte 
- A difusão passiva predomina no transporte transmembrana da maioria dos fármacos. Contudo, mecanismos 
mediados por carreadores (transporte ativo e difusão facilitada) desempenham funções importantes 
Difusão passiva 
No transporte passivo, a molécula do fármaco geralmente penetra por difusão seguindo um gradiente de 
concentração, em virtude da sua solubilidade na camada lipídica dupla, por ser lipossolúvel. Nesse caso a 
concentração do fármaco livre é igual nos dois lados da membrana quando ele não é um eletrólito. 
No caso dos compostos iônicos, as concentrações no estado de equilíbrio dependem do gradiente eletroquímico do 
íon e das diferenças de pH através da membrana, que influenciam de maneira diversa o estado de ionização da 
molécula em cada lado da membrana e podem reter de forma eficaz o fármaco em um dos seus lados. 
Influência do pH nos fármacos ionizáveis 
Quando um fármaco não é um eletrólito ele está sempre em equilíbrio, já quando ele ionizado esse 
fármaco tem uma parte da sua forma ionizada e outra não. Mas como que eu vou saber o quanto aquele 
fármaco esta ionizado? Por isso a gente tem o pka, que é a constante de ionização que nos diz o quanto 
daquele fármaco passa livremente e o quanto que não passa. Se eu tenho um fármaco cujo pka é menor 
que o PH do meio, ele vai ter uma maior parte sendo não ionizado do que ionizado, ou seja nesse lugar o 
fármaco será mais absorvido( mais rápido); caso o pka do fármaco seja maior que o meio, ele vai estar 
mais ionzado do que não ionizado e vai ter menor absorção. 
Alguns fármacos são ácidos ou bases fracas, que estão presentes em solução, tanto na forma não ionizada 
lipossolúvel difusível quanto nas formas ionizadas relativamente insolúveis em lipídeos e pouco difusíveis através da 
membrana. 
Entre os grupos ionizáveis comuns estão os ácidos carboxílicos e os grupos amino (primários, secundários, terciários; 
as aminas quaternárias conservam uma carga positiva permanente). Por essa razão, a distribuição transmembrana 
de um eletrólito fraco é influenciada por seu pKa e pelo gradiente de pH através da membrana. O pKa é o pH no 
qual a metade do fármaco (ácido ou base fraca) está em sua forma ionizada. A razão entre as formas ionizada e não 
ionizada do fármaco em determinado pH pode ser calculado pela equação de Henderson-Hasselbalch: 
A Equação relaciona o pH do meio ao redor do fármaco, e a constante de dissociação ácida do fármaco (pKa) com a 
razão entre as formas protonada (HA ou BH+) e não protonada (A–ou B), onde a fórmula descreve a dissociação da 
forma protonada de uma base. 
Por essa razão, noestado de equilíbrio, um fármaco ácido acumula-se no lado mais básico da membrana, 
enquanto um fármaco básico concentra-se no lado mais ácido da membrana. Esse fenômeno, conhecido como 
retenção iônica, é um processo importante à distribuição dos fármacos que podem produzir efeitos terapêuticos 
benéficos. 
Pka= pKa: Bem, um ácido é qualquer substância (HA por ex) que em meio aquoso se dissocia: HA -> (H+) + 
(A-) De maneira análoga, uma base é qualquer substância que em meio aquoso se dissocia da seguinte 
forma: B(OH) -> (B+) + (OH-) No entanto sabe-se que nem todo ácido ou base se dissocia completamente, 
ou seja eles podem se apresentar em diferentes concentrações de cada um desses íons, isso pode ser 
verificado pela constante de ionização, chamada Ka para ácidos ou Kb para bases, que é um valor 
constante para cada substância que informa a porcentagem de íons formados na dissociação: Quanto 
maior o Ka de um ácido, mais ele se dissocia, maior a qtde de H+ formada e o consideramos "forte". No 
entanto os valores de Ka geralmente são muito pequenos ou muito grandes e difíceis de serem 
trabalhados. 
Transporte de membrana mediado por carreadores 
As proteínas da membrana plasmática intermedeiam o transporte transmembrana de alguns solutos fisiológicos; 
essas proteínas também realizam o transporte transmembrana dos fármacos e podem ser alvos de ação 
farmacológica. O transporte mediado por proteínas é classificado geralmente em difusão facilitada ou transporte 
ativo. São exemplos a difusão facilitada e transporte ativo. 
Difusão facilitada = (mediado por carreador) Transporte no qual a força motriz é simplesmente o gradiente 
eletroquímico do soluto transportado; podendo facilitar o transporte do soluto para dentro ou para fora 
das células, dependendo da direção do gradiente eletroquímico. 
Transporte ativo = caracteriza-se pela necessidade direta de energia, já que utiliza esse ATP para 
transportar solutos contra seu gradiente de concentração eletroquímica 
Absorção e biodisponibilidade 
- três fatores que interferem na absorção : gradiente de concentração transmembranica, coeficiente de 
bipartição lipídeo agua, área de membrana exposta ao fármaco 
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para o compartimento central. 
No caso das preparações sólidas, a absorção depende inicialmente da dissolução do comprimido ou da 
cápsula, que então libera o fármaco. 
O termo biodisponibilidade descreve o percentual com que a dose de um fármaco administrado alcança 
seu local de ação ou um líquido biológico (em geral, circulação sistêmica) a partir do qual o fármaco tem 
acesso ao seu local de ação. 
Um fármaco administrado por via oral precisa primeiramente ser absorvido pelo trato GI, mas a absorção 
final pode ser limitada pelas características da preparação posológica, pelas propriedades físico-químicas 
do fármaco, pelo ataque metabólico no intestino e pelo transporte através do epitélio intestinal para a 
circulação porta. Em seguida, o fármaco absorvido passa pelo fígado, onde podem ocorrer metabolismo e 
excreção biliar antes que ele chegue à circulação sistêmica. Desse modo, apenas uma parte da dose 
administrada consegue chegar à circulação sistêmica e ser distribuída para os locais de ação do fármaco. 
Se a capacidade metabólica ou excretora do fígado e do intestino for grande para o fármaco, a 
biodisponibilidade será reduzida significativamente (efeito de primeira passagem). 
Essa redução da disponibilidade é uma função da estrutura anatômica na qual ocorre a absorção; por 
exemplo, a administração intravenosa geralmente permite que toda dose do fármaco entre na circulação 
sistêmica. 
Outros fatores anatômicos, fisiológicos e patológicos podem afetar a biodisponibilidade e a escolha da via 
de administração de um fármaco deve ser baseada na compreensão desses fatores. Podemos definir 
biodisponibilidade (F) como: 
 
Os fatores que alteram a biodisponibilidade também se aplicam aos profármacos que são ativados pelo 
fígado e, nesse caso, a disponibilidade resulta do metabolismo que produz a forma ativa do fármaco. 
Vias de administração 
Administração oral 
- A ingestão oral é o método mais usado para administrar fármacos. Também é o mais seguro, conveniente 
e econômico. 
-Suas desvantagens são a absorção limitada de alguns fármacos em função de suas características (p. ex., 
hidrossolubilidade reduzida ou permeabilidade baixa das membranas), vômitos causados pela irritação da 
mucosa GI, destruição de alguns fármacos pelas enzimas digestivas ou pelo pH gástrico baixo, 
irregularidades na absorção ou propulsão na presença de alimentos ou outros fármacos e necessidade de 
contar com a colaboração do paciente. Além disso, os fármacos presentes no trato GI podem ser 
metabolizados por enzimas da flora ou mucosa intestinais ou do fígado antes que possam alcançar a 
circulação sistêmica. 
- A absorção pelo trato GI é determinada por fatores como área disponível à absorção, fluxo sanguíneo na 
superfície, estado físico (solução, suspensão ou preparação sólida) e hidrossolubilidade do fármaco e sua 
concentração no local de absorção. 
Para os fármacos administrados em forma sólida, a taxa de dissolução pode limitar sua absorção. 
Como a maioria da absorção do fármaco pelo trato GI ocorre por difusão passiva, a absorção é favorecida 
quando ele está na forma não ionizada. Contudo poderíamos prever que os fármacos que são ácidos fracos 
seriam mais bem absorvidos pelo estômago (pH 1-2) do que pelos segmentos proximais do intestino (pH 3-
4), e vice-versa para as bases fracas. 
Contudo, as vilosidades dos segmentos proximais do intestino delgado oferecem uma superfície 
extremamente ampla (~ 200 m2). Por essa razão, a taxa de absorção de um fármaco pelo intestino é maior 
que a do estômago, mesmo que o fármaco esteja predominantemente em sua forma ionizada no intestino 
e na forma não ionizada no estômago. 
Administração sublingual. 
A absorção pela mucosa oral tem importância especial para alguns fármacos, apesar do fato de a superfície 
disponível para a absorção ser pequena. A drenagem venosa da boca é realizada pela veia cava superior, 
que, desse modo, faz um bypass da circulação porta. Por essa razão, um fármaco administrado por via 
sublingual e absorvido nesse local é protegido do metabolismo rápido no intestino e na primeira passagem 
pelo fígado. 
Injeção parenteral 
Em geral, a biodisponibilidade é mais rápida, ampla e previsível quando um fármaco é administrado por via 
parenteral; a dose eficaz pode ser administrada com mais precisão em uma dose exata; esta via é 
apropriada à administração de uma dose de saturação antes de ser iniciado o tratamento de manutenção 
oral. No tratamento de emergência e quando o paciente está inconsciente, impossibilitado de colaborar ou 
incapaz de reter alguma coisa por via oral, o tratamento parenteral pode ser necessário. A administração 
parenteral também tem desvantagens: a assepsia deve ser assegurada, especialmente quando os fármacos 
são administrados continuamente (p. ex., infusão intravenosa ou intratecal); a injeção pode causar dor; e, 
em alguns casos, é difícil para os pacientes aplicar as injeções em si próprios quando a autoadministração é 
necessária. As principais vias de administração parenteral são intravenosa, subcutânea e intramuscular. A 
absorção a partir dos tecidos subcutâneos e intramusculares ocorre por difusão simples, seguindo o 
gradiente existente entre o depósito do fármaco e o plasma. 
Intravenosa. 
Os fatores que limitam a absorção podem ser anulados pela injeção intravenosa dos fármacos em solução 
aquosa, porque a biodisponibilidade é total (F = 1,0) e a distribuição é rápida. Além disso, a liberação do 
fármaco é controlada e assegurada com precisão e rapidez, o que não é possível por qualquer outra via. 
Algumas soluções irritantes podem ser administradas apenas por essa viaporque, quando o fármaco é 
injetado lentamente, o sangue circulante causa diluição acentuada. 
Existem vantagens e desvantagens com a administração intravenosa. O paciente pode ter reações 
indesejáveis porque o fármaco pode atingir rapidamente concentrações altas no plasma e nos tecidos. 
Subcutânea. 
A injeção por via subcutânea pode ser realizada apenas com os fármacos que não causam irritação dos 
tecidos; caso contrário, pode provocar dor intensa, necrose e descamação dos tecidos. Em geral, a taxa de 
absorção depois da injeção subcutânea de um fármaco é suficientemente constante e lenta para produzir 
um efeito prolongado. Além disso, é possível variar intencionalmente o período durante o qual um 
fármaco é absorvido – por exemplo, com a injeção de insulina usando variações do tamanho das partículas, 
complexos proteicos e variações do pH. 
Intramuscular. 
A absorção dos fármacos em solução aquosa depois da injeção intramuscular depende da taxa de fluxo 
sanguíneo no local da injeção e pode ser relativamente rápida. A absorção pode ser modulada até certo 
ponto por aquecimento local, massagem ou exercício. Em geral, a taxa de absorção depois da injeção de 
uma preparação aquosa no músculo deltoide ou vasto lateral é mais rápida que quando a aplicação é no 
glúteo maior. A taxa é especialmente mais lenta nas mulheres depois de injeção no glúteo máximo, uma 
alteração atribuída à distribuição variada da gordura subcutânea nos homens e nas mulheres e porque a 
gordura é relativamente pouco irrigada. Quando o fármaco é injetado em solução oleosa ou suspenso em 
vários outros veículos de depósito (depot), a absorção resultante depois da injeção intramuscular é 
constante. 
Intra-arterial. 
Em alguns casos, o fármaco é injetado diretamente em uma artéria para localizar seus efeitos em um 
tecido ou órgão específico. A administração intra-arterial acidental pode causar complicações graves e 
exigir tratamento cuidadoso. 
Intratecal. 
A BHE e a barreira hematoliquórica frequentemente impedem ou retardam a entrada dos fármacos no 
SNC. Por essa razão, quando é desejável obter efeitos locais rápidos dos fármacos nas meninges ou no eixo 
cerebrospinal, alguns fármacos são injetados diretamente no espaço subaracnóideo medular. 
Absorção pulmonar 
Fármacos gasosos voláteis podem ser inalados e absorvidos através do epitélio pulmonar e das mucosas do 
trato respiratório. O acesso à circulação é rápido por essa via, tendo em vista que a superfície pulmonar é 
grande. As vantagens incluem a absorção praticamente instantânea de um fármaco para a corrente 
sanguínea; evitar a perda pela primeira passagem hepática; e, nos pacientes com doença pulmonar, a 
aplicação do fármaco no local de ação desejado. 
Nome: Juliana Matsumoto Andrade 
3 C – verde 
Aula 1 - Farmacocinética: absorção e vias de administração 
 
 
1 A membrana plasmática é um envoltório da célula de eucariontes e procariontes. 
A sua composição é de bicamada de fosfolipídeos. As moléculas de fosfolipídios 
apresentam grupamentos não polares (hidrofóbicos, isto é, que não absorvem 
água) e grupamentos polares (hidrofílicos, isto é, que retêm água). Os 
grupamentos não polares ficam voltados para o centro da membrana plasmática, 
e os polares ficam voltados para as superfícies externas e internas da 
membrana, o que permite uma permeabilidade seletiva 
2 As passagens dos fármacos através das barreiras se dão por: difusão passiva 
onde o fármaco se move da região de concentração alta para a de concentração 
baixa e a maioria dos fármacos é absorvida por esse mecanismo; difusão 
facilitada onde os fármacos entram na célula por meio de proteínas 
transportadoras transmembrana especializadas 
que facilitam a passagem de moléculas grandes; transporte ativo que é capaz de 
mover fármacos contra um gradiente de concentração (os sistemas de 
transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente por outras 
substâncias cotransportadas); endocitose e exocitose que são usados para 
transportar fármacos excepcionalmente grandes através da membrana celular. A 
endocitose envolve o engolfamento de moléculas do fármaco pela membrana e 
seu transporte para o interior da célula pela compressão da vesícula cheia de 
fármaco. A exocitose é o inverso da endocitose. 
3 A absorção de fármacos ionizáveis é menos eficaz que a não ionizável porque 
eles são menos capazes de penetrar a membrana lipídica porque são pouco 
lipossolúveis e é justamente uma das condições que torna a membrana 
seletiva. Por isso, a distribuição vai depender do pKa e do pH e dependerá se 
vai ser classificado como um eletrólito fraco ou forte, ácido ou base. Por 
exemplo, um fármaco ácido acumula-se do lado mais básico da membrana e um 
fármaco básico acumula-se do lado mais ácido da membrana e a sua absorção 
depende da ionização (exemplo, ácido no pH básico se ioniza melhor). A relação 
entre um fármaco em determinado pH é calculado pela Equação de Henderson-
Hasselbalch: 
 
Ela correlaciona o pH do meio ao redor do fármaco e a constante de dissociação 
do fármaco (pKa) em relação as suas formas ionizadas e não ionizadas. O pKa 
é o pH no qual a metade do fármaco está em sua forma ionizada, portanto, 
https://brasilescola.uol.com.br/quimica/moleculas-organicas-polares-apolares.htm
https://brasilescola.uol.com.br/quimica/moleculas-organicas-polares-apolares.htm
quanto maior o pKa de um ácido fraco, mais forte ele será. Relacionando a sua 
absorção com um exemplo, se submetermos um fármado a pK=8 e pH=8 
teríamos 50% na forma ionizada e 50% não ionizada do quanto a sua absorção. 
Se esse mesmo fármaco estiver em um pH maior que 8, ele permanecerá na 
sua forma molecular e não ficará aprisionado. Mas caso estiver em um em um 
meio menor que pH=8, ele ionizará e ficará mais aprisionado ainda no meio, por 
não ter o caráter tão lipossolúvel quanto o não ionizável 
5 O transporte ativo é o que ocorre através da membrana celular com gasto de energia. 
Geralmente é contra um gradiente de concentração. Transporte Ativo Primário: a 
energia é derivada da quebra do ATP ou de outro composto de fosfato com energia 
(exemplo: a Bomba de Sódio e Potássio. Transporte Ativo Secundário: não utiliza 
diretamente a energia metabólica do ATP e depende de proteínas 
transportadoras encontradas na membrana. A energia para a realização desse 
tipo de transporte depende da energia gasta pela bomba de sódio e potássio. 
6 Absorção: transferência de um farmaco do seu local de administração do 
compartimento central e a amplitude com que isso ocorre, no caso de 
preparaçoes solidas a absorçao depende inicialmente da dissoluçao do 
comprimido ou capsula, que entao libera o farmaco. Biodisponibilidade: 
porcentagem da dose de um farmaco que chega ao seu local de açao, a 
biodisponibilidade pode ser interferida por propriedades fisico-quimicas, pelo 
local por onde ela foi absorvida, fatores fisiologicos e patologicos tambem 
podem interferir, alem de que alguns farmacos atuam como substratos para 
enzimas metabolicas ou transportadores e por essa razao podem ser interferidos 
pela concorrencia com eles. 
7 Sublingual: drenagem venosa da boca ate a VCS o que evita q os farmacos 
soluveis sejam metabolizado durante a primeira passagem pelo fígado. 
Transdermica: derme permeavel a alguns solutos, rapida absorção. Retal: 
menos previsivel, usada quando a via oral esta impossibilitada. 50% dos 
farmacos absotvidos pelo reto sao desviados do figado, efeito da primeira 
passagem eh reduzido 
 
 
 
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 Habilidades terapêuticas 
Aula 3 - Farmacocinética: distribuição 
Camila Lima, Giovanna Arthur, Isabella Vicco, Matheus Volpon, turma 3B verde, grupo 3 
Caso clínico: O Sr. W, de 66 anos de idade, é um consultor de tecnologia que viaja frequentemente para fora 
do país como parte de seu trabalho na indústria de telecomunicações. O único problema clínico que 
apresenta consiste emfibrilação atrial crônica, e o Sr. W toma varfarina como única medicação. O Sr. W 
viaja para a Turquia para prestar uma consultoria. Na última noite de sua estada, comparece a um grande 
jantar onde são servidos shishkebabs e outros alimentos que não costuma comer com freqüência. No dia 
seguinte, apresenta diarréia aquosa, fétida e profusa. O médico estabelece o diagnóstico de diarréia do 
viajante e prescreve sulfametoxazol-trimetoprim durante 7 dias. 
O Sr. W já está totalmente restabelecido dentro de 2 dias após o início dos antibióticos e, 4 dias depois 
(enquanto ainda está tomando os antibióticos), ele recebe alguns clientes em outro jantar com mesa farta. 
O Sr. W e seus convidados ficam embriagados durante o jantar, e, ao sair do restaurante, o Sr. W tropeça e 
cai no meio-fio da calçada. No dia seguinte, o joelho direito do Sr. W está muito inchado, exigindo uma 
avaliação na sala de emergência. O exame físico e os estudos de imagem são compatíveis com hemartrose 
do joelho direito de tamanho moderado, e os exames laboratoriais revelam uma acentuada elevação da 
relação normalizada internacional (INR), que é uma medida padronizada do tempo de protrombina e, nesse 
contexto clínico, um marcador substituto para os níveis plasmáticos de varfarina. O médico de plantão alerta 
o Sr. W de que seu nível de varfarina encontra-se na faixa supraterapêutica (tóxica), e que esse efeito deve-
se, provavelmente, a interações medicamentosas adversas envolvendo a varfarina, os antibióticos utilizados 
e o seu recente consumo excessivo de álcool. 
Questões de estudo. 
1. Definir distribuição de um fármaco? Que fatores interferem nesse processo? 
Distribuição é a passagem dos fármacos da corrente sanguinea para os orgãos e tecidos. Esse 
processo é determinado por alguns fatores: debito cardíaco, fluxo sanguineo regional, 
permeabilidade capilar e volume tecidual, os quais regulam a taxa de liberação e a quantidade de 
potencial de fármaco distribuidos aos tecidos. As distribuições ocorrem em quantidades diferentes 
para cada tecido, e estão sempre envolvidas com a lipossolubilidade, o pka do fármaco, o pH do 
meio, a afinidade a proteínas plasmaticas e o local de administração. 
 
2. Considerando que um paciente está tomando um medicamento com alta ligação proteica, 
como por exemplo, a Varfarina e lhe foi prescrito adicionalmente outro fármaco que compete 
com pela ligação proteica. Qual a consequência que pode advir dessa associação? 
Ocorreria competição entre os fármacos pela ligação com as proteínas plasmaticas, levando a uma 
maior quantidade de Varfarina livre no sangue, consequentemente aumentando sua ação nos 
tecidos levando a uma possível totixicidade. Como a Varfarina tem ação anticoagulante a sua 
toxicidade seria uma hemorragia no joelho do caso acima. 
 
 
3. Como um paciente com níveis terapêuticos bem estabelecidos de um medicamento de uso 
crônico subitamente desenvolve manifestações clínicas de toxicidade farmacológica? Essa 
situação poderia ter sido evitada? Se a resposta for afirmativa, como? 
Um paciente pode desenvolver toxicidade caso ocorra competição com outro fármaco que vá usar 
as mesmas proteinas plasmaticas que ele. No caso acima, o sr. W. misturou Varfarina com o 
antibiótico sulfametoxazol-trimetoprim e álcool, que gerou competição entre os fármacos e o 
 Habilidades terapêuticas 
alcool. Isso poderia ter sido evitado pela não mistura dos remédios e alcool. 
O alcool além da competição pelas proteíns plasmáticas ele ainda atrapalha a metabolização dos 
fármacos pelo fígado, aumentando ainda mais a toxicidade que já era ‘’pré-existente ‘’. 
 
4. Identificar a importância do volume de distribuição de um fármaco e a relação da dose do 
fármaco a ser administrada. Como o Vd pode ser calculado? 
- O Vd quantifica a distribuição dos fármacos nos tecidos, a relação da dose do fármaco a ser 
administrada é a concentração presente no sangue para saber a quantidade distribuida no corpo. O 
Vd é calculado pela divisão da quantidade no corpo pela quantidade nos tecidos. 
 
5. Um agente apresenta um volume de distribuição (Vd) muito baixo. O que se pode esperar em 
relação a este fármaco quanto a sua presença na corrente sanguínea ou nos tecidos? 
Espera-se que a sua concentração esteja alta no sangue, ja que a distribuição para os tecidos é 
baixa 
 
6. Compare os anti-histamínicos abaixo com relação ao seu poder de provocar sedação e 
complete os espaços em branco. 
I. Faŕmacos anti-histamińicos que apresentam alto valor de volume de distribuicã̧o, como a 
dexclorfeniramina, cujo Vd é igual a 3,8 L/kg, geralmente penetram ____mais____ (mais ou menos ?) 
no sistema nervoso central, causando, assim, __mais____sedacã̧o (maior ou menor?). 
 
II. Anti-histamińicos que apresentam valores menores de volume de distribuicã̧o, como a cetirizina (Vd = 
0,4 L/kg) e a loratadina (Vd = 2,5 L/kg) penetram __menor__ (maior ou menor dificuldade ?) no sistema 
nervoso central, e, assim, causam (maior ou menor?) sedacã̧o. Isso ocorre por serem por__menos 
lipofílicos_ (menos lipofiĺicos OU menos hidrofílicos?) 
 
7. Trazer casos clínicos ou questões de provas (concursos, residência, etc.) referente ao tema 
(farmacocinética - distribuição). 
- Quanto aos fatores intervenientes na farmacocinética, pode-se afirmar que 
 A. fármacos hidrossolúveis são absorvidos com maior facilidade ao longo do trato gastrintestinal. 
 B. o pH do meio não interfere na absorção e excreção dos fármacos. 
 C. a fração do fármaco ligada a proteínas plasmáticas é a responsável pelo efeito terapêutico. 
 D. o efeito de primeira passagem favorece a distribuição e reabsorção do fármaco. 
 E. a biotransformação do fármaco é um processo que favorece a sua eliminação. 
R: E 
 
 
 
 
 
 Habilidades terapêuticas 
Aula 4 - Farmacocinética: biotransformação 
Nomes: Camila lima; Giovanna Arthur, Isabella Vicco e Matheus Volpon 
Caso clínico: 
A Srta. B é uma mulher caucasiana de 32 anos de idade que,nos últimos 5 dias, vem se queixando de faringite e 
dificuldade na deglutição. O exame físico revela lesões brancas e cremosas sobre a língua, que são identificadas 
como candidíase oral, uma infecção fúngica. Seu histórico inclui atividade sexual com diversos parceiros, uso 
inconstante de preservativo e uso contínuo de anticoncepcionais orais durante os últimos 14 anos. O quadro sugere 
um diagnóstico de infecção pelo HIV-1, que é confirmado pela análise com reação em cadeia da polimerase(PCR). A 
Srta. B apresenta baixa contagem de células T CD4, e inicia-se imediatamente um esquema padrão de fármacos anti-
HIV, que inclui o inibidor da protease, o saquinavir. A candidíase oral regride com um agente antifúngico tópico. A 
despeito da terapia agressiva, as contagens de células CD4 continuam a diminuir, e, vários meses depois, a paciente 
procura o médico com fadiga e tosse persistente. Um exame mais detalhado leva ao diagnóstico de tuberculose. 
Questões de estudo. 
1. Qual a finalidade do metabolismo dos fármacos? Que tipo de produtos podem ser formados? O que são pró-
fámacos. Cite exemplos. 
A finalidade do metabolismo dos fármacos é de transformar fármacos lipofílicos em hidroflicos, ou seja, aumentar a 
hidrossolubilidade do fármaco para que ele possa ser excretado pelo rim. Os tipos de produtos que podem ser 
formados são fármacos inativos (fármacos ativos convertidos para inativos); metabólico ativo ou tóxico (convertido 
de fármacos ativos); fármacos ativos (convertidos dos pró-fármacos) e metabólito passível de excreção (convertido de 
fármaco não excretável). Pró-fámacos são fármacos inativos que são metabolizados no fígado (biotransformação) e, 
então, tornam-se ativos, melhorando a absorção/ação do fármaco. Um exemplo é a pivampicilina, um pró-fámaco, 
que é convertido em ampicilina, um fármaco ativo. 
2. Explique as fases do metabolismo dos fármacos, indicando as principais reações envolvidas? Explicar asreações 
envolvendo a superfamília do citocromo p450. Quais as principais subfamilias CYP450 (cite exemplos de fármacos 
que são metabolizados em cada subfamilia? 
Existem as reações de fase 1 e fase 2 do metabolismo dos fármacos. A reação de fase 1 consiste em oxidação 
(dependente do citocromo P450 e independente do citocromo P450) e redução dos fármacos, para deixar o fármaco 
mais hidrofílico. Já na reação de fase 2, ocorre hidrólise e conjugação dos fármacos, para que possam ser excretados 
mais facilmente pela sua maior hidrossolubilidade. A superfamília do citocromo p450 é um grupo de enzimas, que 
catalizam a oxidação, logo torna os fármacos mais hidrossolúveis, facilitando sua excreção. As principais subfamilias 
CYP450 são CYP3A4 (50% dos fármacos são metabolizados por essa subfamília) e CYP2D6 (20% dos fármacos são 
metabolizados por essa subfamília), um exemplo de fparmaco metabolizado pelo CYP2D6 é a codeína, que é 
metabolizada em morfina. 
3. Discutir a INDUÇÃO E INIBIÇÃO enzimática e sua importância na farmacologia. Quais suas principais 
consequências? Cite exemplos para cada situação. 
Indução enzimática - é uma elevação dos níveis de enzimas (como o complexo Citocromo P450) ou da velocidade dos 
processos enzimáticos, resultantes em um metabolismo acelerado do fármaco. Alguns fármacos têm a capacidade 
de aumentar a produção de enzimas ou de aumentar a velocidade de reação das enzimas. 
Uma consequencia é diminuindo a atividade farmacológica de vários outros fármacos pela interação entre os 
fármacos, induzindo enzimas, podendo resultar no lento e gradual desenvolvimento de tolerancia. 
Como exemplo, podemos citar o Fenobarbital, um potente indutor que acelera o metabolismo de outro fármacos 
quanto estes são administrados concomitantemente. 
 Habilidades terapêuticas 
Inibição enzimática - caracteriza-se por uma queda na velocidade de biotransformação, resultando em efeitos 
farmacológicos prolongados e maior incidência de efeitos tóxicos do fármaco. Esta inibição em geral é competitiva. 
Pode ocorrer entre duas ou mais drogas competindo pelo sítio ativo de uma mesma enzima. Importante para o 
tratamento de pacientes infectados por HIV com terapias tripla e quádrupla, porque alguns inibidores de proteases 
são potentes inibidores das enzimas do P450. 
4. Um dos fármacos de primeira linha no tratamento da tuberculose é a rifampicina, que diminui a eficiência dos 
inibidores da protease do HIV. Qual o mecanismo envolvido nessa interação medicamentosa? 
A rifampicina é um potente indutor do citocromo nP450, por esse motivo, reduz dramaticamente as concentracoes 
plsmaticas dos inibidores da protease(IP) e inibidores da treancriptase reversa são os nucleotideos (ITRNN), uma vez 
que essas drogas utilizam a mesma via de metabolizacao. 
5. A isoniazida é um fármaco comumente utilizado no tratamento da tuberculose. 
Por que a origem étnica da Srta. B dá a seu médico motivo para se preocupar ao considerar o uso desse fármaco? 
A origem étnica da Srta. B é associada a uma porcentagem maior na população de pessoas com polimorfismos na 
enzima N-acetiltransferase, responsáveis alterações na biotransformação da isoniazida, podendo ser lentificada ou 
acelerada. Nos acetiladores lentos, a droga se acumula no sangue, já que a excreção é pequena pois a forma 
acetilada, a acetilisoniazida, é muito mais facilmente excretada. Uma polineurite pode ser instalada, levando a 
inflamação nervosa, causando dores musculares e fraqueza, perda de reflexos nos joelhos e tornozelos, 
perturbações sensoriais, entre outros. Já os acetiladores rápidos nem sempre possuem uma boa resposta 
terapêutica ao uso do medicamento, justamente pela rapidez da conversão da substância. Entretanto, eles também 
estão sujeitos a hepatotoxicidade, uma vez que a acetilisoniazida é mais prejudicial ao organismo do que a não-
acetilada 
6. Discuta a interferência da idade, dieta e do sexo no metabolismo de fármacos. Cite exemplos. 
As variações nas condições fisiológicas de um organismo em um dado momento, bem como as diferenças 
metabólicas intra-espécies são responsáveis pelas diferenças pessoais concernentes ao metabolismo de fármacos. 
As variações genéticas são em primeira instância, o principal determinante das variações nas metabolizações de 
fármacos, uma vez que as diferenças na expressão e inibição de certos genes alteram a concentração das enzimas. 
Além disso, certos fatores como o sexo e a idade que por sua vez são pré- determinados pelo genótipo também são 
cruciais. Geralmente a capacidade de metabolizar fármacos é menor em pessoas muito jovens e nos idosos (abaixo 
de 5 e acima de 60 anos aproximadamente). Nos fetos e em neonatos muitas vias metabólicas ainda não estão ativas 
devido o fato de que as enzimas desses processos não foram ainda produzidas em quantidade suficientes, por 
exemplo, bebês prematuros possuem pouca enzima glicuroniltranferase e por isso não se deve usar cloranfenicol em 
recém- natos prematuros. Nos idosos geralmente há uma diminuição da capacidade de metabolizar e eliminar o 
fármaco e seus metabólitos. O sexo também determina certa variabilidade no que se refere ao processamento dos 
fármacos. Embora as vias metabólicas de indivíduos de sexo opostos sejam similares, existem certas diferenças na 
expressão de certos genes, o que consequentemente influencia as concentrações de enzimas metabolizadoras 
nestes indivíduos. Um exemplo clássico é a baixa expressão da álcool desidrogenase em mulheres, o que acarreta 
uma metabolização mais lenta, potencializando os efeitos do etanol. 
Já a dieta pode interferir ja que muitas substâncias (como medicamentos e alimentos) afetam as enzimas do 
citocromo P-450. Se essas substâncias diminuírem a capacidade de as enzimas quebrarem um medicamento, os 
efeitos desse medicamento (inclusive os efeitos colaterais) serão aumentados. Se as substâncias aumentarem a 
capacidade de as enzimas quebrarem um medicamento, os efeitos desse medicamento serão reduzidos. 
Farmacologia- aula 3 
Giovanna Arthur Ferreira, 3 etapa B 
Metabolismo 
- Diversos órgãos têm a capacidade de metabolizar em certo grau os fármacos, por meio de reações enzimáticas. 
Assim, rins, trato gastrintestinal, pulmões, pele e outros órgãos contribuem para o metabolismo de fármacos 
sistêmicos. 
-Porém, o fígado contém diversidade e quantidade de enzimas metabólicas em larga escala, de modo que a maior 
parte do metabolismo dos fármacos ocorre nesse órgão. A capacidade do fígado de modificar os fármacos depende 
da quantidade de fármaco que penetra nos hepatócitos. Fármacos altamente hidrofóbicos podem penetrar de 
imediato nas células (inclusive nos hepatócitos), e o fígado metaboliza preferencialmente os hidrofóbicos. 
Entretanto, contém numerosos transportadores da superfamília de carreadores humanos ligados a solutos (CLS), 
que também possibilitam a entrada de alguns fármacos hidrofílicos nos hepatócitos. 
- As enzimas hepáticas têm a propriedade de modificar quimicamente uma gama de substituintes nas moléculas dos 
fármacos, tornando-os inativos ou facilitando sua eliminação. Essas modificações são designadas, em seu conjunto, 
como biotransformação. 
-As reações de biotransformação são classificadas em dois tipos: 
 reações de oxidação/redução 
 reações de conjugação/hidrólise. 
(Embora as reações de biotransformação sejam frequentemente denominadas reações de Fase I e Fase II, os 
termos mais precisos são oxidação/redução e conjugação/hidrólise) 
Reações de oxidação/redução 
-As reações de oxidação/redução modificam a estrutura química de um fármaco; tipicamente, um grupo polarizado é 
adicionado ou encoberto. O fígado contém enzimas que facilitam cada uma dessas reações. O sistema enzimático do 
citocromo P450 microssomal, a via mais comum no fígado, medeia um grande número de reações oxidativas. Alguns 
fármacos podem ser administrados em forma inativa (profármacos) e alteradosmetabolicamente para a forma ativa 
mediante reações de oxidação/redução no fígado. Essa estratégia pode facilitar a biodisponibilidade oral, diminuir a 
toxicidade gastrintestinal e/ou prolongar a meia-vida de eliminação de um fármaco. 
Reações de conjugação/hidrólise 
-As reações de conjugação/hidrólise hidrolisam um fármaco ou conjugam-no com uma molécula grande e polar, a 
fim de inativá-lo ou, normalmente, aumentar sua solubilidade e excreção na urina ou na bile. Em certas ocasiões, a 
hidrólise ou a conjugação podem resultar em ativação metabólica de profármacos. Em geral, os grupos mais 
adicionados incluem glicuronato, sulfato, glutationa e acetato. 
- Conforme descrito de maneira mais detalhada no próximo capítulo, os efeitos das reações de oxidação/redução e 
de conjugação/hidrólise sobre determinado fármaco também dependem da presença de outros fármacos tomados 
concomitantemente pelo paciente. Certas classes de fármacos, como os barbitúricos, são poderosos indutores de 
enzimas que medeiam reações de oxidação/redução; outros são capazes de inibir tais enzimas. A compreensão 
dessas interações medicamentosas constitui pré-requisito essencial para a dosagem apropriada de associações de 
fármacos. 
- Médicos e pesquisadores começaram a elucidar o importante papel das diferenças genéticas entre indivíduos no 
que concerne aos vários transportadores e enzimas responsáveis pela absorção, distribuição, excreção e, 
particularmente, pelo metabolismo dos fármacos. Por exemplo, o complemento de enzimas do citocromo P450 no 
fígado de um indivíduo determina a taxa e a extensão com que esse indivíduo pode metabolizar numerosos agentes 
terapêuticos. 
 
 
Farmacocinética – Excreção 
Camila Lima; Giovanna Arthur, Isabella Vicco e Matheus Volpon – 3 etapa B verde 
1) Citar as formas de excreção existentes para a eliminação do fármacos, descrevendo como ocorre 
a excreção renal e biliar. 
Excreção renal 
-A excreção dos fármacos e metabólitos na urina consiste em três processos bem definidos: filtração 
glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. 
-A quantidade do fármaco que chega ao lúmen tubular por filtração depende da taxa de filtração 
glomerular e da extensão da ligação plasmática do fármaco; apenas a fração livre é filtrada. 
-No túbulo renal proximal, a secreção tubular ativa mediada por carreadores também pode levar mais 
fármacos ao líquido tubular. O fármaco originado do lúmen tubular pode ser reabsorvido de volta à 
circulação sistêmica. Nos túbulos renais, especialmente no segmento distal, as formas não ionizadas das 
bases e dos ácidos fracos passam por reabsorção passiva final. 
-Como as células tubulares são menos permeáveis às formas ionizadas dos eletrólitos fracos, a reabsorção 
passiva dessas substâncias depende do pH. Quando a urina tubular é alcalinizada, os ácidos fracos estão 
predominantemente em sua forma ionizada e são excretados mais rápida e amplamente; por outro lado, a 
acidificação da urina reduz a fração ionizada e diminui a excreção dos ácidos fracos. Os efeitos da alteração 
do pH são contrários no caso de bases fracas. Durante o tratamento das intoxicações por fármacos, a 
excreção de alguns deles pode ser acelerada pela alcalinização ou acidificação apropriada da urina. 
-Nos recém-nascidos, a função renal é incipiente, em comparação com a massa corporal, mas se 
desenvolve rapidamente nos primeiros meses depois do nascimento. Na vida adulta, há um declínio lento 
da função renal (cerca de 1% ao ano), de forma que os pacientes idosos podem ter graus significativos de 
disfunção renal e frequentemente é necessário efetuar ajustes posológicos. 
Excreções biliar e fecal 
-Transportadores presentes na membrana canalicular do hepatócito secretam ativamente fármacos e 
metabólitos na bile. Por fim, os fármacos e metabólitos presentes na bile são liberados no trato GI durante 
o processo digestivo. Em seguida, esses compostos podem ser reabsorvidos pelo intestino que, no caso dos 
metabólitos conjugados (p. ex., glicuronídeo), podem necessitar de hidrólise enzimática pela microflora 
intestinal. Se for extensa, essa reciclagem êntero-hepática pode prolongar significativamente a 
permanência de um fármaco (ou de uma toxina) e seus efeitos no organismo, antes da eliminação por 
outras vias. Para interromper o ciclo êntero-hepático, podem ser administradas substâncias por via oral de 
forma a ligarem-se aos metabólitos excretados na bile (p. ex., ver sequestradores de ácidos biliares e 
ezetimiba). As excreções biliares e os fármacos não absorvidos são excretados nas fezes. 
 
- Além dessas temos outras como suor, saliva, lágrimas e leite materno 
 
2) Definir depuração de um fármaco. 
- A depuração de um fármaco é o parâmetro farmacocinético que define o tempo de ação do fármaco em 
seus alvos moleculares, celulares e orgânicos. A depuração pode ser conceituada de duas maneiras 
complementares. Em primeiro lugar, é definida como a taxa de eliminação de um fármaco do corpo em 
relação à concentração plasmática do fármaco. É expressa em unidades de volume/tempo, de maneira 
que a depuração é igual ao metabolismo mais a excreção dividida pela concentração do fármaco no 
plasma, onde o metabolismo e a excreção são expressos na forma de taxas (quantidade/tempo). 
- Conhecer a taxa de depuração de um fármaco é útil porque seu valor específico geralmente é constante 
ao longo da faixa de concentrações alcançadas na prática clínica. Isso é verdade porque as enzimas 
metabolizadoras e os transportadores geralmente não são saturados; desse modo, a taxa absoluta de 
eliminação do fármaco é uma função praticamente linear de sua concentração plasmática (cinética de 
primeira ordem), com a qual uma fração constante do fármaco presente no corpo é eliminada por unidade 
de tempo. Quando os mecanismos de eliminação de determinado fármaco estão saturados, a cinética 
aproxima-se da ordem zero (caso do etanol e das doses altas de fenitoína) e, então, uma quantidade 
constante do fármaco é eliminada por unidade de tempo. 
 
 
4) Definir meia-vida de eliminação de um fármaco e identificar sua importância para o médico. 
- A meia-vida de eliminação de um fármaco é o tempo necessário para que a concentração plasmática seja 
reduzida em 50%. Sua importância para o médico é que com a meia vida o médico pode determinar a dose 
do fármaco, de acordo com o tempo desejado de ação do fármaco, já que a meia-vida reflete o declínio 
das concentrações sistêmicas do fármaco durante um intervalo entre duas doses. 
 
5) Quais parâmetros farmacocinéticos determinam a meia-vida? Represente matematicamente numa 
fórmula esta relação. 
Os parâmetros farmacocinéticos determinam a meia-vida são depuração e volume de distribuição do 
fármaco. 
 
 Compare os fármacos na tabela: 
a) etossuximida e flucitosina 
A etossuximida tem uma meia-vida maior em comparação com flucitosina, pois os dois fármacos tem Vd 
iguais, logo não causam alteração nos outros parâmetros, nesse caso quanto menor for a depuração, maior 
será o tempo de meia-vida. 
b) digoxina e a flucitosina 
A digoxina possui um tempo de meia vida maior devido ao fato de que além da sua depuração ser um 
pouco menor que a da flucitosina, o seu volume de distribuição também é maior, tornando o tempo de 
meia-vida mais prolongado. 
c) comente o t1/2 da cloroquina. 
O tempo de meia vida da cloroquina é muito alto pois, apesar da depuração ser alta, o que diminui o 
tempo de meia vida, o volume de distribuição é muito maior que o dos outros fármacos, assim o tempo de 
meia vida aumenta muito. 
Tabela 1: Efeitos da depuração e do volume de distribuição na determinação da meia vida: 
 
DROGA DEPURAÇÃO 
L/h 
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO - 
L 
TEMPO DE MEIA VIDA - 
horas 
etosuximida 0,7 49 48,0 
flucitosina 8,0 49 4,2 
digoxina 7,0 420 40,0 
morfina 63,0 280 3,0 
cloroquina 45,0 12950 200,0 
 
6) Porque é importante o conhecimento do parâmetro farmacocinético da meia-vida de eliminação de 
um fármaco?É importante porque a caracterização de um parâmetro farmacocinético pelo valor da meia-vida de 
eliminação possibilita uma estimativa de como será a velocidade de desaparecimento do fármaco após 
administração de uma dose única ou após o término de um longo período de terapia; normalmente, esta 
também ocorre em um período que varia de 4 a 6 meias-vidas do fármaco. 
 
7) Quanto tempo é necessário para se atingir um estado de equilíbrio da concentração de um fármaco F 
no plasma. Admitir que o F é administrado em doses constantes por um período determinado de 
tratamento. 
Para se atingir um estado de equilíbrio da concentração de um fármaco F no plasma é preciso se 
administrar um medicamento em doses repetidas, a intervalos regulares. Tal repetição permite a 
manutenção desse platô de concentração constante, por reposição da parte do fármaco que está sendo 
eliminado. A concentração do estado de equilíbrio é alcançada após 4-6 intervalos de meia-vida; o paciente 
alcançará 50% de equilíbrio dinâmico após uma meia-vida do fármaco, 75% de equilíbrio dinâmico após 
duas meias-vidas, 87,5% após três meias-vidas e 94% após quatro meias-vidas. 
 
8) Quanto tempo é necessário para se eliminar um fármaco do organismo quando este foi administrado 
em uma única dose. Explique esquematicamente. 
O tempo de exceção de uma única dose de um fármaco depende diretamente da sua meia-vida, 
considerando a via de administração e o funcionamento dos órgãos pelo qual o fármaco passa até sua 
excreção. Por exemplo, medicamentos cuja vai de administração é intravenosa podem ter sua meia-vida 
contada desde o momento da administração, já um medicamento que é administrado pela via oral deve 
ainda ser absorvido para depois ser contada sua meia-vida. Além disso, a pessoa ainda pode possuir algum 
problema no fígado ou nos rins, o que atrapalha os processos de metabolização e excreção, podendo 
prolongar a meia-vida do fármaco. 
 
9) Diferenciar: 
a) Dose terapêutica 
dose terapêutica é a dose administrada ao paciente com a intenção de se obter seus efeitos 
terapêuticos. Essa dose possui uma quantidade mínima e uma máxima, as quais não levam à 
toxicidade ou simplesmente a nenhum efeito. 
 
b) Dose de ataque 
dose de ataque corresponde à uma dose com concentração superior à normalmente administrada, 
com a finalidade de se obter rapidamente a concentração-alvo. 
 
c) Dose de manutenção 
dose de manutenção está relacionada às doses que serão administradas ao paciente, com sua 
posologia determinada é calculada previamente, a fim de manter a concentração plasmática do 
fármaco em níveis ótimos para eficiência no tratamento. 
Excreção dos fármacos 
Giovanna Arthur Ferreira 
- Os fármacos são eliminados do corpo em sua forma inalterada ou como metabólitos. Com exceção dos 
pulmões, os órgãos excretores eliminam mais eficazmente os compostos polares que as substâncias 
altamente lipossolúveis. Por essa razão, os fármacos lipossolúveis não são facilmente eliminados até que 
sejam metabolizados em compostos mais polares. 
-O rim é o órgão mais importante para a excreção dos fármacos e seus metabólitos. A excreção renal do 
fármaco inalterado é um dos principais mecanismos de eliminação de 25 a 30% dos fármacos 
administrados aos seres humanos. 
-As substâncias excretadas nas fezes são predominantemente fármacos ingeridos por via oral que não 
foram absorvidos, ou metabólitos dos fármacos excretados na bile ou secretados diretamente no trato 
intestinal e que não foram reabsorvidos. A excreção dos fármacos no leite materno é importante, não em 
razão das quantidades eliminadas (que são pequenas), mas porque podem afetar o lactente amamentado 
(que também são pequenos e têm pouca capacidade desenvolvida de metabolizar xenobióticos). 
-A excreção pulmonar é importante principalmente para a eliminação dos gases anestésicos. 
Excreção renal 
- Rim é a principal forma de excreção 
- As drogas são excretadas na urina na: forma original, não modificada, 
polar e hidrossolúvel (chamado de composto parental, ou droga mãe) 
ou na forma de seus metabólitos polares e hidrossolúveis (produzidos 
durante a biotransformação da droga). 
 
-A excreção dos fármacos e metabólitos na urina consiste em três 
processos bem definidos: filtração glomerular, secreção tubular 
ativa e reabsorção tubular passiva. 
-A quantidade do fármaco que chega ao lúmen tubular por filtração 
depende da taxa de filtração glomerular e da extensão da ligação 
plasmática do fármaco; apenas a fração livre é filtrada. 
-No túbulo renal proximal, a secreção tubular ativa mediada por 
carreadores também pode levar mais fármacos ao líquido tubular. O 
fármaco originado do lúmen tubular pode ser reabsorvido de volta à 
circulação sistêmica. Nos túbulos renais, especialmente no 
segmento distal, as formas não ionizadas das bases e dos ácidos fracos passam por reabsorção passiva 
final. 
-Como as células tubulares são menos permeáveis às formas ionizadas dos eletrólitos fracos, a reabsorção 
passiva dessas substâncias depende do pH. Quando a urina tubular é alcalinizada, os ácidos fracos estão 
predominantemente em sua forma ionizada e são excretados mais rápida e amplamente; por outro lado, a 
acidificação da urina reduz a fração ionizada e diminui a excreção dos ácidos fracos. Os efeitos da alteração 
do pH são contrários no caso de bases fracas. Durante o tratamento das intoxicações por fármacos, a 
excreção de alguns deles pode ser acelerada pela alcalinização ou acidificação apropriada da urina. 
-Nos recém-nascidos, a função renal é incipiente, em comparação com a massa corporal, mas se 
desenvolve rapidamente nos primeiros meses depois do nascimento. Na vida adulta, há um declínio lento 
da função renal (cerca de 1% ao ano), de forma que os pacientes idosos podem ter graus significativos de 
disfunção renal e frequentemente é necessário efetuar ajustes posológicos. 
- O grau de ionização e de lipossolubilidade de uma droga determinará o grau em que ela poderá ser 
reabsorvida a partir do néfron e de volta para a corrente sanguínea. 
- As partes em equilíbrio do fármaco que está ligada a proteína plasmática não é excretada pelo rim, então 
sempre a forma livre é excretada e depois ocorre o reequilíbrio no fármaco constantemente 
- Proteínas carreadoras (Saturável), conhecidas como carreadoras de secreções, são encontradas no túbulo 
renal proximal. 
- Exemplos de transportadores: 
- Glicoproteína P – ânions anfipáticos 
- MRP2 – metabólitos conjugados 
- OCDs – bases orgânicas 
Certas drogas podem inibir competitivamente essas carreadoras. 
Ex. de competidores por carreadoras ácidas: furosemida, penicilina, probenecida e tiazidas. -> eles 
competem pelo carreador, a penicilina iria embora do organismo rapidamente, se eu quero q ela fique 
mais tempo no organismo eu coloco probenecida para ter competição de carreadores e a penicilina 
permanecer mais tempo no organismo. 
Ex. de competidores por carreadoras básicas: amilorida, morfina e neostigmina. 
- Farmacos de carreadores básicos competem só entre si e os básicos também 
 
 
 
 
Excreções biliar e fecal 
-Transportadores presentes na membrana canalicular do hepatócito secretam ativamente fármacos e 
metabólitos na bile. Por fim, os fármacos e metabólitos presentes na bile são liberados no trato GI durante 
o processo digestivo. Em seguida, esses compostos podem ser reabsorvidos pelo intestino que, no caso dos 
metabólitos conjugados (p. ex., glicuronídeo), podem necessitar de hidrólise enzimática pela microflora 
intestinal. Se for extensa, essa reciclagem êntero-hepática pode prolongar significativamente a 
permanência de um fármaco (ou de uma toxina) e seus efeitos no organismo, antes da eliminação por 
outras vias. Para interromper o ciclo êntero-hepático, podem ser administradas substâncias por via oral de 
forma a ligarem-se aos metabólitos excretados na bile (p. ex., ver sequestradores de ácidos biliares e 
ezetimiba).As excreções biliares e os fármacos não absorvidos são excretados nas fezes. 
 
Excreção por outras vias 
-A excreção dos fármacos pelo suor, saliva e lágrimas é quantitativamente desprezível. 
- Como o leite materno é mais ácido que o plasma, os compostos básicos podem ficar ligeiramente 
concentrados nesse líquido; já a concentração dos compostos ácidos no leite materno é menor que a do 
plasma. Compostos não ionizados (etanol e ureia) entram facilmente no leite materno e alcançam a 
mesma concentração do plasma, independentemente do pH do leite. O leite materno também pode 
conter metais pesados originados de exposições ambientais. A administração de fármacos às mulheres que 
estão amamentando impõe o cuidado geral de que o lactente amamentado ficará exposto até certo ponto 
a esses compostos ou a seus metabólitos. Embora a excreção através dos cabelos e da pele seja 
quantitativamente desprezível, os métodos sensíveis para detectar fármacos nesses tecidos têm 
importância forense. 
Farmacocinética clínica 
- A farmacocinética clínica relaciona os efeitos 
farmacológicos de um fármaco com sua 
concentração em determinado compartimento 
acessível do corpo (sangue ou plasma), na 
medida em que se alteram com o tempo. Na 
maioria dos casos, a concentração do fármaco 
nos seus locais de ação está relacionada com sua 
concentração na circulação sistêmica ( Figura ao 
lado ). O efeito farmacológico resultante pode 
ser a resposta clínica desejada ou um efeito 
tóxico ou adverso. A farmacocinética clínica tem como objetivos estabelecer: 
• uma relação quantitativa entre dose e efeito 
• uma estrutura básica para interpretar as mensurações da concentração do fármaco nos líquidos 
biológicos e seu ajuste por meio de alterações das doses para benefício do paciente. 
A importância da farmacocinética na assistência ao paciente relaciona-se com o aumento da eficácia 
terapêutica e a redução dos efeitos indesejáveis, que podem ser obtidos pela aplicação dos seus princípios 
durante a seleção e modificação dos esquemas posológicos. 
Os quatro parâmetros mais importantes que determinam a disposição de um fármaco são: 
1. Biodisponibilidade, ou fração do fármaco absorvido sem alterações para a circulação sistêmica. 
2. Volume de distribuição, uma medida do espaço aparente do corpo para conter o fármaco, com base em 
quanto é administrado e quanto está presente na circulação sistêmica. 
3. Depuração (ou clearance), uma medida da eficácia do organismo para eliminar o fármaco da circulação 
sistêmica. 
4. t1/2 de eliminação, uma medida da taxa de remoção do fármaco da circulação sistêmica. 
- A taxa de metabolismo e excreção de um fármaco por um órgão é limitada pela taxa de fluxo sanguíneo 
deste órgão. A maioria dos fármacos exibe cinética de primeira ordem quando esses fármacos são 
utilizados em doses terapêuticas padrões, isto é, a quantidade de fármaco que é metabolizado ou 
excretado em determinada unidade de tempo é diretamente proporcional à concentração do fármaco na 
circulação sistêmica nesse exato momento. 
- Como os mecanismos de depuração da maioria dos fármacos não estão saturados em circunstâncias 
normais, os aumentos na concentração plasmática de um fármaco são contrabalançados por aumentos na 
taxa de metabolismo e excreção. 
- A taxa de eliminação (em que a eliminação inclui tanto o metabolismo quanto a excreção) de um fármaco 
aumenta à medida que a sua concentração plasmática aumenta, até que os mecanismos de eliminação 
fiquem saturados e alcancem uma taxa de eliminação máxima em concentrações plasmáticas altas. 
- Um pequeno número de fármacos (por exemplo, fenitoína) e substâncias de abuso (por exemplo, etanol) 
exibe uma cinética de saturação, em que os mecanismos de depuração tornam-se saturados na 
concentração terapêutica da substância ou próximo a ela. Quando ocorre saturação, a taxa de depuração 
não consegue aumentar com concentrações plasmáticas crescentes do fármaco ou da substância. Com 
efeito, a taxa de depuração permanece constante (uma característica da cinética de ordem zero, mais do 
que da cinética de primeira ordem), a despeito do aumento dos níveis plasmáticos do fármaco ou da 
droga. Isso pode resultar em concentrações plasmáticas perigosamente elevadas, que podem causar 
efeitos tóxicos (ou até mesmo letais). 
- O grau de contribuição de um órgão para a depuração de um fármaco é quantificado pela sua relação de 
extração, que compara os níveis do fármaco no plasma imediatamente antes de sua entrada e logo após a 
sua saída do órgão: onde C = concentração. 
 
- Espera-se que um órgão que contribui significativamente para a depuração de fármacos tenha uma maior 
relação de extração (mais próximo de 1) do que um órgão que não participa significativamente na 
depuração de fármacos (mais próximo de zero). Por exemplo, a relação de extração do fígado apresenta-se 
elevada para os fármacos com metabolismo de primeira passagem significativo, enquanto a relação de 
extração do cérebro também está elevada para os barbitúricos intravenosos, que são utilizados para rápida 
indução da anestesia geral. 
Depuração 
- A depuracã̧o (ou clearance – CL): é a medida da eficiência do organismo para eliminar o fármaco da 
circulação sistêmica. 
- Estima a quantidade de fármaco depurada do organismo por unidade de tempo em relação à 
concentração plasmática. 
- A depuração de um fármaco é o parâmetro farmacocinético que define o tempo de ação do 
fármaco em seus alvos moleculares, celulares e orgânicos. A depuração pode ser conceituada 
de duas maneiras complementares. Em primeiro lugar, é definida como a taxa de eliminação de um 
fármaco do corpo em relação à concentração plasmática do fármaco. É expressa em unidades de 
volume/tempo, de maneira que a depuração é igual ao metabolismo mais a excreção dividida pela 
concentração do fármaco no plasma, onde o metabolismo e a excreção são expressos na forma de taxas 
(quantidade/tempo). 
- Depuração é o conceito mais importante a ser considerado durante o planejamento de um esquema 
racional de administração prolongada de um fármaco. Em geral, o médico deseja manter as concentrações 
de um fármaco em equilíbrio dentro da faixa ou janela terapêutica associada à eficácia e ao mínimo de 
efeitos tóxicos de uma determinada substância. 
- Supondo que a biodisponibilidade seja total, a concentração do fármaco no estado de equilíbrio no 
organismo é atingida quando a taxa de eliminação é igual à taxa de administração do fármaco. 
- Quando se conhece a concentração desejável de um fármaco no estado de equilíbrio no plasma ou no 
sangue, sua taxa de depuração determina a frequência com que ele deve ser administrado. 
- Conhecer a taxa de depuração de um fármaco é útil porque seu valor específico geralmente é constante 
ao longo da faixa de concentrações alcançadas na prática clínica. Isso é verdade porque as enzimas 
metabolizadoras e os transportadores geralmente não são saturados; desse modo, a taxa absoluta de 
eliminação do fármaco é uma função praticamente linear de sua concentração plasmática (cinética de 
primeira ordem), com a qual uma fração constante do fármaco presente no corpo é eliminada por unidade 
de tempo. Quando os mecanismos de eliminação de determinado fármaco estão saturados, a cinética 
aproxima-se da ordem zero (caso do etanol e das doses altas de fenitoína) e, então, uma quantidade 
constante do fármaco é eliminada por unidade de tempo. 
Com a cinética de primeira ordem, a depuração (CL) varia com a concentração do fármaco (C), geralmente 
de acordo com a Equação: onde: Km representa a concentração na qual se atinge a metade da 
taxa máxima de eliminação (em unidades de massa/volume) e νm equivale à taxa máxima de eliminação 
(em unidades de massa/tempo). 
- A depuração de um fármaco corresponde à sua taxa de eliminação por todas as vias normalizadas à 
concentração do fármaco C em algum líquido biológico, no qual é possível efetuarmensurações: 
 
- Portanto, quando a depuração é constante, a taxa de eliminação do fármaco é diretamente proporcional 
à sua concentração. A depuração reflete o volume do líquido biológico (p. ex., plasma ou sangue) a partir 
do qual o fármaco precisaria ser completamente removido para explicar a depuração por unidade de peso 
corporal (p. ex., mL/min por kg). 
-A depuração também pode ser definida de modo mais específico como depuração sanguínea (CLs), 
depuração plasmática (CLp) ou depuração baseada na concentração do fármaco livre (CLl), dependendo da 
mensuração efetuada (Cs, Cp ou Cl). A depuração do fármaco pelos vários órgãos é aditiva. Sua 
eliminação da circulação sistêmica pode estar relacionada com processos que ocorrem nos rins, no fígado 
e em outros órgãos. A divisão da taxa de eliminação de cada órgão por uma concentração do fármaco 
(concentração plasmática) fornece a respectiva depuração por esse órgão. Quando somadas, essas 
depurações separadas resultam na depuração sistêmica: 
 
- Qualquer alteração significativa da função renal ou hepática pode reduzir a depuração dos fármacos que 
têm taxas de depuração renal ou hepática altas. A depuração sistêmica pode ser determinada no estado de 
equilíbrio usando a Equação. Para determinada dose de um fármaco com biodisponibilidade total e 
cinética de eliminação de primeira ordem, a depuração sistêmica pode ser calculada a partir do equilíbrio 
das massas e da integração da Equação com o tempo: 
 
-onde AUC é a área total sob a curva que descreve a concentração mensurada do fármaco na circulação 
sistêmica em função do tempo (de zero ao infinito), como se pode observar na Figura a baixo. 
 
Cinética de primeira ordem 
O valor da depuração para determinado fármaco em geral é constante ao longo da faixa de concentracõ̧es 
encontradas na prática clińica. Porque os sistemas de eliminacã̧o dos fármacos, como as enzimas 
metabólicas e os transportadores, geralmente não são saturados. 
Desta forma, a quantidade de fármaco que é metabolizada ou excretada em determinada unidade de 
tempo é diretamente proporcional a concentração de fármaco na circulação sistêmica, neste exato 
momento. ou seja: uma fracã̧o constante do fármaco presente no organismo é eliminada por unidade de 
tempo. 
Cinética de ordem zero 
- Se os mecanismos de eliminacã̧o de determinado fármaco ficarem saturados, a cinética aproximar-se-á de zero e, 
neste caso, uma quantidade constante do fármaco será́ eliminada por unidade de tempo. 
- A taxa de depuração não consegue aumentar com as concentrações crescentes de fármaco - ela 
permanece constante. Isto pode resultar em concentrações plasmáticas perigosamente elevadas, que 
podem causar efeitos tóxicos, ou mesmo letais. 
Exemplos de Depuração: 
- A depuração plasmática do antibiótico cefalexina é de 4,3 mL/ min/kg, com 90% do fármaco excretados 
sem alterações na urina. Para um homem de 70 kg, a depuração plasmática seria de 301 mL/min, com a 
depuração renal representando 90% dessa eliminação. Em outras palavras, os rins são capazes de excretar 
cefalexina a uma taxa tal, que o fármaco é totalmente removido (depurado) a partir de cerca de 270 mL de 
plasma a cada minuto (depuração renal = 90% da depuração total). Como geralmente se supõe que a 
depuração permaneça constante em um paciente clinicamente estável ( sem declínio agudo da função 
renal), a taxa de eliminação da cefalexina depende da concentração plasmática do antibiótico. 
- Na verdade, a depuração plasmática de alguns fármacos é maior do que a taxa de fluxo sanguíneo desse 
órgão. Em geral, isso ocorre porque o fármaco é distribuído prontamente pelas hemácias e porque a 
quantidade do fármaco fornecida ao órgão de eliminação é considerada maior do que a que poderia ser 
sugerida pela mensuração de sua concentração plasmática. A relação entre depuração plasmática 
(subscrito p) e depuração sanguínea (subscrito s; todos os componentes do sangue) no estado de equilíbrio 
é representada pela equação: 
 
- Portanto, a depuração do sangue pode ser estimada dividindo-se a depuração plasmática pela razão 
entre as concentrações sanguínea e plasmática desse fármaco, que é obtida com base no conhecimento do 
hematócrito (H = 0,45) e da razão de concentração entre hemácias e plasma. Na maioria dos casos, a 
depuração sanguínea é menor que o fluxo sanguíneo hepático (1,5-1,7 L/min) ou, quando a excreção renal 
também está envolvida, representa a soma dos fluxos sanguíneos de cada órgão envolvido na eliminação. 
- Outra definição de depuração ajuda a entender os efeitos das variáveis fisiológicas e fisiopatológicas na 
eliminação dos fármacos, principalmente com referência a um órgão específico. A taxa de apresentação do 
fármaco ao órgão é o produto da multiplicação do fluxo sanguíneo (Q) pela concentração arterial do 
fármaco (CA), enquanto a taxa de eliminação do fármaco presente no órgão é calculada multiplicando-se o 
fluxo sanguíneo pela concentração venosa do fármaco (CV). 
Depuração hepática 
- Para um fármaco removido de maneira eficiente do corpo por processos hepáticos (metabolismo ou 
excreção do fármaco na bile), sua concentração no sangue que deixa o fígado é baixa, a taxa de extração 
aproxima-se de 1 e a depuração do fármaco do sangue é limitada pelo fluxo sanguíneo do fígado. Os 
fármacos que são depurados de maneira eficiente pelo fígado (fármacos com depurações sistêmicas > 6 
mL/min/kg, como diltiazem, imipramina, lidocaína, morfina e propranolol) têm suas taxas de eliminação 
limitadas não pelos processos intra-hepáticos, mas pela taxa com que podem ser transportados do sangue 
ao fígado. 
-Modelos farmacocinéticos indicam que, quando a capacidade de o órgão eliminador metabolizar o 
fármaco é grande, em comparação com a taxa de fornecimento do fármaco ao órgão, a depuração é 
praticamente igual ao fluxo sanguíneo desse órgão. Por outro lado, quando a capacidade de metabolizar 
um fármaco é pequena em comparação com a taxa de apresentação desse fármaco, a depuração é 
proporcional à fração livre do fármaco no sangue e à sua depuração intrínseca, onde depuração intrínseca 
significa a ligação do fármaco aos componentes do sangue e tecidos, ou capacidade intrínseca do fígado de 
eliminar um fármaco apesar das limitações impostas pelo fluxo sanguíneo. 
Depuração Renal 
- A depuração renal de um fármaco resulta no seu aparecimento na urina. Quando se analisa a depuração 
de um fármaco do corpo por ação dos rins, deve-se levar em consideração a filtração, a secreção, a 
reabsorção e o fluxo sanguíneo glomerulares. A taxa de filtração de um fármaco depende do volume de 
líquido que é filtrado no glomérulo e da concentração do fármaco livre no plasma (porque a fração ligada 
às proteínas não pode ser filtrada). A taxa de secreção do fármaco no líquido tubular depende da 
depuração intrínseca do fármaco pelos transportadores envolvidos na secreção ativa, que é afetada pela 
ligação do fármaco às proteínas plasmáticas, pelo grau de saturação desses transportadores, pela taxa de 
fornecimento do fármaco ao local de secreção e pela presença de outros fármacos que possam competir 
por esses transportadores. Além disso, deve-se levar em consideração os processos de reabsorção do 
fármaco do líquido tubular de volta à corrente sanguínea. As influências das alterações da ligação às 
proteínas, do fluxo sanguíneo e do estado funcional dos nefros afetam a depuração renal. O ácido 
acetilsalicílico ilustra a inter-relação desses processos. Esse fármaco produz um efeito bimodal no 
processamento renal do ácido úrico: doses altas de ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia) são uricosúricas 
(provavelmente porque bloqueiam a reabsorção do urato), enquanto doses baixas (1-2 g/dia) causam 
retenção de ácido úrico (possivelmente por inibição da secreção do urato). As doses baixas de ácido 
acetilsalicílico recomendadas como profilaxia de complicações cardiovascularespodem alterar a função 
renal e o processamento do ácido úrico de pacientes idosos. 
Meia-vida 
- Meia-vida (t1⁄2) é o tempo necessário para que a concentração plasmática seja reduzida em 50%. 
 
- se eu sei o tempo de meia vida eu sei a concentração certa de remédio que eu preciso administrar -> o 
tempo de meia-vida define o tempo da dosagem, para evitar níveis tóxicos 
Meia-vida, volume de distribuição e depuração 
- Quando se utiliza a farmacocinética para calcular a posologia dos fármacos nos estados patológicos, 
observe que t1/2 altera-se em função da depuração e do volume de distribuição. Essa t/12 reflete o 
declínio das concentrações sistêmicas do fármaco durante um intervalo entre duas doses no estado de 
equilíbrio. 
Meia-vida terminal 
-Com a administração prolongada (ou com concentrações altas do fármaco), um fármaco pode penetrar 
além do compartimento central e chegar aos compartimentos corporais “profundos” ou secundários, que 
se equilibram com o plasma apenas lentamente. Quando a infusão ou a administração de doses repetidas 
é interrompida, o fármaco é depurado inicialmente do plasma conforme seria esperado, mas, por fim, sua 
concentração cai a um ponto no qual tem início a difusão final dos compartimentos secundários; esse 
equilíbrio estabelecido lentamente prolonga a t/12 do fármaco, que é, então, conhecida como t/12 
terminal. 
Comparação da t1/2 no estado de equilíbrio com a t1/2 terminal 
- Gentamicina e indometacina são exemplos de fármacos que apresentam diferenças marcantes entre a 
t1/2 terminal e a t/12 no estado de equilíbrio. A gentamicina tem t1/2 em equilíbrio de 2 a 3 horas depois 
da administração de uma dose única, mas t1/2 terminal de 53 horas, porque o fármaco acumula-se em 
espaços como o parênquima renal (onde sua acumulação pode causar efeitos tóxicos). 
- O ciclo biliar provavelmente é responsável pelo valor da t1/2 terminal de 120 horas da indometacina (em 
comparação com o valor de 2,4 h para a t/12 no estado de equilíbrio). 
- A depuração é uma medida da capacidade do corpo de eliminar um fármaco; desse modo, à medida que 
a depuração diminui (p. ex., em consequência de uma doença), o valor de t1/2 aumenta, contanto que o 
volume de distribuição não seja alterado; por outro lado, o volume de distribuição pode alterar-se, mas a 
CL mantém-se constante ou há uma combinação dessas duas alterações. 
Fatores que alteram o tempo de meia vida 
- Envelhecimento (< massa muscular)  menor T1/2 
- Obesidade (> massa adiposa, > captação do F)  maior T1/2 
- Líquidos patológicos (> Vd)  maior T1/2 
Tipos de doses 
Dose terapêutica : É a quantidade de fármaco que, quando administrada num indivíduo normal pela via 
adequada ao seu uso, gera biodisponibilidade suficiente para produzir o efeito terapêutico esperado, sem 
toxicidade ou subterapia. Pode ser subclassificada em dose terapêutica normal, dose terapêutica mínima, 
dose terapêutica máxima, dose terapêutica de manutenção e dose terapêutica de ataque. 
Dose de manutenção 
- Na maioria das situações clínicas, os fármacos são administrados em uma série de doses repetidas ou em 
infusão contínua para manter a concentração de equilíbrio do fármaco associada à janela terapêutica. O 
cálculo da dose de manutenção apropriada é um dos objetivos do tratamento. Para manter a concentração 
alvo ou em estado de equilíbrio, a frequência de administração é ajustada de modo que a taxa de entrada 
seja igual à de eliminação. 
- Quando o médico escolhe a concentração plasmática desejada e conhece a depuração e a 
biodisponibilidade de determinado paciente, pode calcular a dose e os intervalos apropriados entre elas. 
Dose de ataque 
- Conforme foi mencionado, a administração repetida de um fármaco com frequência maior que sua 
eliminação completa resulta em sua acumulação no nível do estado de equilíbrio ou próximo dele. Quando 
se administra uma dose constante, para alcançar um nível farmacológico de equilíbrio donamino(a 
concentração terapêutica desejada), são necessárias 4 a 5 t1/2 de eliminação. Esse intervalo pode ser 
muito longo quando o tratamento requer uma resposta terapêutica mais imediata. Nesses casos, pode-se 
administrar uma dose de ataque – uma ou várias doses administradas no início do tratamento com o 
objetivo de alcançar rapidamente a concentração-alvo. A dose de ataque é calculada pela seguinte 
equação: 
Equilíbrio dinâmico: administração = excreção 
Exemplo: considere o caso do tratamento de arritmias com lidocaína. A t1/2 da lidocaína geralmente é de 
1 a 2 horas. As arritmias diagnosticadas depois de um infarto do miocárdio podem ser fatais e não se pode 
esperar por 4 t1/2 (4-8 h) para al-cançar uma concentração terapêutica de lidocaína por infusão do 
fármaco na taxa necessária para obter essa concentração. Por isso, geralmente se administra uma dose de 
ataque de lidocaína na unidade de terapia coronariana. 
- A administração da dose de ataque também traz desvantagens significativas. Um indivíduo 
especialmente sensível pode ser exposto repentinamente a uma concentração tóxica do fármaco, que 
pode demorar muito tempo para diminuir (t1/2 longa). As doses de ataque tendem a ser grandes e, em 
geral, são administradas por via parenteral em injeção rápida; isso pode ser particularmente tóxico se os 
efeitos ocorrerem devido às ações do fármaco nos locais que entram rapidamente em equilíbrio 
plasmático. Isso ocorre porque a dose de ataque calculada com base no Vss subsequente à distribuição do 
fármaco inicialmente fica contida dentro do volume de distribuição “central”, que é menor. Por essa razão, 
geralmente é aconselhável dividir a dose de ataque em doses fracionadas menores, administradas ao 
longo de um intervalo determinado. Uma alternativa é administrar a dose de ataque em infusão 
intravenosa contínua ao longo de um período de tempo usando bombas de infusão computadorizadas. 
Hab terapêuticas - Biotransformação  
Grupo 6 - Bruna Tavares, Carlos Lima, Marina Rossi, Victoria Panini 
 
1. Qual a finalidade do metabolismo dos fármacos? Que tipo de produtos podem ser formados? O que são                                   
pró-fármacos? Cite exemplos. 
Nossos tecidos são expostos todos os dias a xenobióticos – substâncias estranhas não encontradas                           
naturalmente no corpo. Os fármacos são, em sua maioria, xenobióticos utilizados para modular funções                           
corporais com fins terapêuticos. Eles e outras substâncias químicas ambientais que penetram no organismo                           
são modificados por uma enorme variedade de enzimas. As transformações bioquímicas efetuadas por                         
essas enzimas podem alterar o composto, tornando-o benéfico, prejudicial ou simplesmente ineficaz. Os                         
processos pelos quais as reações bioquímicas alteram os fármacos no corpo são designados, em seu                             
conjunto, como metabolismo ou biotransformação dos fármacos. 
- Um fármaco ativo pode ser convertido em um fármaco inativo 
- Um fármaco ativo pode ser convertido em um metabólito ativo ou tóxico 
- Um profármaco inativo pode ser convertido em um fármaco ativo 
- Um fármaco não passível de excreção pode ser convertido em um metabólito passível de excreção 
O fígado é o principal local de metabolismo dos órgãos: Fármacos e outros xenobióticos sofrem                             
biotransformação antes de serem excretados. Muitos produtos farmacêuticos são lipofílicos, o que                       
possibilita ao fármaco atravessar as membranas celulares, como as encontradas na mucosa intestinal ou                           
no tecido-alvo. A mesma propriedade química que aumenta a biodisponibilidade dos fármacos também                         
pode dificultar sua excreção renal, visto que a depuração pelo rim exige que esses fármacos tornem-se mais                                 
hidrofílicos, de modo que possam ser dissolvidosna urina aquosa. Por conseguinte, as reações de                             
biotransformação frequentemente aumentam a hidrofilia dos compostos para torná-los mais passíveis de                       
excreção renal. As reações de biotransformação são classicamente divididas em dois tipos principais:                         
oxidação/redução (fase I) e conjugação/hidrólise (fase II). Em geral, as reações de oxidação transformam o                             
fármaco em metabólitos mais hidrofílicos pela adição de ou exposição a grupos funcionais polares, como                             
grupos hidroxila (-OH) ou amina (-NH2). Com frequência, esses metabólitos são farmacologicamente                       
inativos e podem ser secretados sem qualquer modificação adicional. Entretanto, alguns produtos de                         
reações de oxidação e redução necessitam de modificações adicionais antes de serem excretados. As                           
reações de conjugação (fase II) modificam os compostos por meio da ligação de grupos hidrofílicos, como o                                 
ácido glicurônico, criando conjugados mais polares. A capacidade de metabolizar compostos químicos                       
incomuns presentes nas plantas e em outras fontes alimentares é essencial à adaptação a um ambiente                               
mutável e, por fim, à sobrevivência dos animais 
Pró fármacos: fármacos que são administrados em forma inativa, sendo ativados somente após                         
 biotransformação (metabolismo normal). Estes podem melhorar a absorção ou a ação. Podem ter ativação                           
intracelular ou extracelular. Exemplos de pró fármacos são; 
 
1. Fosamprenavir (antiviral inativo) é hidrolisado em amprenavir (ativo) 
2. Levodopa é bioativada pela DOPA descarboxilase à dopamina ativa 
3. Devido à menor polaridade, a ​pivampicilina é mais facilmente absorvida no ​intestino​. É posteriormente                             
convertida em ​ampicilina​, no ​sangue​, pela ​enzima​ ​esterase 
4. A codeína , heroína , e outros opioides são convertidos em morfina pela enzima do citocromo P450 CYP2D6 
2. Explique as fases do metabolismo dos fármacos, indicando as principais reações envolvidas? Explicar as                             
reações envolvendo a superfamília do citocromo p450. Quais as principais subfamílias CYP450 (cite                         
exemplos de fármacos que são metabolizados em cada subfamília? 
Reações de oxidação/redução - Fonte: Golan 
As reações de oxidação envolvem enzimas associadas a membranas, expressas no retículo endoplasmático                         
(RE) dos hepatócitos e, em menor grau, de células de outros tecidos. As enzimas que catalisam essas                                 
reações de fase I são tipicamente oxidases. São, em sua maioria, hemeproteínas mono-oxigenases da classe                             
do citocromo P450. As enzimas do citocromo P450 (algumas vezes abreviadas CYP) são também                           
conhecidas como oxidases microssomais de função mista e são envolvidas no metabolismo de                         
aproximadamente 75% de todos os fármacos utilizados hoje. (O termo P450 refere-se à característica de                             
pico de absorção em 450 nm dessas hemeproteínas quando se ligam ao monóxido de carbono.) 
Reação de oxidação que depende do citocromo P450 
 
A reação prossegue quando a substância liga-se ao citocromo P450 oxidado (Fe 3+ ) para formar um                                 
complexo, depois reduzido em duas etapas sequenciais de oxirredução. A nicotinamida adenina                       
dinucleotídeo fosfato (NADPH) doa os elétrons nas duas etapas via uma flavoproteína redutase. Na primeira                             
etapa, o elétron doado reduz o complexo citocromo P450-fármaco. Na segunda, o elétron reduz o oxigênio                               
molecular para formar um complexo oxigênio-citocromo P450- fármaco ativado. Por fim, à medida que o                             
complexo torna-se mais ativo graças ao rearranjo, o átomo de oxigênio reativo é transferido para o                               
fármaco, resultando na formação de um produto oxidado de fármaco e na reciclagem do citocromo P450                               
oxidado no processo 
A → a reação envolve uma série de etapas de oxidação/redução, em que a fração da enzima P450 que                                     
contém ferro atua como transportadora de elétrons para transferir elétrons da NADPH para o oxigênio                             
molecular. A seguir, o oxigênio é transferido para o fármaco, resultando em um grupo -OH adicional sobre o                                   
fármaco oxidado ((por esse motivo, as enzimas P450 são alguma vezes designadas,de modo coloquial,                           
como“pistolas de oxigênio” ou até mesmo “maçarico da natureza). A adição do grupo -OH ocasiona                             
aumento da hidrofilia do fármaco e taxa aumentada de sua excreção 
B → O mecanismo detalhado da reação P450 pode ser dividido em seis etapas; 
1. o fármaco forma um complexo como citocromo P450 oxidado 
2. a NADPH doa um elétron à flavoproteína redutase, que reduz o complexo P450-fármaco 
3. o oxigênio une-se ao complexo, e a NADPH doa outro elétron, criando o complexo oxigênio                             
ativado-P450-substrato  
4. ocorre junto com a terceira etapa 
5. o ferro é oxidado, com perda de água forma-se o produto oxidado do fármaco 
A maioria das oxidases hepáticas do citocromo P450 apresenta ampla especificidade de substrato. Isso se                             
deve, em parte, ao oxigênio ativado do complexo, que é um potente agente oxidante e reage com vários                                   
tipos de substrato. As enzimas do citocromo P450 são, às vezes, designadas “P450” seguido do número da                                 
família de enzimas P450, da letra maiúscula da subfamília e de um número adicional para identificar a                                 
enzima específica (p. ex., P450 3A4). Muitas enzimas P450 exibem especificidades parcialmente superpostas                         
que, em seu conjunto, possibilitam ao fígado reconhecer e metabolizar uma gama de xenobióticos 
Em seu conjunto, as reações mediadas pelo P450 respondem por mais de 95% das biotransformações                             
oxidativas. Outras vias também podem oxidar moléculas lipofílicas. Exemplo pertinente de uma via oxidativa                           
não P450 é a via da álcool desidrogenase. Outra enzima não P450 importante é a monoamina oxidase                                 
(MAO), responsável pela oxidação de compostos endógenos que contêm amina, como as catecolaminas e a                             
tiramina, e de alguns xenobióticos, incluindo fármacos 
Oxidações dependentes de citocromo P450; 
 
As CYP, responsáveis por metabolizar a grande maioria dos agentes terapêuticos, são as enzimas                           
metabolizadoras de xenobióticos mais amplamente estudadas. As CYP são complexas e diversificadas em                         
sua regulação e atividades catalíticas. O sequenciamento do genoma demonstrou a existência de 102 genes                             
potencialmente funcionais e 88 pseudogenes nos camundongos e 57 genes potencialmente funcionais e 58                           
pseudogenes nos seres humanos. Tomando como base a semelhança das sequências dos aminoácidos,                         
esses genes são agrupados em superfamílias com-postas de famílias e subfamílias com semelhança                         
crescente entre as sequências. As enzimas do CYP são denominadas pela raiz CYP seguida de um número                                 
para designar a família, uma letra para descrever a subfamília e outro número para assinalar o tipo de CYP.                                     
Assim, pode-se dizer que a CYP3A4 pertenceà família 3, à subfamília A e ao gene número 4 
Um número pequeno de CYP (15 nos seres humanos), classificados nas famílias 1, 2 e 3, está envolvido                                   
predominantemente no metabolismo dos xenobióticos. Como uma única CYP pode metabolizar grande                       
número de compostos estruturalmente diferentes, essas enzimas podem metabolizar coletivamente                   
diversos compostos químicos encontrados na dieta, no ambiente e nos agentes farmacêuticos. Nos seres                           
humanos, são conhecidas 12 enzimas do CYP (CYP1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 e 3A5)                                       
pelo papel importante que desempenham no metabolismo dos xenobióticos. O fígado contém as maiores                           
quantidades de CYP metabolizadoras de xenobióticos, assegurando, dessa forma, a eficácia do                       
metabolismo de primeira passagem dos fármacos. As enzimas do CYP também estão expressas em todo o                               
trato GI e em quantidades menores nos pulmões, nos rins e até mesmo no SNC 
A expressão das diferentes enzimas do CYP pode diferir acentuadamente em razão de exposições                           
ambientais a indutores e dos hábitos alimentares ou devido às variações interpessoais resultantes das                           
diferenças polimórficas hereditárias na estrutura dos genes; assim, os padrões de expressão específicos de                           
cada tecido afetam o metabolismo e a depuração globais dos fármacos. As CYP mais ativas no                               
metabolismo dos fármacos fazem parte das subfamílias CYP2C, CYP2D e CYP3A. A CYP3A4 é a enzima                               
expressa mais abundantemente e está envolvida no metabolismo de mais de 50% dos fármacos usados na                               
prática clínica. As subfamílias CYP1A, CYP1B, CYP2A, CYP2B e CYP2E não têm participação significativa no                             
metabolismo dos fármacos terapêuticos, mas catalisam a ativação metabólica de muitas pró-toxinas e                         
pró-carcinógenos em seus metabólitos reativos finais 
 
Reações de conjugação/hidrólise 
As reações de conjugação e hidrólise proporcionam um segundo conjunto de mecanismos destinados a                           
modificar os compostos para sua excreção. Embora a hidrólise de fármacos que contêm éster e amida seja                                 
algumas vezes incluída entre as reações de fase I, a bioquímica da hidrólise está mais estreitamente                               
relacionada com a conjugação do que com a oxidação/redução. Os substratos dessas reações englobam                           
tanto metabólitos de reações de oxidação (p. ex., epóxidos) quanto compostos que já contêm grupos                             
químicos apropriados para conjugação, como hidroxila (-OH), amina (-NH2) ou carboxila (-COOH). Esses                         
substratos são acoplados à metabólitos endógenos (p. ex., ácido glicurônico e seus derivados, ácido                           
sulfúrico, ácido acético, aminoácidos e o tripeptídio glutationa) por enzimas de transferência, em reações                           
que envolvem com frequência intermediários de alta energia. As enzimas de conjugação e de hidrólise                             
localizam-se tanto no citosol quanto no retículo endoplasmático dos hepatócitos (e de outros tecidos). Na                             
maioria dos casos, o processo de conjugação torna o fármaco mais polar. Praticamente todos os produtos                               
conjugados são farmacologicamente inativos, com algumas exceções importantes (p. ex., glicuronídio de                       
morfina) 
Algumas reações de conjugação são clinicamente relevantes no caso dos recém-nascidos, que ainda não                           
desenvolveram plenamente a capacidade de realizar esse conjunto de reações. A UDPglicuronil transferase                         
(UDPGT) é responsável pela conjugação da bilirrubina no fígado, facilitando sua excreção. A deficiência de                             
desenvolvimento dessa enzima no nascimento coloca os lactentes em risco de ter icterícia neonatal, que                             
resulta da elevação dos níveis séricos de bilirrubina não conjugada 
 
Nessas reações, um fármaco (D) ou metabólitos desse fármaco (D-OH e D-NH2) são conjugados a um                               
componente endógeno. O ácido glicurônico é, em geral, o grupo mais conjugado a fármacos, porém as                               
conjugações com acetato, glicina, sulfato, glutationa e grupos metila também são comuns. A adição de um                               
desses componentes torna o metabólito mais hidrofílico e, com frequência, aumenta a excreção do fármaco.                             
(A metilação é uma exceção importante, visto que não aumenta a hidrofilia dos fármacos.) Os mecanismos                               
de transporte também desempenham importante papel na eliminação de fármacos e seus metabólitos 
As reações de conjugação e de hidrólise não constituem, necessariamente, a última etapa de                           
biotransformação. Como a conjugação desses componentes altamente polares ocorre no interior da célula,                         
eles frequentemente precisam atravessar as membranas celulares por transporte ativo para serem                       
excretados. (Pode ocorrer também transporte ativo do fármaco original.) Além disso, alguns produtos de                           
conjugação podem sofrer metabolismo adicional 
3. Discutir a INDUÇÃO E INIBIÇÃO enzimática e sua importância na farmacologia. Quais suas principais                             
consequências? Cite exemplos para cada situação. 
O metabolismo dos fármacos pode ser influenciado pelos níveis de expressão das enzimas metabolizadoras.                           
Embora algumas enzimas P450 sejam constitutivamente ativas, outras podem ser induzidas ou inibidas por                           
diferentes compostos. A indução ou a inibição podem ser incidentais (efeito adverso de um fármaco) ou                               
deliberadas (efeito desejado da terapia). 
O mecanismo primário da indução da enzima P450 é o aumento da expressão da enzima principalmente                               
por transcrição aumentada, embora possa haver menor participação de aumento da translação e redução                           
da degradação. A indução das enzimas P450 por uma gama de fármacos reflete a biologia dos receptores                                 
xenobióticos que atuam como sistema de vigilância do corpo para metabolizar compostos potencialmente                         
tóxicos. Fármacos, poluentes ambientais, compostos químicos industriais e até mesmo alimentos podem                       
penetrar nos hepatócitos e ligar-se a vários receptores xenobióticos diferentes. Quando um composto                         
xenobiótico liga-se ao receptor e ativa-o, o complexo é translocado para o núcleo e, aí, liga-se aos                                 
promotores de várias enzimas de biotransformação, acarretando aumento da expressão das enzimas P450.                         
A indução das enzimas P450 tem múltiplas consequências: 
- o fármaco pode aumentar seu próprio metabolismo. Por exemplo, a carbamazepina, um                         
antiepiléptico, não apenas induz a 3A4 do P450, como também é metabolizada por essa enzima.                             
Logo, a carbamazepina acelera seu próprio metabolismo por meio da indução de 3A4 do P450. 
- um fármaco pode aumentar o metabolismo de outro fármaco coadministrado. Por exemplo, a                           
3A4 do P450 é responsável pelo metabolismo de mais de 50% de todos os fármacos clinicamente                               
prescritos. Se um desse tipo for coadministrado com a carbamazepina, seu metabolismotambém                         
será aumentado. Essa situação pode ser problemática, visto que o aumento da atividade da 3A4 do                               
P450 pode reduzir as concentrações do fármaco a níveis inferiores aos terapêuticos, se                         
administradas doses convencionais desses fármacos. No caso da Srta. B, a administração de                         
rifampicina com a terapia anti-HIV pode ser prejudicial, visto que essa substância induz a 3A4 do                               
P450, aumentando, assim, o metabolismo de inibidores da protease, como o saquinavir. 
- a indução das enzimas do P450 ou de algumas das outras enzimas de biotransformação pode                               
resultar na produção de níveis tóxicos dos metabólitos reativos dos fármacos, produzindo lesão                         
tecidual ou outros efeitos adversos. 
Assim como certos compostos podem induzir as enzimas P450, outros são capazes de inibi-las.                           
Uma importante consequência da inibição de enzimas é a redução do metabolismo dos fármacos                           
metabolizados pela enzima inibida. Essa inibição pode fazer com que os níveis do fármaco                           
alcancem concentrações tóxicas e também pode prolongar a presença do fármaco ativo no corpo.  
A inibição enzimática pode ser obtida de diversas maneiras: 
- por exemplo, o cetoconazol, agente antifúngico amplamente utilizado, apresenta um nitrogênio                       
que se liga ao ferro heme no sítio ativo das enzimas P450; essa ligação impede o metabolismo de                                   
fármacos coadministrados por inibição competitiva. 
- um exemplo de inibição irreversível é o secobarbital, barbitúrico que alquila e inativa                           
permanentemente o complexo P450. 
 
Em certas ocasiões, a inibição das enzimas P450 pode produzir vantagem terapêutica. Por exemplo, o                             
ritonavir (inibidor da protease) é extremamente eficaz contra o HIV, mas provoca efeitos adversos                           
gastrintestinais significativos que limitam seu uso terapêutico como tratamento crônico. Todavia, como é um                           
potente inibidor de P450 3A4, pode ser usado clinicamente em doses inferiores ao limiar dos efeitos                               
adversos gastrintestinais (mas suficientemente elevadas para inibir P450 3A4. Essa inibição “reforça” as                         
concentrações efetivas de outros inibidores da protease (IP) metabolizados por essa isoforma de P450. Por                             
exemplo, o lopinavir não consegue atingir níveis terapêuticos quando utilizado como agente único, em                           
virtude de seu extenso metabolismo de primeira passagem; entretanto, sua coadministração com ritonavir                         
possibilita-lhe alcançar concentrações terapêuticas. Os transportadores de fármacos também podem ser                     
induzidos ou inibidos por outros fármacos. Assim, por exemplo, os antibióticos macrolídeos são capazes de                             
inibir o MDR1, e essa inibição pode levar a níveis séricos elevados de fármacos, como a digoxina, excretados                                   
pelo MDR1. Este também tem sua transcrição regulada por PXR. Como consequência, os fármacos que                             
induzem a suprarregulação das enzimas P450 pela via do PXR (p. ex., P450 3A4) aumentam                             
concomitantemente a transcrição do transportador MDR1. 
A Tabela 4.3 fornece uma lista detalhada de compostos capazes de inibir ou induzir as enzimas P450                                 
comuns. 
 
 
 
4. Um dos fármacos de primeira linha no tratamento da tuberculose é a rifampicina, que diminui a eficiência                                   
dos inibidores da protease do HIV. Qual o mecanismo envolvido nessa interação medicamentosa? 
- Freqüentemente, a descoberta da infecção do HIV durante o diagnóstico de tuberculose necessita terapia                             
anti-retroviral. A tuberculose, assim como outras infecções, incluindo as não oportunistas e as imunizações,                           
freqüentemente promove o fenômeno de transativação heteróloga do HIV, levando à elevação transitória                         
da carga viral e diminuição da contagem de linfócitos T CD4+, diminuição essa que pode também ocorrer                                 
por ação direta do M. tuberculosis. Estas alterações dificultam a interpretação destes parâmetros para início                             
e/ou seleção do esquema antirretroviral. 
- A rifampicina apresenta um grande número de interações medicamentosas. O fármaco é um potente                             
indutor do sistema citocromo P450 (CYP450), incluindo as subfamílias CYP3A e CYP2C, que representam                           
mais de 80% das isoenzimas da CYP450 
- O mecanismo primário da indução da enzima P450 é o aumento da expressão da enzima principalmente                                 
por transcrição aumentada, embora possa haver menor participação de aumento da translação e redução                           
da degradação. A indução das enzimas P450 por uma gama de fármacos reflete a biologia dos receptores                                 
xenobióticos que atuam como sistema de vigilância do corpo para metabolizar compostos potencialmente                         
tóxicos. Fármacos, poluentes ambientais, compostos químicos industriais e até mesmo alimentos podem                       
penetrar nos hepatócitos e ligar-se a vários receptores xenobióticos diferentes. Essas moléculas são                         
receptores nucleares de hormônios. Quando um composto xenobiótico liga-se ao receptor e ativa-o, o                           
complexo é translocado para o núcleo e, aí, liga-se aos promotores de várias enzimas de biotransformação,                               
acarretando aumento da expressão das enzimas P450. Por um mecanismo semelhante, a ativação do                           
receptor nuclear de hormônio também pode aumentar a expressão dos transportadores de fármacos que                           
ajudam na depuração dos compostos do corpo. 
- A indução das enzimas P450 tem múltiplas consequências. Em primeiro lugar, o fármaco pode aumentar                               
seu próprio metabolismo. Em segundo lugar, um fármaco pode aumentar o metabolismo de outro fármaco                             
coadministrado. Por exemplo, a 3A4 do P450 é responsável pelo metabolismo de mais de 50% de todos os                                   
fármacos clinicamente prescritos. Essa situação pode ser problemática, visto que o aumento da atividade da                             
3A4 do P450 pode reduzir as concentrações do fármaco a níveis inferiores aos terapêuticos, se                             
administradas doses convencionais desses fármacos. Em terceiro lugar, a indução das enzimas do P450 ou                             
de algumas das outras enzimas de biotransformação pode resultar na produção de níveis tóxicos dos                             
metabólitos reativos dos fármacos, produzindo lesão tecidual ou outros efeitos adversos. 
- No caso da Srta. B, a administração de rifampicina com a terapia anti-HIV pode ser prejudicial, visto que                                     
essa substância induz a 3A4 do P450, aumentando, assim, o metabolismo de inibidores da protease, como o                                 
saquinavir. 
 
- Os fármacos potencialmente afetam biodisponibilidade oral, ligação às proteínas plasmáticas,                     
metabolismo hepático e excreção renal de fármacos co administrados. Entre as categorias de interações                           
medicamentosas, os efeitos sobre a biotransformação têm importância clínica especial. O conceito de                         
indução e inibição das enzimas P450 já foi introduzido. Situação clínicacomum que precisa levar em                               
consideração esse tipo de interação medicamentosa é a prescrição de determinados antibióticos a                         
mulheres em uso de contracepção hormonal. Por exemplo, a indução enzimática pelo antibiótico rifampicina                           
faz com que a contracepção hormonal à base de estrógeno seja ineficaz em doses convencionais, visto que                                 
a rifampicina induz a P450 3A4, que é a principal enzima envolvida no metabolismo do componente                               
estrogênico comum, o 17α-etinilestradiol. Nessa situação, é necessário recomendar outros métodos de                       
contracepção durante o tratamento com rifampicina. A Srta. B deve ser alertada dessa interação se a                               
rifampicina for acrescentada ao esquema terapêutico. 
Fontes: 
Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia, 3.a edição 
http://www.rio.rj.gov.br/dlstatic/10112/123737/DLFE-1784.pdf/vig_coinfTB.pdf 
http://www.scielo.br/pdf/jbpneu/v36n5/v36n5a16.pdf  
5. A isoniazida é um fármaco comumente utilizado no tratamento da tuberculose. 
Por que a origem étnica da Srta. B dá a seu médico motivo para se preocupar ao considerar o uso desse                                         
fármaco? 
A variabilidade genética, na forma de traço autossômico recessivo disseminado, que resulta em diminuição                           
da síntese de uma enzima, causa retardo do metabolismo desse fármaco em certos subgrupos                           
populacionais dos EUA. A enzima em questão é a Nacetiltransferase, que inativa a isoniazida por uma                               
reação de acetilação (conjugação). O fenótipo de “acetilador lento” é expresso em 45% dos indivíduos                             
brancos e negros nos EUA e por alguns europeus que vivem em altas latitudes norte. O fenótipo de                                   
“acetilador rápido” é encontrado em mais de 90% dos asiáticos e nos inuítes dos EUA. Os níveis sanguíneos                                   
de isoniazida estão de quatro a seis vezes mais elevados nos acetiladores lentos do que nos rápidos. Além                                   
disso, já que o fármaco livre atua como inibidor das enzimas P450, os acetiladores lentos estão mais sujeitos                                   
a interações medicamentosas adversas. Caso a Srta. B expresse o fenótipo de acetilador lento, e sua dose                                 
de isoniazida não seja diminuída com base nesse fato, a adição dessa substância a seu esquema posológico                                 
poderá potencialmente produzir efeito tóxico. 
 6. Discuta a interferência da idade, dieta e do sexo no metabolismo de fármacos. Cite exemplos. 
O metabolismo dos fármacos também pode diferir entre indivíduos como resultado de diferenças de idade                             
e sexo. ​Muitas reações de biotransformação são mais lentas tanto em crianças de pouca idade quanto em                                 
indivíduos idosos. ​Ao nascerem, os recém-nascidos são capazes de efetuar muitas das reações oxidativas,                           
mas não todas elas; todavia, a maioria desses sistemas enzimáticos envolvidos no metabolismo de                           
http://www.rio.rj.gov.br/dlstatic/10112/123737/DLFE-1784.pdf/vig_coinfTB.pdf
http://www.scielo.br/pdf/jbpneu/v36n5/v36n5a16.pdf
fármacos amadurece gradualmente no decorrer das primeiras 2 semanas de vida e durante toda a infância.                               
É interessante lembrar que a icterícia neonatal resulta de uma deficiência da enzima de conjugação da                               
bilirrubina, a UDPGT. Outro exemplo de deficiência de enzima de conjugação associada a risco de toxicidade                               
em lactentes é a denominada síndrome cinzenta do recém-nascido. As infecções por Haemophilus                         
influenzae em lactentes eram antigamente tratadas com o antibiótico cloranfenicol; a excreção desse                         
fármaco exige transformação oxidativa, seguida de reação de conjugação. O metabólito de oxidação do                           
cloranfenicol é tóxico; se esse metabólito não sofrer conjugação, seus níveis poderão aumentar no plasma,                             
alcançando concentrações tóxicas. Como consequência da presença de níveis tóxicos do metabólito, os                         
recém-nascidos podem sofrer choque e colapso circulatório, produzindo a palidez e a cianose que deram o                               
nome a essa síndrome. 
No indivíduo idoso, observa-se diminuição geral de sua capacidade metabólica. Consequentemente, é                       
preciso um cuidado especial na prescrição de fármacos para esse segmento da população. O declínio da                               
capacidade metabólica observado nos idosos tem sido atribuído à redução relacionada com a idade de                             
massa hepática, fluxo sanguíneo hepático e, possivelmente, atividade das enzimas hepáticas. Outra                       
consideração terapêutica é que os idosos frequentemente ingerem muitos medicamentos, com consequente                       
aumento do risco de interações medicamentosas. 
Há algumas evidências de diferenças no metabolismo de fármacos em ambos os sexos, embora os                             
mecanismos envolvidos não estejam bem elucidados, e os dados obtidos de animais de laboratório não                             
sejam particularmente esclarecedores. ​Ocasionalmente, tem sido relatada diminuição na oxidação de                     
etanol, estrógenos, benzodiazepínicos e salicilatos nas mulheres em comparação aos homens, a qual pode                           
estar relacionada com os níveis de hormônios androgênicos. 
Tanto a dieta quanto o ambiente podem alterar o metabolismo dos fármacos ao induzir ou inibir as enzimas                                   
do sistema P450. Exemplo interessante é o suco de toranja (grapefruit). Os derivados do psoraleno e os                                 
flavonoides encontrados nesse suco inibem tanto a P450 3A4 quanto o MDR1 no intestino delgado. A inibição                                 
da enzima diminui significativamente o metabolismo de primeira passagem de fármacos coadministrados                       
que também são metabolizados por essa enzima, enquanto a inibição do MDR1 aumenta de modo                             
substancial a absorção de fármacos coadministrados que são substratos para efluxo por essa enzima. ​O                             
efeito do suco de toranja é importante quando esse suco é ingerido com fármacos metabolizados por essas                                 
enzimas. Tais fármacos incluem alguns inibidores da protease, antibióticos macrolídeos, inibidores da                       
hidroximetil glutaril CoA redutase (estatinas) e bloqueadores dos canais de cálcio. O saquinavir é um dos                               
inibidores da protease metabolizado pela P450 3A4 e exportado pelo MDR1. No caso descrito no início deste                                 
capítulo, a Srta. B deveria ter sido alertada quanto ao fato de que a ingestão simultânea de suco de toranja                                       
e saquinavir pode resultar inadvertidamente em níveis séricos tóxicos do inibidor da protease. 
Os fitoterápicos também exercem efeitos significativos no sistema P450. Um exemplo é a ervade-são-joão,                           
fitoterápico popular usado para estabilização do humor. Muitos estudos observacionais constataram que o                         
hipérico consegue induzir a expressão de P450 e, assim, reduzir a eficácia de outras substâncias.                             
Componentes de plantas e condimentos também inibem P450. Um exemplo é a piperina (composto químico                             
essencial da pimenta-do-reino), que comprovadamenteinibe P450 3A4 e a proteína MDR em modelos                           
animais. A importância clínica desse efeito ainda não foi determinada. 
Como muitas substâncias endógenas utilizadas nas reações de conjugação derivam, em última análise, da                           
dieta (e também necessitam de energia para a produção dos cofatores apropriados), a nutrição pode                             
afetar o metabolismo dos fármacos ao alterar o reservatório dessas substâncias disponíveis para as                           
enzimas de conjugação. ​A exposição a poluentes pode, de modo semelhante, produzir efeitos radicais sobre                             
o metabolismo dos fármacos; um exemplo é a indução das enzimas P450 mediada por AhR, ocasionada por                                 
hidrocarbonetos aromáticos policíclicos presentes na fumaça do cigarro. 
 
 
 
 
 Aula 3 – Farmacocinética – Biotransformação 
 
01) Qual a finalidade do metabolismo dos fármacos? Que tipos de produtos podem ser formados? O que são pró-
fármacos? Cite exemplos. 
 Em geral, as reações do metabolismo geram metabólitos mais polares, facilmente excretados pelo organismo. O 
fígado contém diversidade e quantidade de enzimas metabólicas em larga escala, de modo que a maior parte do 
metabolismo dos fármacos ocorre nesse órgão. A capacidade do fígado de modificar os fármacos depende da 
quantidade de fármaco que penetra nos hepatócitos. Fármacos altamente hidrofóbicos podem penetrar de imediato 
nas células (inclusive nos hepatócitos), e o fígado metaboliza preferencialmente os hidrofóbicos. Entretanto, contém 
numerosos transportadores da superfamília de carreadores humanos ligados a solutos (CLS), que também possibilitam 
a entrada de alguns fármacos hidrofílicos nos hepatócitos. As enzimas hepáticas têm a propriedade de modificar 
quimicamente uma gama de substituintes nas moléculas dos fármacos, tornando-os inativos ou facilitando sua 
eliminação. 
 A biotransformação forma produtos inativos, hidrofílicos e fáceis de serem excretados. 
 Os pró-fármacos são fármacos que são administrados em forma inativa, sendo ativados somente após 
biotransformação (fase I). Essa estratégia pode facilitar a biodisponibilidade oral, diminuir a toxidade gastrointestinal, 
aumentar a ação ou a meia vida de um fármaco. 
EX: Fosamprenavir (antiviral inativo) é hidrolisado em amprenavir (ativo); Levodopa é bioativada à dopamina ativa; 
codeína, heroína, e outros opioides são convertidos em morfina; Enalapril é inativo até que seja convertido pela 
atividade do esterase em enalaprilato diácido. 
 
 
02) Explique as fases do metabolismo dos fármacos, indicando as principais reações envolvidas? Explicar as reações 
envolvendo a superfamília do citocromo P450. Quais a principais subfamílias CYP450? (cite exemplos de 
fármacos que são metabolizados em cada subfamília) 
- Reações de funcionalização da fase I: introduzem ou expõem um grupo funcional do composto original, como ocorre 
nas reações de hidrólise. As reações da fase I (oxidação/redução) resultam na perda da atividade farmacológica, 
embora existam exemplos de conservação ou ampliação desta atividade (pró-fármacos). Se não forem excretados 
rapidamente na urina, os produtos das reações do metabolismo da fase I podem então reagir com compostos 
endógenos para formar conjugados altamente hidrossolúveis. 
- Reações de biossíntese da fase II: As reações de conjugação/hidrólise hidrolisam um fármaco ou conjugam-no com 
uma molécula grande e polar, a fim de inativá-lo ou, normalmente, aumentar sua solubilidade e excreção na urina ou 
na bile. Em certas ocasiões, a hidrólise ou a conjugação podem resultar em ativação metabólica de pro-fármacos. Em 
geral, os grupos mais adicionados incluem glicuronato, sulfato, glutationa e acetato. Resultam na formação de uma 
ligação covalente entre um grupo funcional do composto original ou do metabólito da fase I e o ácido glicurônico, 
sulfato, glutationa, aminoácidos ou acetato formados pelos processos endógenos. Em geral, esses conjugados 
altamente polares são inativos e excretados rapidamente na urina e nas fezes. Os efeitos das reações de 
oxidação/redução e de conjugação/hidrólise sobre determinado fármaco também dependem da presença de outros 
fármacos tomados concomitantemente pelo paciente. 
 Citocromo P450 (abreviado CYP, P450 ou CYP450) é uma superfamília ampla e diversificada de proteínas responsáveis 
por oxidar um grande número de substâncias para torná-las mais polares e hidrossolúveis. Citocromos P450 usam uma 
grande variedade de compostos endógenos e exógenos como substratos nas reações enzimáticas. Geralmente elas 
fazem parte de multicomponentes das cadeias de transferência de elétron, chamados de sistemas contendo P450. A 
reação mais comum catalisada pelo citocromo P450 é a monoxigenase, isto é, inserção de um átomo de oxigênio em 
um substrato orgânico (R-H), enquanto o outro átomo de oxigênio é reduzido a água: 
 
 
 
 
Na primeira etapa, o elétron doado reduz o complexo citocromo P450-fármaco. Na segunda, o elétron reduz o oxigênio 
molecular para formar um complexo oxigênio-citocromo P450-fármaco ativado. Por fim, à medida que o complexo se 
torna mais ativo graças ao rearranjo, o átomo de oxigênio reativo é transferido para o fármaco, resultando na 
formação de um produto oxidado de fármaco e na reciclagem do citocromo P450 oxidado no processo. 
 De todas as proteínas diferentes da CYP que estão presentes no corpo humano. Estão envolvidas no metabolismo de 
90% das drogas. Estas proteínas são CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP2E1, CYP2C9. As mais 
importantes são CYP3A4 e CYP2D6. 
CYP1A2 = Varfarina 
CYP1C9 = 
CYP2D6 = Venlafaxina (antidepressivo), Haloperidol (antipsicótico) 
CYP2C19 = Omeprazol, Pantoprazol (inibidores das bombas de prótons) 
CYP3A4 = Alprazolam (ansiolítico), Loratadina (antialérgico) 
CYP3A5 = Ciclosporina, Nifedipina 
CYP2E1 = Isoflurano (anestésico) 
CYP2C9 = Ibuprofeno (anti-inflamatório AINE) 
 
 
03) Discutir indução e inibição enzimática e sua importância na farmacologia. Quais suas principais consequências? 
Cite exemplos para cada situação. 
 Embora algumas enzimas P450 sejam constitutivamente ativas, outras podem ser induzidas ou inibidas por 
diferentes compostos. A indução ou a inibição podem ser incidentais (efeito adverso de um fármaco) ou deliberadas 
(efeito desejado da terapia). O mecanismo primário da indução da enzima P450 é o aumento da expressão da enzima 
principalmente por transcrição aumentada, embora possa haver menor participação de aumento da translação e 
redução da degradação. A indução das enzimas P450 por uma gama de fármacos reflete a biologia dos receptores 
xenobióticos que atuam como sistema de vigilância do corpo para metabolizar compostos potencialmente tóxicos. 
Fármacos, poluentes ambientais, compostos químicos industriais e até mesmo alimentos podem penetrar nos 
hepatócitos e ligar-se a vários receptores xenobióticos diferentes. Quando um composto xenobiótico liga-se ao 
receptor e ativa-o, o complexo é translocado para o núcleo e, aí, liga-se aos promotores de várias enzimas de 
biotransformação, acarretando aumento da expressão das enzimas P450. Por um mecanismo semelhante, a ativação 
do receptor nuclear de hormônio também pode aumentar a expressão dos transportadores de fármacos que ajudam 
na depuração dos compostos do corpo. 
 
 A indução das enzimas P450 tem múltiplas consequências. Em primeiro lugar, o fármaco pode aumentar seu próprio 
metabolismo. Por exemplo, a carbamazepina, um antiepiléptico, não apenas induz a 3A4 do P450, como também é 
metabolizada por essa enzima. Logo, a carbamazepina acelera seu próprio metabolismo por meio da indução de 3A4 
do P450. Em segundo lugar, um fármaco pode aumentar o metabolismo de outro fármaco coadministrado. Por 
exemplo, a 3A4 do P450 é responsável pelo metabolismo de mais de 50% de todos os fármacos clinicamente 
prescritos.Se um desse tipo for coadministrado com a carbamazepina, seu metabolismo também será aumentado. 
Essa situação pode ser problemática, visto que o aumento da atividade da 3A4 do P450 pode reduzir as concentrações 
do fármaco a níveis inferiores aos terapêuticos, se administradas doses convencionais desses fármacos. Em terceiro 
lugar, a indução das enzimas do P450 ou de algumas das outras enzimas de biotransformação pode resultar na 
produção de níveis tóxicos dos metabólitos reativos dos fármacos, produzindo lesão tecidual ou outros efeitos 
adversos. Assim como certos compostos podem induzir as enzimas P450, outros são capazes de inibi-las. Uma 
importante consequência da inibição de enzimas é a redução do metabolismo dos fármacos metabolizados pela 
enzima inibida. Essa inibição pode fazer com que os níveis do fármaco alcancem concentrações tóxicas e também pode 
prolongar a presença do fármaco ativo no corpo. A inibição enzimática pode ser obtida de diversas maneiras. Por 
exemplo, o 
cetoconazol, agente antifúngico amplamente utilizado, apresenta um nitrogênio que se liga ao ferro heme no sítio 
ativo das enzimas P450; essa ligação impede o metabolismo de fármacos coadministrados por inibição competitiva. 
 
 
04) Um dos fármacos de primeira linha no tratamento da tuberculose é a rifampicina, que diminui a eficiência dos 
inibidores da protease do HIV. Qual o mecanismo envolvido nessa interação medicamentosa? 
 A rifampicina é um potente indutor do citocromo P450, aumentando o metabolismo de inibidores da protease. Por 
esse motivo, reduz dramaticamente as concentrações plasmáticas dos inibidores de protease (IP) e inibidores de 
transcriptase reversa não nucleosídeos (ITRNN), uma vez que essas drogas utilizam a mesma via de metabolização. 
 
 
05) A isoniazida é um fármaco comumente utilizado no tratamento da tuberculose. Por que a origem étnica da 
paciente dá a seu médico motivo para se preocupar ao considerar o uso desse fármaco? 
 Alguns aspectos genéticos de raça e/ou etnia afetam o metabolismo dos fármacos. Em particular, as diferenças 
observadas nas ações de fármacos entre raças/etnias têm sido atribuídas a polimorfismos em genes específicos. Por 
exemplo, a P450 2D6 é funcionalmente inativa em 8% dos caucasianos, porém em apenas 1% dos asiáticos. Além disso, 
os afro-americanos exibem alta frequência de um alelo da P450 2D6, que codifica uma enzima com atividade 
diminuída. Essas observações são clinicamente relevantes, visto que a P450 2D6 é responsável pelo metabolismo 
oxidativo de cerca de 20% dos fármacos – incluindo muitos antagonistas β-adrenérgicos e antidepressivos tricíclicos – 
e pela conversão da codeína em morfina. 
 
 
06) Discuta a interferência da idade, dieta e do sexo no metabolismo dos fármacos. Cite exemplos. 
 O metabolismo dos fármacos também pode diferir entre indivíduos como resultado de diferenças de idade e sexo. 
Muitas reações de biotransformação são mais lentas tanto em crianças de pouca idade quanto em indivíduos idosos. 
Ao nascerem, os recém-nascidos são capazes de efetuar muitas das reações oxidativas, mas não todas elas; todavia, a 
maioria desses sistemas enzimáticos envolvidos no metabolismo de fármacos amadurece gradualmente no decorrer 
das primeiras 2 semanas de vida e durante toda a infância. É interessante lembrar que a icterícia neonatal resulta de 
uma deficiência da enzima de conjugação da bilirrubina, a UDPGT. No indivíduo idoso, observa-se diminuição geral de 
sua capacidade metabólica. Consequentemente, é preciso um cuidado especial na prescrição de fármacos para esse 
Os fármacos tanto podem induzir a expressão quanto inibir a atividade das enzimas P450. Alguns são capazes de 
induzir a síntese delas (painel da esquerda). Nesse exemplo, o fármaco A ativa o receptor de pregnano X (PXR), que 
sofre heterodimerização com o receptor de retinoide X (RxR) e forma um complexo com coativadores, dando início à 
transcrição da enzima P450. Pode ocorrer também indução por meio do receptor de androstano constitutivamente 
ativo (CAR) ou do receptor de aril hidrocarboneto (AhR) (não ilustrado). O fármaco D penetra na célula e é hidroxilado 
por uma enzima P450 (painel da direita). Esta pode ser inibida por um segundo fármaco que atua como inibidor 
competitivo (fármaco C) ou irreversível (fármaco I). O mecanismo pelo qual um fármaco inibe as enzimas P450 não é 
necessariamente previsível com base na estrutura química do fármaco; ele só pode ser determinado de modo 
experimental. Além disso, os metabólitos dos fármacos A, C e I podem desempenhar um papel na indução e na 
inibição das enzimas (não ilustrados). 
segmento da população. O declínio da capacidade metabólica observado nos idosos tem sido atribuído à redução 
relacionada com a idade de massa hepática, fluxo sanguíneo hepático e, possivelmente, atividade das enzimas 
hepáticas. Outra consideração terapêutica é que os idosos frequentemente ingerem muitos medicamentos, com 
consequente aumento do risco de interações medicamentosas. Há algumas evidências de diferenças no metabolismo 
de fármacos em ambos os sexos. Ocasionalmente, tem sido relatada diminuição na oxidação de etanol, estrógenos, 
benzodiazepínicos e salicilatos nas mulheres em comparação aos homens, a qual pode estar relacionada com os níveis 
de hormônios androgênicos. Tanto a dieta quanto o ambiente podem alterar o metabolismo dos fármacos ao induzir 
ou inibir as enzimas do sistema P450. Exemplo interessante é o suco de toranja (grapefruit). Os derivados do psoraleno 
e os flavonoides encontrados nesse suco inibem a P450 3A4. A inibição da enzima diminui significativamente o 
metabolismo de primeira passagem de fármacos coadministrados que também são metabolizados por essa enzima. O 
efeito do suco de toranja é importante quando esse suco é ingerido com fármacos metabolizados por essas enzimas. 
Tais fármacos incluem alguns inibidores da protease, antibióticos macrolídeos, inibidores da hidroximetil glutaril CoA 
redutase (estatinas) e bloqueadores dos canais de cálcio. O saquinavir é um dos inibidores de protease metabolizado 
pela P450 3A4. Os fitoterápicos também exercem efeitos significativos no sistema P450. Um exemplo é a erva-de-são-
joão, fitoterápico popular usado para estabilização do humor. Muitos estudos observacionais constataram que o 
hipérico consegue induzir a expressão de P450 e, assim, reduzir a eficácia de outras substâncias. Componentes de 
plantas e condimentos também inibem P450. Um exemplo é a piperina (composto químico da pimenta-do-reino), que 
comprovadamente inibe P450 3A4. A importância clínica desse efeito ainda não foi determinada. Como muitas 
substâncias endógenas utilizadas nas reações de conjugação derivam, em última análise, da dieta (e também 
necessitam de energia para a produção dos cofatores apropriados), a nutrição pode afetar o metabolismo dos 
fármacos ao alterar o reservatório dessas substâncias disponíveis para as enzimas de conjugação. 
 
 
 
 
 
 
 Aula 3 – Farmacocinética: distribuição 
 
01) Definir distribuição de fármacos. Que fatores interferem nesse processo? 
- Distribuição é um processo onde o fármaco usado deve chegar ao seu órgão-alvo em contrações terapêuticas para 
exercer sua função no processo patológico. 
- A distribuição ocorre primeiramente pela corrente sanguínea, onde posteriormente poderá alcançar qualquer órgão-
alvo (com possível exceção do cérebro e dos testículos); sua concentração no plasma pode ser mais facilmente medida 
para monitorar seus níveis terapêuticos. 
- Os fatores que interferem no processo de distribuição que devem ser considerados são a capacidade de cada órgão 
de captar os diferentes tipos de fármacos, bem como a proporção de fluxo sanguíneo que recebem (concentração 
plasmática de fármaco necessária). Além disso, deve ser considerada a capacidade dos tecidos não vasculares e 
proteínas plasmáticas de captarem/ligarem-se ao fármaco (doses necessárias).02) Considerando que um paciente está tomando um medicamento com alta ligação proteica, como por 
exemplo, a Varfarina e lhe foi prescrito adicionalmente outro fármaco que compete pela ligação proteica. 
Qual a consequência que pode advir dessa associação? 
- A administração de dois ou mais fármacos que se ligam às proteínas plasmáticas, pode resultar em uma concentração 
plasmática de forma livre acima do esperado de um ou ambos os fármacos. A concentração de fármaco livre 
aumentada, é capaz de provocar efeitos terapêuticos/tóxicos aumentados do fármaco. Assim, é necessário ajustar a 
dosagem de uma ou ambas as substancias, de modo que a concentração do fármaco livre retorne a sua faixa normal. 
- Na prática, é difícil acontecer interações medicamentosas significativas causadas por competição de fármacos por 
proteínas plasmáticas; talvez isso ocorra pela rapidez com que um medicamento se ligue a uma proteína plasmática e 
chegue em seu órgão-alvo. 
 
03) Como um paciente com níveis terapêuticos bem estabelecidos de um medicamento de uso crônico 
subitamente desenvolve manifestações clinicas de toxidade farmacológica? Essa situação poderia ter sido 
evitada? Se a resposta for afirmativa, como? 
- A fração de todo o fármaco presente no plasma ligado às proteínas é determinada pela concentração do fármaco, 
pela afinidade e pelo número dos locais de ligação do fármaco. Nas concentrações baixas, a fração ligada depende da 
concentração dos locais de ligação e da constante de dissociação. Nas concentrações altas (acima da constante de 
dissociação), a fração ligada depende do número de locais de ligação e da concentração do fármaco. Por essa razão, a 
ligação plasmática é um processo não linear e saturável. Para a maioria dos fármacos, a variação terapêutica das 
concentrações plasmáticas é limitada; assim, a amplitude de ligação e a fração livre são relativamente constantes. 
Quando as alterações da ligação às proteínas plasmáticas ocorrem nos pacientes, o fármaco livre equilibra-se 
rapidamente em todo o corpo e há uma alteração apenas transitória na concentração plasmática da fração livre. Por 
essa razão, as concentrações plasmáticas do fármaco livre realmente apresentam alterações significativas apenas 
quando a dose é administrada ou há depuração da fração livre em consequência do metabolismo ou do transporte 
ativo. Os efeitos farmacológicos tóxicos causados pela competição por locais de ligação entre os fármacos não é um 
problema clínico para a maioria dos agentes terapêuticos. 
- É importante ressaltar que a ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas limita sua concentração nos tecidos e 
em seu local de ação, tendo em vista que apenas a fração livre está em equilíbrio nos dois lados das membranas. Por 
essa razão, depois que se atingir o equilíbrio de distribuição, a concentração do fármaco ativo (livre) no líquido 
intracelular é igual à concentração plasmática, exceto quando houver transporte mediado por carreadores. 
 
04) Identificar a importância do volume de distribuição de um fármaco e a relação da dose do fármaco 
administrado. Como o Vd pode ser calculado? 
- Antes de um fármaco atingir seu órgão-alvo, ele precisará se distribuir pela corrente sanguínea e consequentemente 
vários órgãos com alta vascularização. A importância no volume de distribuição está na proporção de fármaco que se 
divide entre o plasma e os compartimentos teciduais, ou seja, o volume de liquido necessário para conter a quantidade 
total de fármaco absorvido pelo corpo. 
- A maioria dos fármacos presentes na circulação sistêmica distribui-se rapidamente para outros compartimentos do 
corpo. Essa fase de distribuição acarreta acentuada diminuição da concentração plasmática do fármaco pouco depois 
de sua administração. Mesmo quando o fármaco já está equilibrado entre seus reservatórios teciduais, sua 
concentração plasmática continua declinando em virtude da eliminação do fármaco do corpo. Entretanto, tal 
concentração declina de modo mais lento durante a fase de eliminação, devido, em parte, a um “reservatório” de 
fármaco nos tecidos que pode difundir-se novamente para o sangue, a fim de substituir o que foi eliminado. 
- A tendência de um fármaco de ser captado pelos tecidos 
adiposo e muscular durante a fase de distribuição 
determina um conjunto de equilíbrios dinâmicos entre as 
concentrações nos vários compartimentos corporais. 
- Uso de um modelo de quatro compartimentos, 
constituídos por sangue, tecidos altamente 
vascularizados, tecido muscular e tecido adiposo. O 
compartimento altamente vascularizado é o primeiro 
compartimento extravascular no qual a concentração do 
fármaco aumenta, visto que o elevado fluxo sanguíneo 
recebido favorece cineticamente a entrada do fármaco 
nesse local. Entretanto, o tecido muscular e o adiposo 
frequentemente exibem maior capacidade de captar 
o fármaco do que o compartimento altamente 
vascularizado, visto que o tecido adiposo acumula maior 
quantidade de fármaco em velocidade mais lenta. 
- A capacidade de captação de um fármaco por um 
compartimento e a velocidade de fluxo sanguíneo para 
esse compartimento também afetam a taxa de saída de 
fármacos. Estes tendem a sair em primeiro lugar do 
compartimento altamente vascularizado, seguido do 
tecido muscular e, por fim, do adiposo. Um padrão 
complexo e dinâmico de mudança nas concentrações 
sanguíneas pode se 
desenvolver, sendo específico para cada fármaco. O 
padrão também pode ser específico para o 
paciente, dependendo de fatores como tamanho, idade e 
nível de condicionamento físico. 
- O volume de distribuição (Vd) descreve a proporção de 
fármaco que se divide entre o plasma e os compartimentos teciduais. Em termos quantitativos, Vd representa o 
volume de líquido necessário para conter a quantidade total do fármaco absorvido no corpo: 
 
Vd = quantidade de droga no corpo 
 ---------------------------------------- 
 concentração no sangue 
 
 
- Vd alto implica que a droga está amplamente localizada nos tecidos 
- Vd baixo implica que a droga está amplamente contida no espaço vascular 
 
 
 
05) Um agente apresenta um volume de distribuição (Vd) muito baixo. O que se pode esperar em relação a este 
fármaco quanto a sua presença na corrente sanguínea ou nos tecidos? 
- O volume de distribuição é uma extrapolação do volume com base na concentração de fármaco no plasma, não se 
trata de volume físico. Desta maneira, Vd é baixo para fármacos principalmente retidos no compartimento vascular e 
alto para fármacos que sofrem ampla distribuição em músculo, tecido adiposo e outros compartimentos não 
vasculares. Para fármacos cuja distribuição é acentuadamente alta, o volume de distribuição é, com frequência, muito 
maior do que o volume de água corporal total, refletindo as baixas concentrações do fármaco no compartimento 
vascular, no estado de equilíbrio dinâmico. 
 
06) Compare os anti-histamínicos abaixo em relação ao seu poder de provocar sedação e complete os espaços 
em branco. 
I. Faŕmacos anti-histamińicos que apresentam alto valor de volume de distribuicã̧o, como a 
dexclorfeniramina, cujo Vd é igual a 3,8 L/kg, geralmente penetram mais no sistema nervoso central, 
causando, assim, maior sedacã̧o. 
 
II. Anti-histamińicos que apresentam valores menores de volume de distribuicã̧o, como a cetirizina (Vd 
= 0,4 L/kg) e a loratadina (Vd = 2,5 L/kg) penetram com maior dificuldade no sistema nervoso central, e, 
assim, causam menor sedacã̧o. Isso ocorre por serem menos lipofílicos. 
 
 
 Aula 4 – Farmacocinética: excreção 
 
01) Citar as formas de excreção existentes para a eliminação dos fármacos, descrevendo como ocorre a 
eliminação renal e biliar. 
- Excreção renal: 
1) Filtração glomerular: Os fármacos chegam aos rins pelas 
artérias renais, que se dividem para formar o plexo capilar 
glomerular. O fármaco livre (não ligado à albumina) difunde-se 
através das fendas capilarespara o espaço de Bowman como 
parte do filtrado glomerular. A lipossolubilidade e o pH não 
influenciam a passagem dos fármacos para o filtrado 
glomerular. Contudo, variações na VFG (velocidade do filtrado 
glomerular) e a ligação dos fármacos às proteínas afetam esse 
processo. 
2) Secreção tubular proximal: Os fármacos que não foram 
transferidos para o filtrado glomerular saem dos glomérulos 
através das arteríolas eferentes, que se dividem formando um 
plexo capilar ao redor do lúmen no túbulo proximal. A secreção 
ocorre primariamente nos túbulos proximais por dois 
mecanismos de transporte ativo que exigem energia: um para 
ânions (p. ex., formas desprotonadas de ácidos fracos) e outro 
para cátions (p. ex., formas protonadas de bases fracas). Cada 
um desses sistemas de transporte apresenta baixa 
especificidade e pode transportar vários compostos. Assim, 
pode ocorrer competição entre fármacos pelos 
transportadores em cada um dos sistemas. 
3) Reabsorção tubular distal: Enquanto o fármaco se desloca em 
direção ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta 
e excede à do espaço perivascular. O fármaco, se for neutro, 
pode difundir-se para fora do lúmen, retornando à circulação 
sistêmica. A manipulação do pH da urina, para aumentar a 
fração ionizada do fármaco no lúmen, pode ser feita para 
minimizar a retrodifusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável. Como regra geral, ácidos 
fracos podem ser eliminados alcalinizando a urina, ao passo que a eliminação de bases fracas pode ser 
aumentada por acidificação da urina. Esse processo é denominado prisão iônica. Por exemplo, um paciente 
apresentando dose excessiva de fenobarbital 
(um ácido fraco) pode receber bicarbonato, que 
alcaliniza a urina e mantém o fármaco ionizado, 
diminuindo, assim, a sua reabsorção. 
4) Papel da biotransformação de fármacos: A 
maioria dos fármacos é lipossolúvel e, sem 
modificação química, se difundiria para fora do 
lúmen tubular renal quando a sua concentração 
no filtrado se tornasse maior do que a do espaço 
perivascular. Para minimizar essa reabsorção, os 
fármacos são modificados basicamente no fígado 
em substâncias mais polares por meio das 
reações de fase I e fase II. Os conjugados polares 
ou ionizados são incapazes de difundir para fora 
do lúmen renal. 
 
 
 
- Excreção biliar: 
 Alguns são secretados pelo fígado na bile por intermédio 
de membros da superfamília de transportadores do 
conjunto de ligação do ATP (ABC), que inclui sete famílias 
de proteínas, como a de resistência a múltiplos fármacos 
(MDR). Como o ducto biliar desemboca no trato 
gastrintestinal no duodeno, esses fármacos devem passar 
por toda a extensão do intestino delgado e do intestino 
grosso antes de serem eliminados. Em muitos casos, 
sofrem circulação êntero-hepática, em que são 
reabsorvidos no intestino delgado, subsequentemente 
retidos na circulação porta e, a seguir, na circulação 
sistêmica. Certos fármacos, como hormônios esteroides, 
digoxina e alguns agentes quimioterápicos para o câncer, 
são excretados, em grande parte, na bile. 
 
 
02) Definir depuração de um fármaco. 
- A depuração de um fármaco é o parâmetro farmacocinético que 
limita de modo mais significativo o tempo de ação do 
medicamento nos alvos moleculares, celulares e orgânicos. Pode 
ser conceituada de duas maneiras: em primeiro lugar, como a taxa 
de eliminação de um fármaco do corpo em relação à concentração 
plasmática dele; alternativamente, como a taxa do fármaco da 
qual o plasma teria de ser depurado para justificar a cinética da 
mudança observada na quantidade total do fármaco no corpo, 
partindo do princípio de que todo o fármaco no corpo está 
presente na mesma concentração que a do plasma. Por conseguinte, a depuração é expressa em unidades de 
volume/tempo, como a seguir: 
 
 
 
 
em que o metabolismo e a excreção são expressos na forma de quantidade/tempo. 
 
 
03) Definir meia-vida de eliminação de um fármaco e identificar sua importância para o médico. 
- Ao diminuir a concentração do fármaco ativo no sangue, o metabolismo e a excreção reduzem o tempo durante o 
qual ele é capaz de atuar sobre o órgão-alvo. A meia-vida de eliminação de um fármaco é definida como o tempo 
durante o qual sua concentração no plasma diminui para a metade de seu valor original. O conhecimento dessa 
informação torna possível ao médico calcular a frequência de doses necessária para manter a concentração plasmática 
do fármaco dentro da faixa terapêutica. 
 
 
04) Quais parâmetros farmacocinéticos determinam a meia-vida? Represente matematicamente numa fórmula 
esta relação. Compare os fármacos na tabela: 
a) etossuximida e flucitosina 
b) digoxina e a flucitosina 
c) comente o t1/2 da cloroquina. 
Tabela 1: Efeitos da depuração e do volume de distribuição na determinação da meia vida: 
DROGA DEPURAÇÃO L/h VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO - L TEMPO DE MEIA VIDA - horas 
 etosuximida 0,7 49 48,0 
 flucitosina 8,0 49 4,2 
 digoxina 7,0 420 40,0 
 morfina 63,0 280 3,0 
 cloroquina 45,0 12950 200,0 
- Como os fármacos são, em sua maioria, eliminados de acordo com a cinética de primeira ordem, o corpo pode ser 
considerado com frequência como um único compartimento, com volume equivalente ao volume de distribuição. 
Nesse modelo, a meia-vida (t1/2) de eliminação depende apenas do volume de distribuição e da depuração do 
fármaco: 
 
 
 
 
 
 
em que Vd é o volume de distribuição e 0,693 é uma aproximação de ln 2. 
- Quando o paciente apresenta uma anormalidade que altera a meia-vida do fármaco, são necessários ajustes na 
dosagem. Pacientes que podem apresentar aumento da meia-vida de fármacos são aqueles que têm 1) diminuição do 
fluxo de sangue renal ou hepático (p. ex., insuficiência cardíaca ou hemorragia); 2) diminuição na capacidade de extrair 
o fármaco do plasma (p. ex., doença renal); e 3) diminuição da biotransformação (p. ex., quando outros fármacos 
concomitantes inibem a biotransformação, ou na insuficiência hepática, como na cirrose). Nesses pacientes, pode ser 
necessário diminuir a dosagem ou aumentar o tempo entre as dosificações. Em contraste, a meia-vida de um fármaco 
pode ser reduzida aumentando o fluxo sanguíneo hepático, diminuindo a ligação às proteínas ou aumentando a 
biotransformação. Isso pode exigir dosagens maiores ou dosificações mais frequentes. 
- Insuficiências hepática, cardíaca e renal podem, não necessariamente em conjunto, levar à redução da capacidade 
de inativação ou eliminação de um fármaco, aumentando, assim, sua meia-vida de eliminação. 
 
a) Etosuximida x flucitosina 
 Ambos possuem o mesmo volume de distribuição, porem a etosuximida possui depuração de 0,7L/h e a flucitosina 
possui depuração de 8L/h. Consequentemente, a etosuximida possui uma maior meia-vida (48hrs). 
48 = 0,693.49 4,2 = 0,693.49 
------------------- (etosuximida) ---------------------- (flucitosina) 
 0,7 8 
b) Digoxina x flucitosina 
 Flucitosina possui volume de distribuição de 49L e a depuração de 8L/h, já a digoxina de 420L e 7L/h, respectivamente. 
Devido ao alto valor do volume de distribuição da digoxina, esta possui umameia-vida quase dez vezes maior que a 
flucitocina. 
4,2 = 0,693.49 40 = 0,693.420 
-------------------- (flucitosina) --------------------- (digoxina) 
 8 7 
c) Comente o t1/2 da cloroquina 
 A cloroquina possui uma meia-vida alta (200hrs) devido ao também alto volume de distribuição (12950L) e pela alta 
depuração (45L/h); esses dois fatores influenciam a meia-vida. 
 
 
05) Por que é importante o conhecimento do parâmetro farmacocinético da meia-vida de eliminação de um 
fármaco? 
 A meia-vida é importante para se determinar a dose e a frequência a se ingerir de um determinado fármaco, além de 
saber se devido a alguma condição fisiológica ou patológica o paciente pode receber um determinado fármaco. 
 
 
06) Quanto tempo é necessário para se atingir um estado de equilíbrio de concentração de um fármaco F no 
plasma? Admitir que F é administrado em doses constantes por um período determinado de tratamento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
07) Quanto tempo é necessário para se eliminar um fármaco do organismo quando este foi administrado em 
uma única dose? Explique esquematicamente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
08) Diferenciar: 
a) Dose terapêutica 
 Em geral, a dosagem terapêutica de um fármaco procura manter seu pico plasmático abaixo da concentração tóxica, 
e a concentração mínima acima de seu nível minimamente efetivo. Podem-se administrar doses pequenas e 
frequentes para obter variação mínima na concentração plasmática do fármaco no estado de equilíbrio dinâmico, 
porém essa estratégia sujeita o paciente à inconveniência de uma administração frequente do medicamento. As doses 
administradas com menos frequência exigem quantidades mais elevadas e resultam em maiores flutuações nos níveis 
máximo e mínimo do fármaco; esse tipo de esquema é mais conveniente para o paciente, mas também tem mais 
tendência a causar problemas, devido a níveis excessivos (tóxicos) ou 
insuficientes (subterapêuticos) do fármaco. 
 
 
 
 
 
 
b) Dose de ataque 
 Corresponde à uma dose numa concentração superior ao que é normalmente administrado com a finalidade de obter 
uma resposta mais rápida, seguida posteriormente de doses com concentrações inferiores à de ataque. 
 Após a administração de um fármaco por qualquer via, sua concentração plasmática aumenta inicialmente. A seguir, 
sua distribuição do compartimento vascular (sanguíneo) para os tecidos corporais resulta em diminuição de sua 
concentração sérica. Se a dose administrada não levar em conta esse volume de distribuição, considerando apenas o 
volume sanguíneo, os níveis terapêuticos do fármaco não serão alcançados com rapidez. São administradas, com 
frequência, doses iniciais (de ataque) de um fármaco para compensar sua distribuição nos tecidos. As doses de ataque 
podem ser utilizadas para obter níveis terapêuticos do fármaco com apenas uma ou duas doses. 
 Na ausência de uma dose de ataque, são necessárias quatro a cinco meias-vidas de eliminação para que um fármaco 
alcance o equilíbrio entre sua distribuição tecidual e a concentração plasmática. O uso de uma dose de ataque 
contorna esse processo, visto que proporciona quantidade suficiente do medicamento para atingir concentrações 
apropriadas (terapêuticas) no sangue e nos tecidos depois da administração de apenas uma ou duas doses. 
 
c) Dose de manutenção 
 Está relacionado às doses que serão administradas ao paciente, com sua posologia determinada e calculada 
previamente, a fim de manter a concentração plasmática do fármaco constante para uma melhor eficiência no 
tratamento. Após serem atingidas concentrações em equilíbrio no plasma e nos tecidos, as doses subsequentes só 
precisam repor a quantidade de substância perdida por metabolismo e excreção. A velocidade de administração da 
dose de manutenção de uma substância depende da eliminação desta. 
 A administração de uma dose em velocidade maior que a calculada deverá fornecer um aporte do fármaco maior do 
que sua depuração, podendo ocorrer acúmulo nos tecidos até atingir níveis tóxicos. 
Pode-se obter a mesma concentração 
plasmática média de um fármaco no 
estado de equilíbrio dinâmico com o 
uso de uma variedade de doses e 
intervalos entre doses diferentes. No 
exemplo, a mesma quantidade total de 
um fármaco é administrada por três 
esquemas de administração diferentes: 
infusão contínua, doses baixas 
frequentes e doses altas infrequentes. 
Os esquemas descontínuos resultam 
em valores máximos e mínimos acima e 
abaixo da concentração-alvo. Se esses 
valores máximos e mínimos estiverem 
acima ou abaixo dos limites da janela 
terapêutica, o desfecho clínico poderá 
ser afetado adversamente. Por esse 
motivo, os esquemas com doses baixas 
frequentes são, em geral, mais eficazes 
e mais bem tolerados. 
 
Aula 5 - Aplicações clínicas da farmacocinética 
Turma 3B – verde 
Alunos: Camila Lima, Giovanna Arthur, Isabella Vicco, Matheus Volpon 
Considerando o caso clínico discutido em sala de aula, do Sr. W, que usava varfarina e recebeu sulfametoxazol-
trimetoprim e álcool etílico, vamos utilizar as fórmulas para conhecer alguns parâmetros de farmacocinética: 
1) Qual a Concentração plasmática da varfarina no estado de equilíbrio dinâmico (CEE)? 
- A concentração do medicamento no estado de equilíbrio é afetada por biodisponibilidade, depuração, dose e 
intervalo entre as doses (frequência de administração): 
- Concentração plasmática no estado de equilíbrio dinâmico = biodisponibilidade x dose / intervalo entre doses x 
depuração 
- Logo, a concentração plasmática da varfarina no estado de equilíbrio dinâmico é : 0,93 x 5mg / 24h x 0,192 l/h = 
1,01 mg/l. 
a. Verifique como calcular a depuração. Consideraremos para a varfarina: 
i. tempo de meia vida de eliminação: 35 horas 
ii. volume de distribuição: 0,14L/ Kg (considerar peso do paciente: 70 Kg) 
- t1/2 = 0,693 x Vd 
- Depuração nesse caso seria: 35 = 0,693 x 9,8/ depuração  depuração = 0,192 l/h 
 
2) Qual a dose de ataque deveria ser dada para obter a concentração plasmática da varfarina no estado de 
equilíbrio dinâmico, de forma mais rápida? 
Considerando que na ausência de dose de ataque são necessários 4 a 5 tempos de meia-vida para alcançar a CEED. 
- dose de ataque = volume de distribuição x concentração plasmática no estado de equilíbrio dinâmico. Dose de 
ataque varfarina = 9,8 x 1,01 = 9,808 
Considerando que na ausência de dose de ataque são necessários 4 a 5 tempos de meia-vida para alcançar a 
CEED 
Dose de ataque = Vd x CEED 
DA = 9,8 x 1,02  DA = 10 mg 
 
3) Qual a dose de manutenção deve ser dada de varfarina? Considere que a varfarina tem biodisponibilidade oral 
de 0,93 (ou 93%). 
- Dose de manutenção = depuração x concentração plasmática no estado de equilíbrio dinâmico 
- Dose de manutenção varfarina = 0,192 l/h x 1,01 mg/l = 0, 192 mg/h = 4,65 mg/dia. 
DM = 0,192 L/h x 1,01 mg/L 
DM = 0,195 mg/h 
eu preciso multiplicar por 24 para saber a dose que eu vou dar no dia ou seja 4,65mg\dia, porem esse valor não 
tem nas farmácias logo: 
4,65 ---------93% (biodisponibilidade da varfarina) 
x---------- 100% x= 5g administrada 
Conteúdo Geral: Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Autônomo 
 
Conteúdo específico: Farmacologia colinérgica 
 
Camila Lima, Giovanna Arthur, Isabella Vicco, Matheus Volpon – 3B verde 
 
Questões orientadoras do estudo: 
 
1. Relembrar: 
a. Divisões do sistema autônomo periférico e seus respectivos neurotransmissores. 
- O sistema nervoso periférico constitui-se de componentes sensoriais, motores somáticos e autônomos. 
- Os neurônios sensoriais surgem principalmente em pele ou articulações, exibem corpos celulares e 
núcleos nos gânglios da raiz dorsal e projetam-se em neurônios localizados no corno dorsal da medula 
espinal. Os neurônios para a sensaçãode vibração e posição ascendem pelas colunas dorsais ipsilaterais 
da medula espinal e fazem sinapse com neurônios secundários na região bulbar inferior contralateral. Os 
neurônios sensoriais que carreiam as sensações de dor e temperatura fazem sinapse com neurônios 
secundários no corno posterior da medula espinal e, depois, cruzam na medula espinal para ascender no 
trato espinotalâmico contralateral. Conectam-se com neurônios de terceira ordem no tálamo antes de 
chegar ao córtex somatossensorial. 
- Neurônios motores somáticos: Os neurônios de primeira ordem do córtex motor enviam projeções que 
cruzam na parte inferior do bulbo e descem pela medula espinal antes de fazerem sinapse com os 
neurônios de segunda ordem nos cornos ventrais da medula espinal, que conectam-se com as raízes 
dorsais, que carreiam fibras nervosas sensoriais para formar os nervos espinais. Estes saem da coluna 
vertebral através dos forames intervertebrais e, a seguir, separam-se em nervos periféricos, inervando 
diretamente os músculos esqueléticos. 
- O componente autônomo do sistema nervoso periférico consiste em um sistema de dois nervos, 
denominados neurônios pré-ganglionar e pós-ganglionar, simpático e parassimpático. 
- O sistema nervoso periférico utiliza apenas dois neurotransmissores: acetilcolina e norepinefrina. A 
acetilcolina é liberada por neurônios pré-ganglionares simpáticos e parassimpáticos, neurônios pós-
ganglionares parassimpáticos, neurônios motores somáticos e neurônios pós-ganglionares simpáticos que 
inervam as glândulas sudoríparas. Todos os outros neurônios pós-ganglionares simpáticos liberam 
norepinefrina. A acetilcolina estimula os receptores nicotínicos de acetilcolina nos neurônios pós-
ganglionares simpáticos e parassimpáticos e na junção neuromuscular. Também estimula os receptores 
muscarínicos de acetilcolina nas glândulas sudoríparas e nos tecidos inervados por neurônios pós-
ganglionares parassimpáticos. A norepinefrina estimula os receptores α- e β-adrenérgicos nos tecidos (à 
exceção das glândulas sudoríparas) inervados por neurônios pós-ganglionares simpáticos. 
 
b. SN Simpático e Parassimpático. 
- O SNP autônomo consiste em um sistema de dois nervos, O primeiro neurônio origina-se no tronco 
encefálico ou na medula espinal e é denominado neurônio pré-ganglionar. Este faz sinapse fora da medula 
espinal com um neurônio pós-ganglionar, que inerva o órgão-alvo. 
- Sistema nervoso simpático: Os neurônios pré-ganglionares simpáticos surgem no corno ventral dos 
segmentos torácico e lombar da medula espinal e projetam-se em neurônios pós-ganglionares nos 
gânglios paravertebrais e pré-vertebrais. Os neurônios pós-ganglionares simpáticos inervam muitos 
órgãos, incluindo o músculo liso. 
- A medula adrenal também é inervada por neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso simpático. Ao 
contrário dos neurônios pós-ganglionares simpáticos, que sintetizam e liberam norepinefrina, as células 
neuroendócrinas da medula adrenal sintetizam primariamente epinefrina (85%) e liberam esse 
neurotransmissor na corrente sanguínea, em lugar de fazê-lo em sinapses de um órgão-alvo específico 
- Sistema nervoso parassimpático: Os neurônios pré-ganglionares parassimpáticos surgem em núcleos 
do tronco encefálico e segmentos sacrais da medula espinal e projetam-se em neurônios pós-
ganglionares, em gânglios localizados próximo aos órgãos inervados. 
 
 
2. Explicar a síntese, armazenamento e liberação da acetilcolina no neurônio colinérgico. 
- Síntese: A acetilcolina é sintetizada em uma única etapa a partir da colina e da acetil coenzima A (acetil-
CoA) pela enzima colina acetiltransferase. A colina origina-se de três fontes: vinda da degradação de Ach da 
fenda sináptica pela acetilcolinesterase, a colina é então transpora de volta à terminação axônica; vinda das 
reservas plasmáticas de colina, e ser transportada até o cérebro, como parte da fosfatidilcolina lipídica, então 
metabolizada a colina livre; a colina também é armazenada em fosfolipídios, na forma de fosforilcolina. 
 
A acetil-CoA utilizada na reação de síntese provém principalmente da glicólise e é produzida pela enzima 
piruvato desidrogenase, na membrana interna das mitocôndrias. 
- Armazenamento: A ACh é sintetizada no citoplasma, e depois é transportada até o interior de vesículas 
sinápticas para armazenamento. A energia necessária para esse processo é fornecida por uma ATPase que 
bombeia prótons para dentro da vesícula. O transporte de prótons para fora dela está acoplado à captação 
de ACh para dentro da vesícula por meio de um canal antiportador de ACh-H+. Além da ACh, as vesículas 
colinérgicas contêm ATP e proteoglicanos de heparam sulfato, ambos os quais servem como contraíons para 
a ACh. Ao neutralizar a carga positiva da ACh, essas moléculas dispersam as forças eletrostáticas que de 
outro modo impediriam o acondicionamento denso da ACh dentro da vesícula. 
- Liberação: A liberação de ACh na fenda sináptica ocorre por meio da fusão da vesícula sináptica com a 
membrana plasmática. O processo depende da despolarização da terminação axônica e da abertura dos 
canais de cálcio dependentes de voltagem. O aumento na concentração intracelular de Ca2+ facilita a ligação 
da sinaptotagmina às proteínas do complexo SNARE, que, em seu conjunto, medeiam a fixação e a fusão da 
vesícula à membrana. Como resultado, o conteúdo da vesícula é liberado na forma de separados “quanta” 
na fenda sináptica. 
 
3. Como se dá a degradação da acetilcolina. Qual a importância desse mecanismo? 
- Para que a acetilcolina seja útil na neurotransmissão rápida e repetida, deve existir um mecanismo que limite seu 
período de ação. A degradação da ACh é essencial não apenas para impedir a ativação indesejável dos neurônios ou 
das células musculares adjacentes, mas também para assegurar o momento apropriado de sinalização nas células 
pós-sinápticas. Em geral, uma única molécula do receptor é capaz de distinguir entre dois eventos sequenciais de 
liberação pré-sinápticos, visto que a degradação da ACh na fenda sináptica ocorre mais rapidamente do que a ativação 
do nAChR. 
- As enzimas coletivamente conhecidas como colinesterases são responsáveis pela degradação da acetilcolina. Os 
dois tipos, a AChE e a butirilcolinesterase (BuChE, também conhecida como pseudocolinesterase ou colinesterase 
inespecífica), estão amplamente distribuídos pelo corpo. 
- A AChE é indispensável para a degradação da ACh e tem a capacidade de hidrolisar cerca de 4 × 105 moléculas de 
ACh por molécula de enzima por minuto. A AChE concentra-se na membrana pós-sináptica, e a colina liberada 
sob sua ação é eficientemente transportada de volta à terminação pré-sináptica. 
- A BuChE desempenha um papel secundário na degradação da ACh. Evidências recentes sugerem que essa enzima 
pode atuar ainda menos no desenvolvimento neural inicial como correguladora da ACh (pode hidrolisar a ACh, 
porém em uma taxa bem mais lenta do que a AChE) e pode estar envolvida na patogenia da doença de Alzheimer. 
Devido a sua importância central na transmissão colinérgica, foi desenvolvida uma classe de fármacos conhecidos 
como inibidores da acetilcolinesterase, cujo alvo é a AChE. 
 
4. Identificar a importância da recaptação da colina e explicar como isso ocorre. 
- A disponibilidade de colina é crucial para a síntese de ACh. A colina deve se originar primeiramente da 
dieta (há pouca síntese de novo de colina nos neurônios colinérgicos) ou, secundariamente, da reciclagem 
da colina. Quando a ACh é liberada dos neurônios colinérgicos em resposta a um PA, a ACh é hidrolisada 
pela AChE a acetato e colina. A maior parte da colina é captada pelo terminal nervoso colinérgico e 
reutilizada na síntese de ACh. Sob várias circunstâncias, essa captação e disponibilidade de colina parece o 
passo limitante na síntese de ACh. 
- Há três sistemas de transporte de colina em mamíferos; os três são proteínas transmembrana com 
segmentos TM múltiplos; todos são inibidospor hemicolínio em concentrações diferentes, na mesma 
ordem das suas afinidades por colina: 
• Um CHT1 (SLC5A7) de alta afinidade presente em membranas pré-sinápticas de neurônios colinérgicos. 
Esse transportador é membro da família SLC5 de proteínas carreadoras solúveis que incluem os 
cotransportadores de Na+ glicose e tem cerca de 25% de homologia com esses transportadores. O 
transporte de colina pelo CHT1 é dependente de Na+ e Cl–. Esse sistema fornece colina para a síntese de 
ACh e é a proteína ligadora de hemicolínio de alta afinidade. 
• Um transportador independente de Na+ de média afinidade, CTL1 (SLC44A), que é amplamente 
distribuído e parece suprir colina para a síntese de fosfolipídeos. 
• Um transportador independente de Na+ de baixa afinidade, OCT2 (SLC22A2), um transportador secretor 
de cátions orgânicos não específico, encontrado nos túbulos proximais renais, nos hepatócitos, no plexo 
corióideo, na membrana luminal do endotélio cerebral e nas vesículas sinápticas dos neurônios 
colinérgicos. Sua função nos neurônios permanece por ser estabelecida. 
 
5.Quais sãos os receptores colinérgicos, quais as respostas que desencadeiam? 
 Há dois tipos de receptores os receptores muscarínicos (mAChR) são acoplados à proteína G (GPCR) com sete 
domínios transmembrana, então eles fazem transdução de sinais através da membrana celular e interagem com 
proteínas de ligação de GTP;a ativação muscarínica também influencia os canais iônicos por meio de moléculas de 
segundos mensageiros, aumentando a abertura de canais específicos de potássio, com consequente hiperpolarização 
da célula, mediado pela subunidade βγ de uma proteína G (Go), que se liga ao canal e aumenta sua probabilidade de 
estar aberto.e os receptores nicotínicos (mAChR) são canais iônicos regulados por ligantes, ou seja transmissão 
colinérgica nicotínica resulta da ligação da ACh ao nAChR, fenômeno conhecido como condutância direta regulada por 
ligante; essa ligação de duas moléculas de ACh a um nAChR desencadeia mudança na conformação do receptor, 
criando um poro seletivo para cátions monovalentes através da membrana celular. Os canais abertos do nAChR 
ativado são igualmente permeáveis aos íons K+e Na+. A existência de permeabilidade relativamente pequena aos íons 
Ca2+ resulta em elevações significativas da [Ca2+] intracelular. Por conseguinte, quando abertos, esses canais produzem 
uma corrente efetiva de entrada de Na+ que despolariza a célula. A estimulação de múltiplos nAChR pode despolarizar 
a célula o suficiente para produzir potenciais de ação e abrir os canais de cálcio dependentes de voltagem. Esta última 
ação e a entrada direta de Ca2+ através do poro do nAChR podem acarretar a ativação de diversas vias de sinalização 
intracelulares. Além de simples abertura e fechamento em resposta à ligação da ACh, os receptores nicotínicos 
modulam suas respostas a vários perfis de concentração de acetilcolina. Eles reagem de modo diferente a pulsos 
distintos e breves de ACh, em comparação com a situação em que o neurotransmissor está presente continuamente. 
 
 
 
6 Onde são encontrados os diferentes receptores muscarínicos, quais as respostas esperadas com a ligação 
de agonistas colinérgicos a estes receptores. 
A transmissão colinérgica muscarínica ocorre principalmente nos gânglios autônomos, em órgãos-alvo 
inervados pela divisão parassimpática do sistema nervoso autônomo e no SNC. Eles também pertencem à 
mesma família de vários outros receptores de superfície celular (como os adrenérgicos). As respostas 
esperadas com a ligação de agonistas colinérgicos aos receptores muscarínicos, ativam a proteína G podendo 
exercer vários efeitos diferentes sobre as células, entre eles inibição da adenilciclase (por meio da G i) e 
estimulação da fosfolipase C, ambas mediadas por uma subunidade α da proteína G. 
 
 
7 Onde são encontrados os receptores nicotínicos, quais as respostas esperadas com a ligação de agonistas 
colinérgicos a estes receptores. 
 
Os receptores colinérgicos nicotínicos presentes nos gânglios autônomos e no sistema nervoso central (denominados 
N2 ou NN) assemelham-se aos receptores na JNM (N1 ou NM), exceto pelo fato de as subunidades nos receptores NN 
consistirem exclusivamente em subunidades α e β. Os nAChR pré-sinápticos no SNC modulam a liberação da própria 
ACh e de outros neurotransmissores excitatórios e inibitórios. Esse efeito pode envolver a elevação da [Ca2+] dentro 
das terminações, resultando na inativação dos canais neuronais de cálcio. As moléculas agonistas ligam-se a uma 
bolsa hidrofóbica produzida entre cada subunidade α e a subunidade adjacente complementar, constituindo a base 
estrutural para a ligação de duas moléculas de ACh a cada receptor. A mudança na conformação das subunidades α, 
induzida pela ligação da ACh, desencadeia as alterações globais no poro que possibilitam o fluxo de íons através do 
receptor (i. e., que abrem o canal). 
 
 
 
 
 
Questões orientadoras do estudo: 
 
1. Do que trata a farmacologia colinérgica e onde estão localizadas as vias colinérgicas? 
A farmacologia colinérgica trata das propriedades do neurotransmissor acetilcolina (ACh). As funções das 
vias colinérgicas são complexas, porém envolvem geralmente a junção neuromuscular (JNM), o sistema 
nervoso autônomo e o sistema nervoso central. Apesar das numerosas e importantes ações fisiológicas da 
ACh, as aplicações terapêuticas atuais dos fármacos colinérgicos e anticolinérgicos são limitadas, devido à 
natureza ubíqua e complicada das vias colinérgicas e, portanto, à dificuldade inerente em efetuar uma 
intervenção farmacológica específica sem provocar efeitos adversos. Todavia, medicamentos com alvos 
colinomiméticos e ações anticolinérgicas apresentam aplicação clínica disseminada em virtude de seus 
efeitos sobre o cérebro (particularmente sobre a cognição e o comportamento), a junção neuromuscular, o 
coração, os olhos, os pulmões e os tratos geniturinário e gastrintestinal. 
 
2. Identificar os fármacos (agonistas e antagonistas) e suas ações no sistema colinérgico e seu 
respectivo efeito. 
Todos os agonistas colinérgicos de ação indireta interferem na função da AChE por meio de sua 
ligação ao sítio ativo da enzima. Existem três classes químicas desses agentes: alcoóis simples com 
um grupo amônio quaternário (O edrofônio é um álcool simples que inibe a AChE por meio de sua 
associação reversível com o sítio ativo da enzima); ésteres do ácido carbâmico de alcoóis que 
apresentam grupos de amônio quaternário ou terciário(Os ésteres do ácido carbâmico, a neostigmina e 
a fisostigmina, são hidrolisados pela AChE, com consequente formação de ligação covalente lábil entre o 
fármaco e a enzima); e derivados orgânicos do ácido fosfórico(Os organofosforados, como o di-isopropil 
fluorofosfato, apresentam estrutura molecular que se assemelha ao estado de transição formado na 
hidrólise de carboxil éster. Esses compostos são hidrolisados pela AChE, porém o complexo enzimático 
fosforilado resultante é extremamente estável e dissocia-se com meia-vida de centenas de horas). Os 
agonistas dos receptores muscarínicos são usados clinicamente no diagnóstico da asma e como 
mióticos (agentes que provocam constrição da pupila). Os dos receptores nicotínicos, para indução 
de paralisia muscular. 
Os antagonistas dos AChR atuam por sua ligação direta ao sítio agonista, bloqueando competitivamente a 
estimulação do receptor pela ACh endógena ou pela administração exógena de agonistas do receptor. 
Certos antagonistas como o hexametônio causam o bloqueio seletivo dos receptores colinérgicos 
pré-sinápticos que, impede a facilitação e provoca rápida fadiga tetânica que ocorre sob condições 
normais em outras circunstâncias.Determinados agentes anticolinérgicos, como a tubocurarina, 
também causam fraqueza ou paralisia, visto que atuam como antagonistas competitivos no nAChR, 
impedindo a ligação da ACh ao receptor e causando bloqueio não despolarizante da transmissão 
colinérgica.O protótipo dos antagonistas dos receptores muscarínicos é a atropina, usada 
clinicamente para induzir midríase (dilatação da pupila) nos exames oftalmológicos, reverter a 
bradicardia sinusal sintomática, inibir o excesso de salivação e de secreção de muco durante a 
cirurgia, impedir os reflexos vagais induzidos pelo traumatismo cirúrgico dos órgãos viscerais e 
anular os efeitos do envenenamento muscarínico de certos cogumelos. Fármacos como, oxibutinina, 
propantelina, tolterodina, fesoterodina e tróspio são antagonistas inespecíficos dos receptores muscarínicos, 
enquanto darifenacina e solifenacina, antagonistas seletivos dos receptores M3. Cada um parece ter eficácia 
clínica semelhante. 
 
3. Identificar a divisão dos agonistas dos receptores colinérgicos muscarínicos. 
a. Agonista diretos 
Muscarinícos: 1) Ésteres de colina: - acetilcolina acetilcolina - metacolina - betanecol – 
carbacol 
 2) Alcalóides: - pilocarpina - muscarina 
 
b. Agonistas indiretos 
Anticolinesterásicos 
4. Identificar o uso terapêutico dos agonistas e antagonistas de receptores muscarínicos e seus efeitos 
adversos. 
 
5. Identificar os agentes bloqueadores neuromusculares, seus mecanismos de ação e indicações 
terapêuticas. Diferenciar os despolarizantes e não despolarizantes. 
 
A partir do caso clínico pergunta-se: 
 
1. Por que o envenenamento por tubocurare e a miastenia grave produzem sintomas semelhantes? 
A miastenia grave é causada pela ação de anticorpos auto-imunes produzidos pelo próprio 
indivíduo, os quais agem sobre os receptores nicotínicos de acetilcolina na membrana pós-
sináptica, induzindo sua internalização e acarretando em menor sensibilização do neurônio como 
um todo à acetilcolina, o que leva a não excitação, não despolarização e não contração do músculo. 
O envenenamento por tubocurare ocorre por conta da toxina tubocurarina, um alcalóide 
monoquaternário derivado da isoquinolina que atua na junção neuromuscular como um 
antagonista da acetilcolina nos receptores nicotínicos, evitando assim a despolarização do neurônio 
subsequente e também a contração muscular, sintoma semelhante ao que ocorre na miastenia 
grave. 
2. Como a fisostigmina melhora os sintomas da miastenia grave? 
A fisostigmina atua por meio da “inibição” da acetilcolinesterase, sendo hidrolisada e formando 
uma ligação covalente lábil entre o fármaco e a enzima, sendo que essa reação ocorre muito mais 
lentamente que a de hidrólise da acetilcolina, inativando por certo período de tempo a AChE. Essa 
enzima é também responsável por metabolizar a acetilcolina na fenda sináptica, tornando incapaz 
de se ligar a receptores no neurônio pós-sináptico, mas tornando seu produto, a colina, apta a 
retornar ao neurônio pré-sináptico para que mais acetilcolina seja sintetizada. Portanto, quando há 
inibição dessa enzima pela fisostigmina, a acetilcolina na fenda sináptica deixa de sofrer a ação 
dessa enzima, o que indiretamente leva a maiores concentrações de acetilcolina na fenda sináptica 
é maior estímulo sobre os receptores colinérgicos. Isso atua como um fator reverso à falta de 
receptores (causada pela miastenia grave), permitindo que o neurônio pós-sináptico seja 
estimulado e, assim, permitindo contração muscular. 
 
3. Por que é perigoso administrar fisostigmina a todo paciente com fraqueza muscular? 
A fisostigmina não deve ser administrada a todos os pacientes com fraqueza muscular pois nem 
todos os problemas são causados pela “falta” de acetilcolina. Um exemplo disso acontece quando 
há uma despolarização sustentada (como a induzida por succinilcolina), que se houver ação da 
fisostigmina, haverá exacerbação da fraqueza e paralisia já existentes, por conta do bloqueio 
despolarizante. Por isso é importante descobrir a causa dos sintomas antes de medicar. Além disso, 
podem haver efeitos adversos em alguns pacientes, como náuseas, vômitos, anorexia, flatulências, 
entre outros, relacionados aos efeitos colinoniméticos periféricos sobre o trato gastrointestinal. 
 
 
 
Conteúdo Geral: Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Autônomo 
 
Camila Lima, Giovanna Arthur, Isabella Vicco e Matheus Volpon – 3 etapa B verde 
 
Conteúdo específico: Farmacologia colinérgica – 3ª parte 
 
 
Universitária com depressão grave, fez uso de um frasco de produto relatado como raticida. Após cerca 
de uma hora da ingestão, evoluiu com sudorese importante, mal-estar, náuseas, vômito e alteração do 
nível de consciência. Durante o atendimento, foi verificada uma frequência cardíaca de 42 batimentos por 
minuto, sialorreia importante, pressão arterial sistêmica de 70 mmHg, sudorese intensa, miose puntiforme 
e fasciculações musculares. O Glasgow era de 12 na chegada da equipe. 
A partir do caso clínico pergunta-se: 
 
1) Apresente as hipóteses diagnósticas (HD) para o caso descrito. 
- as hipóteses diagnósticas são as de: toxicidade colinérgica muscarínica, devido a uma droga de ação 
direta, semelhante a da ACh nos receptores muscarínicos; toxicidade colinérgica nicotínica, devido a uma 
droga também de ação direta, com ação da ACh nos receptores nicotínicos; e o envenenamento por 
inibidores de acetilcolinesterase (drogas de ação indireta), que se ligam a AChE, inibindo sua atividade de 
hidrolisar a acetilcolina, que, em excesso, provoca exacerbação de todos os efeitos colinérgicos (tanto por 
toxicidade muscarínica quanto nicotínica) no organismo. Essas hipóteses são referentes a uma intoxicação 
aguda, causando a síndrome tóxica colinérgica. 
 
2) Você solicitaria algum exame laboratorial para complementar o diagnóstico? 
Exame de sangue para avaliar a atividade de colinesterases nos eritrócitos e no plasma, o esperado é que 
a atividade dessa enzima esteja em níveis baixos. 
 
Questões complementares: 
 
1) Identificar os sinais e sintomas correlacionando com a HD e o mecanismo de ação dos prováveis 
agentes causadores do quadro clínico do paciente. 
Na intoxicação colinérgica muscarínica e nicotínica, a droga de ação direta é estruturalmente semelhante à 
ACh, ligando-se aos mesmos receptores colinérgicos. Na intoxicação aguda por substâncias 
anticolinesterásicas, como no envenenamento por raticida contendo organofosforados, ocorrem ligações 
irreversíveis com a enzima AChE, inibindo sua atividade de hidrolisar a acetilcolina. Assim, a acetilcolina 
fica em excesso e liga-se à mais receptores muscarínicos e nicotínicos, hiperestimulando as células 
efetoras e tornando exacerbados seus efeitos no organismo. O estímulo dos receptores muscarínicos é 
responsável pelos sintomas de miose, bradicardia (M2), sudorese, e pressão arterial diminuída, e os 
nicotínicos responsáveis pela fasciculação muscular. 
 
2) Qual seria sua conduta terapêutica para a paciente? 
- para tratar a intoxicação colinérgica muscarínica e nicotínica utiliza-se uma substância antagonista, a 
qual competirá pela ligação com os receptores, como a atropina, por exemplo. Para tratar a síndrome 
tóxica colinérgica por inibidores das colinesterases, utiliza-se substâncias capazes de liberar a enzima do 
complexo formado com a substância inibidora, que são agentes reativadores da AChE, permitindo que 
esta possa exercer sua função, hidrolisando o excesso de ACh na fenda sináptica. 
 
 AULA 8 – Fármacos que atuam no SNA – farmacologia colinérgica 
 
01) Relembrar: 
a) Divisões do sistema autônomo periférico e seus respectivos neurotransmissores. 
 O SNP é formado pelos nervos e gânglios nervosos. Sua função é ligar o SNC aos outros órgãos do corpo e com isso 
realizar o transporte de informações. 
 Ele é uma das divisões do Sistema Nervoso, que é dividido em: 
• SNC: encéfalo e medula espinhal; 
• SNP: nervos e gânglios nervosos que conectam o SNC aos órgãos do corpo. O SNP é dividido em sistema 
nervoso somático e sistema nervoso autônomo, de acordo com sua atuação. 
 Sistema Nervoso Somático: regula as ações voluntárias. Atua sob a musculatura esquelética de contração voluntária. 
 Sistema NervosoAutônomo: atua de modo integrado com o SNC. Exercem controle sobre ações involuntárias como 
no funcionamento dos órgãos internos. Atua sob a musculatura lisa e cardíaca. O SNA tem como função regular as 
atividades orgânicas, garantindo a homeostase do organismo. Ele tem duas subdivisões: o sistema nervoso 
parassimpático e o sistema nervoso simpático. 
 Os neurotransmissores são mediadores químicos liberados pelas terminações nervosas na fenda sináptica. Eles irão 
interagir com seus receptores específicos, inibindo ou excitando a célula pós-sináptica. 
- Principais neurotransmissores autonômicos: Acetilcolina (ACh), Noradrenalina (NA) ou Norepinefrina (NE). 
 Pré-ganglionar: SN Parassimpático e Simpático: ACh 
 Pós-ganglionar: SN Parassimpático: ACh SN Simpático: NA pós-ganglionar 
b) SN simpático e parassimpático. 
 Sistema Nervoso Simpático acelera o funcionamento dos órgãos; é formado pelos nervos espinhais da região torácica 
e lombar da medula. Os principais neurotransmissores liberados são a noradrenalina e a adrenalina. 
 Sistema Nervoso Parassimpático que retarda o funcionamento dos órgãos; é formado pelos nervos cranianos e 
espinhais das extremidades da medula. O principal neurotransmissor liberado é a acetilcolina. 
 
 
02) Explicar a síntese, armazenamento e liberação da acetilcolina no neurônio colinérgico. 
 
 
 
 
*SÍNTESE DE ACH: 
 
 No SNC, a colina utilizada na síntese de acetilcolina origina-se de uma de três fontes. Cerca de 35 a 50% da colina 
produzida pela acetilcolinesterase na fenda sináptica são transportados de volta à terminação axônica, onde 
constituem aproximadamente metade da colina usada na síntese de ACh. As reservas plasmáticas de colina também 
podem ser transportadas até o cérebro, como parte da fosfatidilcolina lipídica, então metabolizada a colina livre. (A 
incorporação da colina em fosfatidilcolina é essencial para atravessar a barreira hematencefálica.) A colina também é 
armazenada em fosfolipídios, na forma de fosforilcolina, a partir da qual pode ser utilizada, quando necessário. 
 A acetil-CoA utilizada na reação de síntese provém principalmente da glicólise e é produzida, em última análise, pela 
enzima piruvato desidrogenase. A síntese de acetil-CoA ocorre na membrana interna das mitocôndrias, a colina 
acetiltransferase localiza-se no citoplasma. 
 A etapa limitadora de velocidade na síntese de ACh não é mediada pela colina acetiltransferase, mas pela 
disponibilidade do substrato colina, que depende da captação de colina no neurônio. Existem dois processos 
responsáveis pelo transporte da colina. O primeiro consiste na difusão facilitada de baixa afinidade. Esse sistema não 
é saturável e é encontrado nas células que sintetizam fosfolipídios que contêm colina, como o epitélio da córnea. O 
segundo processo, de maior importância, consiste em um sistema de transporte de alta afinidade e dependente de 
sódio, encontrado especificamente nas terminações nervosas colinérgicas. Como o transportador de alta afinidade é 
facilmente saturado (em concentrações de colina de > 10 μM), ele estabelece um limite superior para o suprimento 
de colina na síntese de ACh. 
*ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA: 
 Uma vez sintetizada no citoplasma, a ACh é transportada até o interior de vesículas sinápticas para armazenamento. 
A energia necessária para esse processo é fornecida por uma ATPase que bombeia prótons para dentro da vesícula. O 
transporte de prótons para fora dela (i. e., a favor do gradiente de concentração de H+) está acoplado à captação de 
ACh para dentro da vesícula (i. e., contra o gradiente de concentração de ACh) por meio de um canal antiportador de 
ACh-H+. Este representa um alvo para alguns fármacos anticolinérgicos, como o vesamicol, e sua inibição resulta em 
déficit de armazenamento e liberação subsequente de ACh. Além da ACh, as vesículas colinérgicas contêm ATP e 
proteoglicanos de heparam sulfato, ambos os quais servem como contraíons para a ACh. Ao neutralizar a carga positiva 
da ACh, essas moléculas dispersam as forças eletrostáticas que de outro modo impediriam o acondicionamento denso 
da ACh dentro da vesícula. (O ATP liberado também atua como neurotransmissor, por meio de receptores 
purinérgicos, inibindo a liberação de ACh e de norepinefrina das terminações nervosas autônomas). A liberação de 
ACh na fenda sináptica ocorre por meio da fusão da vesícula sináptica com a membrana plasmática. O processo 
depende da despolarização da terminação axônica e da abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem. O 
aumento na concentração intracelular de Ca2+ facilita a ligação da sinaptotagmina às proteínas do complexo SNARE, 
que, em seu conjunto, medeiam a fixação e a fusão da vesícula à membrana. Como resultado, o conteúdo da vesícula 
é liberado na forma de separados “quanta” na fenda sináptica. Dois estoques de ACh desempenham papéis distintos 
durante o processo de liberação da acetilcolina. Um dos estoques, conhecido como compartimento de “depósito”, 
consiste em vesículas situadas próximo à membrana plasmática da terminação axônica. A despolarização axônica 
provoca a rápida liberação de ACh dessas vesículas. O compartimento de “reserva” serve para repor o compartimento 
de depósito, à medida que este está sendo utilizado. É necessária uma taxa adequada de mobilização do 
compartimento de reserva para manter a liberação de ACh durante um período prolongado de tempo. Desses dois 
estoques, o compartimento de depósito é o primeiro a ser reabastecido por vesículas carregadas de ACh recém-
sintetizada; esse processo desloca algumas das vesículas mais antigas do compartimento de depósito para o de 
reserva. 
 
 
03) Como se dá a degradação da acetilcolina? Qual a importância desse mecanismo? 
 A degradação da ACh é essencial não apenas para impedir a ativação indesejável dos neurônios ou das células 
musculares adjacentes, mas também para assegurar o momento apropriado de sinalização nas células pós-sinápticas. 
Em geral, uma única molécula do receptor é capaz de distinguir entre dois eventos sequenciais de liberação pré-
sinápticos, visto que a degradação da ACh na fenda sináptica ocorre mais rapidamente do que a ativação do nAChR. 
 As enzimas coletivamente conhecidas como colinesterases são responsáveis pela degradação da acetilcolina. Os dois 
tipos, a AChE e a butirilcolinesterase (BuChE, também conhecida como pseudocolinesterase ou colinesterase 
inespecífica), estão amplamente distribuídos pelo corpo. A AChE é indispensável para a degradação da ACh. A 
colinesterase é uma das enzimas hidrolíticas mais eficientes conhecidas. A AChE concentra-se na membrana pós-
sináptica, e a colina liberada sob sua ação é eficientemente transportada de volta à terminação pré-sináptica. A BuChE 
desempenha um papel secundário na degradação da ACh. Devido a sua importância central na transmissão colinérgica, 
foi desenvolvida uma classe de fármacos conhecidos como inibidores da acetilcolinesterase, cujo alvo é a AChE. 
 
04) Identificar a importância da recaptação da colina e explicar como isso ocorre. 
 A partir do momento da degradação do neurotransmissor, a colina se mantém livre na fenda sináptica, sendo levada 
para dentro da célula pré-sináptica por meio de proteínas de transporte de membrana. 
 A importância da recaptação da colina é que ela é matéria prima do neurotransmissor Acetilcolina, que será 
produzido no interior da célula pré-sináptica. 
 
05) Quais são os receptores colinérgicos, quais são as respostas que desencadeiam? 
 Os receptores colinérgicos se diferenciam em dois tipos: muscarínicos e nicotínicos, e esses dois apresentam 
subtipos. 
Receptores muscarínicos 
 A ativação da proteína G pela ligação de agonista aos receptores muscarínicos pode exercer vários efeitos diferentes 
sobre as células, entre eles inibição da adenilciclase e estimulação da fosfolipase C, ambas mediadas por uma 
subunidade α da proteína G, ativação muscarínica também influencia os canais iônicos por meiode moléculas de 
segundos mensageiros. O efeito predominante dessa estimulação dos mAChR, é o aumento da abertura de canais 
específicos de potássio com consequente hiperpolarização da célula. Esse efeito é mediado pela subunidade βγ de 
uma proteína G, que se liga ao canal e aumenta sua probabilidade de estar aberto. 
Receptores nicotínicos 
 A transmissão colinérgica nicotínica resulta da ligação da ACh ao nAChR, chamado de condutância direta regulada 
por ligante, onde a ligação de duas moléculas de ACh a um nAChR desencadeia mudança na conformação do receptor, 
criando um poro seletivo para cátions monovalentes através da membrana celular. Os canais abertos do nAChR 
ativado são igualmente permeáveis aos íons potássio e sódio, também há permeabilidade de uma pequena 
quantidade íons cálcio resulta em elevações significativas do cálcio intracelular, quando abertos, os canais (nAchR) 
produzem uma corrente efetiva de entrada de Na+ que despolariza a célula. A estimulação de múltiplos nAChR pode 
despolarizar a célula o suficiente para produzir potenciais de ação e abrir os canais de cálcio dependentes de voltagem. 
 
 
 
 
06) Onde são encontrados os diferentes receptores muscarínicos e quais as respostas esperadas com ligações 
de agonistas colinérgicos a esses receptores? 
 Existem cinco subtipos de receptores muscarínicos de ACh (RAChm), cada um deles produzido por um gene diferente. 
Tal como ocorre com as diferentes formas de receptores nicotínicos, essas variantes têm localizações anatômicas 
distintas na periferia e no SNC e diferentes especificidades químicas. Os RAChm são RAPG. Os RAChm estão presentes 
em quase todos os órgãos, tecidos e tipos celulares. Embora a maioria dos tipos celulares tenham múltiplos subtipos 
de RAChm, certos subtipos frequentemente predominam em locais específicos. Por exemplo, o receptor M2 é o 
subtipo predominante no coração e em neurônios do SNC e tem localização predominante pré-sináptica, e o M3 é o 
subtipo predominante no músculo detrusor da bexiga. Os receptores Mb M4 e M5 são expressos ricamente no SNC, 
e os subtipos M2 e M4 são amplamente distribuídos no SNC e nos tecidos periféricos. Os receptores M3 são 
amplamente distribuídos na periferia e, embora também estejam amplamente distribuídos no SNC, ocorrem em níveis 
menores do que os outros subtipos. Na periferia, os RAChm medeiam as ações muscarinicas clássicas da ACh em 
órgãos e tecidos inervados por nervos parassimpáticos, embora os receptores possam estar presentes em locais que 
carecem de inervação parassimpática (p. ex., nos vasos sanguíneos). No SNC, os RAChm estão envolvidos na regulação 
de um grande número de funções cognitivas, comportamentais, sensoriais, motoras e autônomas. Devido à falta de 
agonistas e antagonistas muscarínicos específicos que demonstrem seletividade para os RAChm individuais e ao fato 
de que a maior parte dos órgãos e tecidos expressam múltiplos RAChm, tem sido um desafio atribuir funções 
farmacologicamente específicas aos diferentes RAChm. As respostas aos agonistas muscarínicos são mais lentas e 
podem ser ora excitatórias ora inibitórias e não necessariamente ligadas a alterações da permeabilidade aos íons. 
 
07) Onde são encontrados os receptores nicotínicos, quais as respostas esperadas com a ligação de agonistas 
colinérgicos a estes receptores. 
 Os receptores nicotínicos estão localizados no SNC, na suprarrenal, nos gânglios autônomos e na junção 
neuromuscular nos músculos esqueléticos. Os agonistas colinérgicos têm como objetivo mimetizar a ação da 
Acetilcolina, ao se ligar aos colinoceptores. Agonistas colinérgicos possuem, na maioria das vezes, efeitos mais 
prolongados do que a própria ACh. As respostas esperadas são a diminuição da frequência e do débito cardíaco, a 
diminuição da pressão arterial, aumento da secreção salivar, aumento da motilidade e da peristalse, contração da 
pupila, dentre outros efeitos controlados pelo SNA parassimpático. 
 
 
 
Conteúdo Geral: Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Autônomo 
Farmacologia adrenérgica – 2ª parte 
Camila lima, Giovanna Arthur, Isabella Vicco e Matheus Volpon 3 etapa B verde 
 
1. Identificar as características dos receptores adrenérgicos: subtipos, os mediadores de sinalização (tipos de proteínas G 
acopladas a cada tipo de receptor/ efetores), localização tecidual e efeitos dominantes. 
Todos os receptores adrenérgicos são GPCR que se ligam a proteínas G heterodiméricas. Cada um dos tipos principais exibe 
preferência por uma classe particular de proteínas G, isto é, α1 para Gq, α2 para Gi e β para Gs. 
 Os receptores α1 (α1A, α1B e α1D) e os receptores α2 (α2A, α2B e α2C) são proteínas heptaelicais e se acoplam as proteínas G citadas 
para regular a contração do músculo liso, as secreções e o crescimento celular. A estimulação dos receptores α1-adrenérgicos 
ativa a via Gq-PLCβ-IP3/DAGCa2+ e resulta na ativação da FCC e outras vias Ca2+ e calmodulina sensíveis como as CaM cinases, com 
sequelas dependendo da diferenciação celular (p. ex., contração do músculo liso vascular, ativação do eNOs no endotélio 
vascular). A ativação do subtipo de receptor α1 também estimula várias fosfolipases (FLA2, FLD). A PKC fosforila muitos 
substratos, incluindo proteínas de membrana que constituem canais, bombas e proteínas de troca iônica (p. ex., ATPase de 
transporte de Ca2+). A estimulação da PLA2 leva à liberação de araquidonato livre, que é então metabolizado pelas vias da 
cicloxigenase (resultando prostaglandinas) e da lipoxigenase (produzindo leucotrienos); a PLD hidrolisa a fosfatidilcolina para 
obter ácido fosfatídico (AF). Na maioria dos músculos lisos, o aumento da concentração intracelular de Ca2+ causa contração. Em 
contrapartida, o aumento da concentração intracelular de Ca2+ que resulta da estimulação dos receptores α1 no músculo liso GI 
causa hiperpolarização e relaxamento pela ativação dos canais de K+ dependentes de Ca2+. Os receptores α1 ativam as MAPK, 
PI3 cinase e outras afetando o crescimento e proliferação celulares. 
Os receptores α2-adrenérgicos (α2A, α2B e α2C) acoplam-se a uma variedade de efetores, em geral inibindo a adenilato-ciclase 
(reduzindo a sinalização por meio da via AMPc-FCA e ativando os canais de K+ ativados pela proteína G (resultando em 
hiperpolarização da membrana). A ativação dos receptores α2A inibe a liberação de NE a partir das terminações nervosas 
simpáticas e em suprimir as eferências simpáticas desde o cérebro, levando à hipotensão. No SNC, os receptores 
α2A provavelmente produzem os efeitos antinociceptivos, sedação, hipotermia, hipotensão e ações comportamentais dos 
agonistas α2. O receptor α2B é o principal receptor mediando a vasoconstrição induzida por α2, enquanto o receptor α2C é o 
receptor predominante na inibição da liberação de catecolaminas desde a medula suprarrenal e na modulação da 
neurotransmissão de dopamina no cérebro. 
Os receptores β regulam inúmeras funções, incluindo a frequência e a contratilidade cardíacas, o relaxamento do músculo liso e 
múltiplos eventos metabólicos em vários tecidos, incluindo células adiposas e hepáticas e musculoesqueléticas. Os três subtipos 
dos receptores β (β1, β2 e β3) acoplam-se à proteína Gs e ativam a adenilato-ciclase. Entretanto, resultados recentes sugerem 
possíveis diferenças nos sinais e eventos a jusante ativados pelos três receptores β. Os receptores β1, β2 e β3 diferem em suas 
vias de sinalização intracelular e em suas localizações subcelulares. A estimulação de receptores β2 causa um aumento 
transitório na frequência cardíaca, seguido por um prolongado declínio. Nas membranas dos miócitos cardíacos, os receptores 
β2 estão normalmente confinados em cavéolas; a importância da compartimentalização dos componentes da via do AMP cíclico. 
2. Identificar as catecolaminas endógenas e seus efeitos. 
A EPI (adrenalina) é um potente estimulador de receptores α- e β-adrenérgicoss, é um dos mais potentes fármacos 
vasopressores conhecidos. A EPI diminui o volume plasmáticocirculante pela perda de líquido isento de proteína para o espaço 
extracelular, com consequente aumento do hematócrito e da concentração de proteínas plasmáticas, aumenta rapidamente o 
número de leucócitos polimorfonucleares circulantes, acelera a coagulação sanguínea e promove a fibrinólise, estimula o 
lacrimejamento, bem como uma secreção mucosa escassa pelas glândulas salivares. O principal uso clínico da EPI consiste em 
proporcionar alívio rápido das reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, a fármacos e outros alergênios. 
EFEITOS VASCULARES: exerce sua principal ação vascular sobre as arteríolas menores e os esfincteres pré-capilares, embora as 
veias e as artérias de grande calibre também respondam ao fármaco, injetada diminui acentuadamente o fluxo sanguíneo 
cutâneo, com constrição dos vasos pré-capilares e das pequenas vênulas. O efeito da EPI sobre a circulação cerebral está 
relacionado com a pressão arterial sistêmica. Ocorre elevação das pressões pulmonares arterial e venosa, a EPI aumentam o 
fluxo sanguíneo coronariano. 
EFEITOS CARDÍACOS: é um poderoso estimulante cardíaco, incluem aumento da força contrátil, elevação acelerada da tensão 
isométrica, maior velocidade de relaxamento, diminuição do tempo para alcançar a tensão máxima, aumento da 
excitabilidade, aceleração da frequência de batimentos espontâneos e indução de automaticidade em regiões especializadas 
do coração. 
EFEITOS SOBRE OS MÚSCULOS LISOS: Em geral, o músculo liso gastrintestinal é relaxado pela EPI devido a ativação tanto dos 
receptores α quanto β, ocorre redução do tônus intestinal e da frequência e amplitude das contrações espontâneas. 
EFEITOS RESPIRATÓRIOS: ação broncodilatadora,. 
EFEITOS SOBRE O SNC: pode causar inquietação, apreensão, cefaleia e tremor em muitos indivíduos. 
EFEITOS METABÓLICOS: aumenta as concentrações de glicose e de lactato no sangue. 
A norepinefrina (levarterenol, l-norepinefrina, l-β-[3,4-di-hidroxifenil]-α-aminoetanol, NE) é o principal mediador químico 
liberado pelos nervos simpáticos pós-ganglionares dos mamíferos. A NE é um potente agonista α,. EFEITOS 
CARDIOVASCULARES: elevação das pressões sistólica e diastólica e, habitualmente, da pressão do pulso. O débito cardíaco 
diminui ou permanece inalterado, e aumenta a resistência periférica total. A atividade reflexa vagal compensatória diminui a 
frequência cardíaca, a resistência vascular periférica aumenta na maioria dos leitos vasculares, e diminui o fluxo sanguíneo 
renal, provoca constrição dos vasos mesentéricos e diminui o fluxo sanguíneo esplâncnico e hepático, a NE pode aumentar 
diretamente o fluxo sanguíneo coronariano ao estimular esses receptores nos vasos coronários. A NE é usada como 
vasoconstritor para aumentar ou manter a pressão arterial conforme certas condições de cuidados intensivos. (discutido 
adiante). 
A dopamina (3,4-di-hidroxifeniletilamina, DA) é o precursor metabólico imediato da NE e da EPI, ela é um neurotransmissor 
central importante na regulação do movimento. 
Efeitos cardiovasculares:Em baixas concentrações, a DA interage primariamente com receptores D1 vasculares, 
particularmente nos leitos renais, mesentéricos e coronarianos, provoca vasodilatação, a infusão de doses baixas de DA 
aumenta a velocidade de filtração glomerular, o fluxo sanguíneo renal e a excreção de Na+. A ativação dos receptores D1, nas 
células tubulares renais, diminui o transporte de sódio por mecanismos dependentes e independentes de AMPc. Em 
concentrações mais altas, a DA exerce um efeito inotrópico positivo sobre o miocárdio, atuando sobre os receptores β1-
adrenérgicos. Ela também induz a liberação de NE das terminações nervosas, o que contribui para seus efeitos sobre o 
coração, aumenta habitualmente a pressão arterial sistólica e a pressão do pulso. Em altas concentrações, a DA ativa os 
receptores α1 vasculares, resultando em vasoconstrição mais generalizada. A DA é utilizada no tratamento da insuficiência 
cardíaca congestiva grave, particularmente em pacientes com oligúria e resistência vascular periférica baixa ou normal. 
 
3. Em relação à classificação dos agonistas dos receptores adrenérgicos e seus respectivos fármacos: 
a) Identificar os efeitos esperados para este grupo de fármacos 
Mudança da pressão arterial, mudança na frequência cardíaca, contração ou relaxamento do músculo liso vascular. 
b) Identificar os agonistas dos receptores α1/ α2-adrenérgicos indicando: uso terapêutico e possíveis efeitos adversos. 
α1: efeitos adversos: hipertensão, arritmias. 
- Fenilefrina: Ela provoca acentuada vasoconstrição arterial durante a infusão intravenosa. A fenilefrina também é utilizada 
como descongestionante nasal e midriático em várias formulações nasais e oftálmicas. Os efeitos farmacológicos da fenilefrina 
assemelham-se aos da metoxamina. 
- Metaraminol: atua indiretamente estimulando a liberação de NE. Tratamento de estados hipotensivos ou no alívio de crises de 
taquicardia atrial paroxística, particularmente aquelas associadas à hipotensão. 
- Midodrina: Tratamento de pacientes com insuficiência autônoma e hipotensão postural (medicamento causa aumento da 
pressão arterial pela contração dos músculos lisos arteriais e venosos). Uma complicação frequente é a hipertensão supina. 
α2: 
- Clonidina: usada como descongestionante vasoconstritor nasal; ela reduz a pressão arterial ativando receptores α2 no SNC, 
suprimindo, assim, o efluxo simpático do cérebro. Os principais efeitos adversos da clonidina são boca seca e sedação, também 
pode ocorrer disfunção sexual e bradicardia pronunciada. 
 
- Apraclonidina: usado para reduzir a pressão intraocular com efeitos sistêmicos mínimos; sendo útil no tratamento de curta 
duração em pacientes com glaucoma cuja pressão intraocular não é bem controlada com outros fármacos. Também é utilizada 
no controle ou prevenção das elevações da pressão intraocular que ocorrem em pacientes após trabeculoplastia ou iridotomia 
com laser. 
 
- Brimonidina: uso oftálmico utilizado para reduzir a pressão intraocular em pacientes com hipertensão ocular ou glaucoma de 
ângulo aberto. Pode atravessar a barreira hematencefálica e produzir hipotensão e sedação. 
 
- Guanfacina: usada para TDAH, hipertensão. Pode acontecer síndrome de abstinência após a sua interrupção abrupta. 
 
- Guanabenzo: É utilizado para hipertensão. Os efeitos adversos produzidos pelo guanabenzo (p. ex., boca seca e sedação) são 
similares aos observados com a clonidina. 
 
- Metildopa: é um fármaco anti-hipertensivo de ação central. 
 
- Tizanidina: A tizanidina é um relaxante muscular utilizado no tratamento da espasticidade associada a distúrbios cerebrais e 
medulares. 
 
- Moxonidina: Além de ser anti-hipertensivo, a moxonidina também tem atividade analgésica, interage sinergicamente com 
agonistas opioides e é usada no tratamento da dor neuropática. 
 
c) Identificar os agonistas dos receptores β2-adrenérgicos (curta e longa ação), indicando: uso terapêutico e possíveis efeitos 
adversos. 
- Os agonistas dos receptores β-adrenérgicos têm sua principal aplicação no tratamento da broncoconstrição em pacientes com 
asma (obstrução reversível de vias aéreas) ou DPOC. Os agonistas dos receptores β podem ser utilizados para estimular a 
frequência e a força da contração cardíaca. O efeito cronotrópico é útil no tratamento de emergência de arritmias como 
torsades de pointes, da bradicardia ou do bloqueio cardíaco (Cap. 30), enquanto o efeito inotrópico é útil quando é necessário 
aumentar a contratilidade do miocárdio. 
Isoproterenol 
- O isoproterenol (INE, norepinefrina isopropílica, isoprenalina, isopropilarterenol, isopropilnoradrenalina, d,l-β-[3,4-di-hidro-
xifenil]-α-isopropilaminoetanol) é um potente agonista não seletivo dos receptores β com afinidade muito baixa pelos 
receptores α. Por conseguinte, o INE exerce poderosos efeitos sobre todos os receptores β e quase não tem nenhuma ação 
sobre os receptores α. 
Ações farmacológicas.A infusão intravenosa de INE diminui a resistência vascular periférica. Ocorre queda da pressão 
diastólica. A pressão arterial sistólica pode permanecer inalterada ou aumentar, embora a pressão arterial média geralmente 
caia. O débito cardíaco aumenta em consequência dos efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos do fármaco na presença de 
diminuição da resistência vascular periférica. Os efeitos cardíacos do INE podem levar a palpitações, taquicardia sinusal e 
arritmias mais graves. 
O INE produz relaxamento de quase todas as variedades de músculo liso quando o tônus está elevado; mais pronunciada no 
músculo liso brônquico e no GI. O INE impede ou alivia a broncoconstrição. Seu efeito na asma pode ser devido, em parte, a 
uma ação adicional que inibe a liberação induzida por antígenos de histamina e de outros mediadores da inflamação. 
ADME. O INE é facilmente absorvido por via parenteral ou na forma de aerossol. É metabolizado pela COMT, primariamente no 
fígado, mas também em outros tecidos. É um substrato relativamente pobre para a MAO e o NET (SLC6A2) e não é captado 
pelos neurônios simpáticos na mesma extensão que a EPI e a NE. Por isso, a duração de ação pode ser mais longa que a da EPI, 
embora também seja relativamente breve. 
usos terapêuticos. O INE pode ser utilizado em situações de emergência para estimular a frequência cardíaca em pacientes 
com bradicardia ou bloqueio cardíaco, ou em pacientes com a arritmia ventricular torsades de pointes. Em distúrbios como a 
asma e o choque, o INE foi substituído, em grande parte, por outros simpaticomiméticos. 
Efeitos adversos. É comum a ocorrência de palpitações, taquicardia, cefaleia e rubor. 
Dobutamina 
A dobutamina assemelha-se estruturalmente à DA. Os efeitos farmacológicos da dobutamina decorrem de interações diretas 
com os receptores α e β. A dobutamina possui um centro de assimetria. O isômero (–) da dobutamina é um potente agonista 
dos receptores α1 e pode causar respostas pressoras pronunciadas. Em contrapartida, a dobutamina (+) é um potente α1-
antagonista capaz de bloquear os efeitos da dobutamina (–). Os dois isômeros são agonistas totais em receptores β; o isômero 
(+) é um β-agonista cerca de 10 vezes mais potente do que o isômero (–). 
Efeitos cardiovasculares. A resistência periférica permanecer relativamente inalterada. Os receptores α1 cardíacos podem 
contribuir de forma alternativa para o efeito inotrópico. A dobutamina em doses inotrópicas equivalentes aumenta a 
automaticidade do nó sinusal em grau menor do que o INE; entretanto, o aumento da condução AV e intraventricular é 
semelhante com ambos os fármacos. 
Em animais, aumenta a contratilidade e o débito cardíacos sem alterar significativamente a resistência periférica total. A 
frequência cardíaca só aumenta modestamente quando é administrada a menos de 20 μg/kg/min. Após administrar 
antagonistas dos receptores β, a infusão de dobutamina não consegue aumentar o débito cardíaco, porém a resistência 
periférica total aumenta, confirmando o fato de que ela exerce efeitos diretos modestos sobre os receptores α-adrenérgicos nos 
vasos. 
usos terapêuticos. A dobutamina é indicada para o tratamento de curta duração da descompensação cardíaca que pode 
ocorrer após cirurgia cardíaca ou em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou infarto agudo do miocárdio. 
Efeitos adversos. A pressão arterial e a frequência cardíaca podem aumentar signficativamente, exigindo a redução da 
velocidade de infusão. Os pacientes com história de hipertensão podem exibir uma resposta pressora exagerada com mais 
frequência. Como a dobutamina facilita a condução AV, os pacientes com fibrilação atrial correm risco de aumento acentuado 
na velocidade de resposta ventricular. Para evitar esse proble-ma, pode ser necessária a administração de digoxina ou a 
instituição de outras medidas. 
Agonistas β2-adrenérgicos de ação curta 
Orciprenalina. pertence à classe estrutural dos broncodilatadores do resorcinol. A orciprenalina é considerada β2-seletiva e, 
portanto, mais propensa a causar estimulação cardíaca. Os efeitos são observados em poucos minutos após inalação e 
persistem por várias horas. Após administração oral, o início de ação é mais lento, mas os efeitos duram 3 a 4 horas. A 
orciprenalina é usada para o tratamento de longa duração das doenças obstrutivas das vias respiratórias e asma e para o 
tratamento do broncospasmo agudo. Os efeitos adversos assemelham-se aos dos broncodilatadores simpaticomiméticos de 
ação curta e intermediária. 
Salbutamol. O salbutamol é um agonista seletivo do receptor β2 com propriedades farmacológicas e usos terapêuticos similares 
aos da terbutalina. Pode ser administrado por inalação ou via oral para o alívio sintomático do broncospasmo. Administrado por 
inalação produz broncodilatação significativa dentro de 15 minutos e persiste por 3 a 4 horas. O salbutamol por via oral tem o 
potencial de retardar o parto prematuro. Embora raros, às vezes são observados efeitos adversos respiratórios e no SNC. 
Levossalbutamol. Levossalbutamol é um racemato usado no tratamento de asma e DPOC. Originalmente disponível só como 
solução para nebulização, é disponibilizado como inalador calibrado livre de CFC. O levos-albutamol é β2-seletivo e atua como 
outros agonistas β2-adrenérgicos. Em geral o levossalbutamol tem propriedades farmacocinéticas e fármacodinâmicas similares 
às do salbutamol. 
Pirbuterol. O pirbuterol é um β2-agonista relativamente seletivo. O acetato de pirbuterol está disponível para o tratamento por 
inalação; a dosificação típica é a cada 4 a 6 horas. O pirbuterol é a única preparação disponível em um inalador ativado pela 
respiração. 
Terbutalina. A terbutalina é um broncodilatador β2-seletivo. Ela contém um anel resorcinol e assim não é substrato para a 
metilação pela COMT. É eficaz quando usada por via oral, subcutânea ou por inalação (não é comercializado para inalação nos 
Esta-dos Unidos). Os efeitos são observados rapidamente após administração por inalação ou via parenteral; por inalação a 
atividade pode persistir por 3 a 6 horas. Com uso oral, o efeito pode demorar 1 a 2 horas. A terbutalina é usada para o 
tratamento prolongado de doenças obstrutivas das vias aéreas e o broncospasmo agudo; também está disponível para uso 
parenteral para o tratamento emergencial do estado asmático. 
Isoetarina. A isoetarina é um fármaco β2-seletivo mais antigo. Sua seletividade pelos receptores β2 não se aproxima à de alguns 
novos fármacos. Embora resista ao metabolismo pela MAO, é uma catecolamina e por isso um bom substrato para a COMT. Em 
consequência é usada somente por inalação no tratamento de episódios de broncoconstrição agudos. 
Fenoterol. O fenoterol é um agonista seletivo dos receptores β2. Após inalação tem rápido início de ação e o efeito típico se 
mantém por 4 a 6 horas. Uma possível associação com o aumento de mortes por asma levou à sua retirada do comércio. 
Procaterol. O procaterol é um agonista β2-seletivo. Após inalação, o início de ação é imediato e persiste por cerca de 5 horas. 
Não está disponível nos Estados Unidos. 
β2-agonistas de ação longa 
Salmeterol 
Mecanismo de ação. O salmeterol é um agonista lipofílico β2-se-letivo com duração de ação prolongada (> 12 h). A seletividade 
pelos receptores β2 é cerca de 50 vezes maior do que a do salbutamol. Oferece alívio sintomático e melhora a função 
pulmonar e a qualidade de vida dos pacientes com DPOC. Também tem atividade anti-inflamatória. ADME. O início de ação do 
salmeterol inalado é relativamente lento, assim, não é apropriado como monoterapia para crises agudas de broncospasmo. 
É metabolizado pela CYP3A4 a α-hidroxissalmeterol, que é eliminado primariamente nas fezes. 
Usos clínicos, precauções e efeitos adversos. O salmeterol e o formoterol constituem os fármacos de escolha para a asma 
noturna de pacientes que permanecem sintomáticos, apesar dos anti-inflamatórios e outros tratamentos convencionais. O 
salmeterol égeralmente bem tolerado, porém tende a aumentar a frequência cardíaca e a concentração plasmática de glicose, a 
produzir tremores e a diminuir as concentrações plasmáticas de K+ por meio de seus efeitos nos receptores β2 
extrapulmonares. Não deve ser utilizado mais de 2 vezes/dia (pela manhã e à noite), nem ser administrado para o tratamento de 
sintomas agudos da asma, que devem ser tratados com um β2-agonista de ação curta (p. ex., salbutamol) quando ocorrem 
sintomas inesperados, apesar do seu uso 2 vezes/dia. 
Pacientes com asma ou DPOC persistentes, moderadas ou graves, se beneficiam do uso de BAAL como o salmeterol associado 
com inalação de um corticosteroide. 
Formoterol. 
O formoterol é um agonista β2-seletivo de longa ação. Ocorre broncodilatação significativa, que persiste por até 12 horas, 
dentro de minutos após a inalação de dose terapêutica. Ele é altamente lipofílico e tem alta afinidade pelos receptores β2. Sua 
maior vantagem sobre os demais agonistas β2-seletivos é sua prolongada duração de ação, que pode ser particularmente 
vantajosa em condições como a asma noturna. A ação sustentada do formoterol é resultado de sua inserção entre a bicamada 
lipídica da membrana plasmática, de onde difunde gradualmente para a estimulação prolongada dos receptores β2. 
Arformoterol. É aprovado pela FDA para o tratamento de longa duração contra a broncoconstrição em pacientes com DPOC, 
incluindo a bronquite crônica e o enfisema. Ele foi o primeiro BAAL desenvolvido para tratamento por inalação com uso de 
nebulizador. A exposição sistêmica ao arformoterol resulta da absorção pulmonar com níveis no plasma alcançando o pico em 
0,25 a 1 hora. É metabolizado primariamente por conjugação a glicuronídeo ou sulfato e secundariamente por O-desmetilação 
pelas CYP2D6 e CYP2C19. Não inibe nenhuma das CYP comuns (Fanta, 2009). 
β2-agonistas de ação muito longa 
Os BAAML foram desenvolvidos primeiramente para tratar a DPOC. Esses fármacos não são recomendados para o tratamento 
da asma. 
Indacaterol, o primeiro BAAML aprovado contra a DPOC, é um β2-agonista potente com alta eficácia intrínseca. Tem início de 
ação rápido, parece bem tolerado e é eficaz contra a DPOC com pouca taquifilaxia no uso contínuo. Em contraste com o 
salmeterol, o indacaterol não antagoniza o efeito broncorrelaxante dos agonistas β2-adrenérgicos de ação curta. 
Olodaterol também é um β2-agonista de ação longa de dose única por dia aprovado para uso na DPOC. Também é 
disponibilizado em associação com brometo de tiotrópio, um antagonista dos receptores M3 muscarínicos. 
Vilanterol é um BAAML aprovado para uso em associação com fluticasona. O vilanterol está disponível na Europa em associação 
com o antagonista muscarínico de longa ação umeclidínio. 
4. Em relação à classificação dos antagonistas de receptores adrenérgicos e seus respectivos fármacos. 
a. Identificar os efeitos esperados para este grupo de fármacos 
Os medicamentos antagonistas adrenérgicos produzem seus efeitos evitando ações simpáticas do SNA. Podem ser classificados 
de acordo com o tipo de receptor em que exercem suas ações, ou seja, antagonistas alfa e beta adrenérgicos. Os antagonistas 
adrenérgicos têm a capacidade de reduzir a atividade nervosa simpática, evitando que o agonista ou neurotransmissor interaja 
com o receptor, 
b. Identificar a classificação dos antagonistas de receptores α1/ α2-adrenérgicos, indicando uso terapêutico e possíveis efeitos 
adversos. desencadeando a ação simpática. 
Alfa 1 e 2:FENTOLAMINA (reversível) e FENOXIBENZAMINA (irreversível) 
AÇÕES: vasodilatadores, diminuição da PA com taquicardia reflexa. 
UTILIDADE CLÍNICA: Feocromocitoma 
EFEITOS ADVERSOS: Hipotensão, taquicardia, congestão nasal, impotência. 
Antagonistas alfa-1 
PRAZOSINA, DOXAZOCINA, TERAZOSINA 
AÇÕES: Vasodilatação (ALFA 1), redução da PA. 
UTILIDADE CLÍNICA: Antihipertensivos, hiperplasia prostática benigna. 
EFEITOS ADVERSOS: Hipotensão postural, taquicardia reflexa, congestão nasal 
 
c. Identificar e classificar os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos, de acordo com a seletividade aos receptores, 
indicando: uso terapêutico e possíveis efeitos adversos. 
Antagonistas não seletivos dos receptores β-adrenérgicos 
Propranolol 
O propranolol interage com os receptores β1 e β2 com igual afinidade, carece de atividade simpatomimética intrínseca e não 
bloqueia os receptores α. 
ADME. O propranolol é altamente lipofílico e sofre absorção quase completa por administração oral. Muito do fármaco é 
metabolizado pelo fígado na primeira passagem pela circulação portal; somente cerca de 25% alcança a circulação sistêmica. O 
grau de extração hepática diminui com o aumento da dose. O propranolol entra rapidamente no SNC. Cerca de 90% do 
fármaco na circulação está ligado às proteínas plasmáticas. 
Para o tratamento da hipertensão e da angina, a dose oral inicial de propranolol é geralmente de 40 a 80 mg/dia. Pode-se 
titular a dose para cima até obter a resposta ótima. Para o tratamento de angina, a dose pode ser aumentada a intervalos de 
menos de 1 semana, como indicado clinicamente. Na hipertensão, a resposta total da pressão arterial pode não se desenvolver 
durante várias semanas. Geralmente, as doses são menores do que 320 mg/dia. Se for administrado 2 vezes/dia contra a 
hipertensão, deve-se medir a pressão arterial imediatamente antes de uma dose para assegurar que a duração do efeito será 
prolongada o suficiente. 
- O propranolol pode ser administrado por via IV para o tratamento das arritmias potencialmente fatais ou a pacientes sob 
anestesia. 
Nadolol. O nadolol é um antagonista de ação prolongada com igual afinidade pelos receptores β1 e β2. Pode ser utilizado no 
tratamento da hipertensão e da angina de peito. Os usos ainda não aprovados (uso sem indicação na bula) incluem profilaxia 
da enxaqueca, tremores parkinsonianos e sangramento de varizes na hipertensão portal. 
ADME. O nadolol é muito hidrossolúvel e não é absorvido totalmente do intestino. Sua biodisponibilidade é de cerca de 35%. A 
baixa lipossolubilidade do nadolol pode resultar em concentrações menores no cérebro. O nadolol não é extensamente 
metabolizado e é excretado em grande parte na sua forma inalterada na urina. A t1/2 no plasma é de cerca de 20 horas; 
consequentemente, ele é geralmente administrado 1 vez/dia. O nadolol pode acumular em pacientes com insuficiência renal, 
exigindo a redução da dose nesses indivíduos. 
Timolol. O timolol é um potente β-antagonista não seletivo sem atividade simpaticomimética intrínseca ou estabilizadora de 
membranas. É utilizado contra hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, infarto agudo do miocárdio e para a profilaxia 
da enxaqueca. tem sido usado no tratamento do glaucoma de ângulo aberto e da hipertensão intraocular. Parece reduzir a 
produção do humor aquoso 
ADME. O timolol é bem absorvido do trato GI. É metabolizado pela CYP2D6 no fígado. Apenas uma pequena quantidade 
inalterada aparece na urina. A t1/2 no plasma é cerca de 4 horas. Produz efeitos adversos em pacientes suscetíveis, tais como os 
com asma ou insuficiência cardíaca congestiva. 
Pindolol. O pindolol é um β-antagonista não seletivo. Possui baixa atividade estabilizadora da membrana e baixa 
lipossolubilidade. É usado para tratar angina de peito e hipertensão. Os β-bloqueadores com leve atividade agonista parcial 
podem ser preferidos como anti-hipertensivos em indivíduos com reserva cardíaca diminuída ou propensão a bradicardia. 
Entretanto, o significado clínico do agonismo parcial não foi demonstrado substancialmente em ensaios clínicos controlados, 
mas pode ser importante em determinados pacientes. 
ADME. O pindolol é quase completamente absorvido por via oral; tem biodisponibilidade moderadamente alta e t1/2 plasmá-
tica de cerca de 4 horas. Aproximadamente 50% do pindolol é metabolizado no fígado e o restante, excretado inalterado com a 
urina. A depuração é diminuída em pacientes com insuficiên-cia renal.Antagonistas seletivos dos receptores β1-adrenérgicos 
Metoprolol. O metoprolol é um antagonista β1-seletivo desprovido de atividade simpaticomimética intrínseca e de atividade 
estabilizadora da membrana. 
Para o tratamento de hipertensão essencial, angina de peito, taquicardia, insuficiência cardíaca e síncope vasovagal, como 
prevenção secundária após infarto do miocárdio, como auxiliar no tratamento do hipertireoidismo e na profilaxia da enxaqueca. 
Atenolol. O atenolol é um antagonista β1-seletivo desprovido de ativida-de simpatomimética intrínseca e de atividade 
estabilizadora da membrana. É muito hidrofílico e parece entrar no SNC apenas em grau limitado. 
O atenolol pode ser usado contra hipertensão, doença coronariana, arritmias, angina de peito e para tratar ou reduzir o risco 
de complicações cardíacas que se seguem ao infarto do miocárdio. Comparado com outros tratamentos ativos, o atenolol foi 
associado com aumento do risco de mortalidade por todas as causas, mortalidade cardiovascular e AVE e teve efeito neutro no 
infarto do miocárdio. O atenolol é usado para tratar a doença de Graves até que a medicação antitireóidea produza seu efeito. 
Esmolol. O esmolol é um antagonista β1-seletivo com rápido início de ação, mas duração muito curta. Tem pouca ou nenhuma 
ativi-dade simpatomimética intrínseca e carece de ação estabilizadora da membrana. É administrado por via intravenosa e 
usado quando se deseja um bloqueio β de curta duração ou em pacientes criticamente enfermos, nos quais os efeitos adversos 
de bradicardia, insuficiência cardíaca ou hipotensão podem exigir a rápida retirada do fármaco. É um fármaco antiarrítmico de 
Grupo II. 
O esmolol é usado comumente em pacientes durante cirurgias, para prevenir ou tratar taquicardia, e no tratamento da 
taquicardia supraventricular. O início e o término do bloqueio dos receptores β com o esmolol são rápidos; os efeitos 
hemodinâmicos máximos ocorrem em 6 a 10 minutos após a administração de uma dose de ataque, e ocorre atenuação 
significativa do bloqueio β no período de 20 minutos após a interrupção da infusão. O esmolol é particularmente útil na 
hipertensão pós-cirúrgica grave e é o fármaco adequado em situações onde o débito cardíaco, a frequência cardíaca e a 
pressão arterial estão aumentadas. 
Acebutolol. O acebutolol é um antagonista β1-seletivo com alguma atividade simpatomimética intrínseca e estabilizadora da 
membrana. O acebutolol é usado no tratamento da hipertensão, da arritmia ventricular e atrial, do infarto agudo do 
miocárdio em pacientes de alto risco e da síndrome Smith-Ma-genis. A dose inicial de acebutolol na hipertensão é 
habitualmente de 400 mg/dia; pode ser administrado em dose única, porém pode ser necessário dividir em duas doses para um 
controle adequado da pressão arterial. Em geral, são obtidas respostas ótimas com doses de 400 a 800 mg/dia (faixa de 200 a 
1.200 mg). 
Bisoprolol. O bisoprolol é um β1-antagonista altamente seletivo desprovido de atividade simpatomimética intrínseca ou 
estabilizadora da membrana. Tem maior atividade seletiva β1 do que atenolol, metoprolol ou betaxolol, mas menor do que 
nebivolol. Está aprovado contra a hipertensão. Em geral, é bem tolerado, e os efeitos adversos consistem em tontura, 
bradicardia, hipotensão e fadiga. 
Betaxolol. O betaxolol é um antagonista β1-seletivo sem atividade agonista parcial e baixa atividade estabilizadora de 
membranas. O betaxolol é usado contra hipertensão, angina de peito e glaucoma. Geralmente é bem tolerado. Os efeitos 
adversos são leves e transitórios. 
 
 
 FARMACOLOGIA – AULA 10 – FARMACOLOGIA COLINÉRGICA – PARTE 3 
 
01) Apresente as hipóteses diagnósticas para o caso descrito. 
Intoxicação por raticida (rodenticidas) e intoxicação por praguicidas. 
 
02) Você solicitaria algum exame laboratorial para complementar o diagnóstico? 
- Intoxicação por raticida: 
• Laboratorial geral -> controle do Tempo de Protrombina (TP), INR, Atividade de Protrombina (AP) nos 3 
primeiros dias (com 12, 48 e 72 horas da exposição), não ocorrem alterações logo após a exposição, motivo 
pelo qual os controles devem iniciar com 12 horas e controle de Hb/Ht (em casos com sangramento). 
- Intoxicação por praguicidas: 
• Laboratorial geral -> hemograma, glicemia, funções hepática e renal, gasometria,eletrólitos, ECG, CPK. 
• Laboratorial específico -> método Ellmann para determinar a atividade enzimática das colinesterases (em 
intoxicações agudas, espera-se encontrar a colinesterase plasmática abaixo de 1,3 ΔA/min/ mL). 
 
Questões complementares: 
01) Identificar os sinais e sintomas correlacionando com a HD e o mecanismo de ação dos prováveis agentes 
causadores do quadro clínico do paciente. 
- Intoxicação por raticida: 
• Tem ação de antagonistas competitivos da vitamina K -> interferem na síntese dos fatores vitamina K 
dependentes: fatores II (protrombina), VII, IX e X. 
A síntese das proteínas C e S reduzida. 
- Manifestações clínicas 
-> Geralmente pacientes assintomáticos na exposição aguda, até mesmo na ingestão intencional. 
-> Sangramentos e hematomas após exposição em pacientes que possuem alterações de coagulograma ou em uso 
crônico de medicamentos com ação anticoagulante. 
- Intoxicação por praguicidas: 
• Acetilcolinesterase inibida -> acúmulo de acetilcolina nas sinapses colinérgicas no sistema nervoso central, 
periférico somático e autônomo aumento da resposta nos receptores pós-sinápticos, nicotínicos ou 
muscarínicos. 
- Manifestações clínicas agudas 
• Muscarínicas -> salivação, sudorese, lacrimejamento, hipersecreção brônquica, bradicardia, vômitos e 
diarreia. 
• Nicotínicas -> taquicardia, hipertensão, midríase, fasciculações, fraqueza muscular e hiporreflexia. 
• Centrais -> agitação, labilidade emocional, cefaleia, tontura, confusão mental, convulsões e coma. 
 
02) Qual seria sua conduta terapêutica para o paciente? 
- Intoxicação por raticida: 
• Ingestão de grandes quantidades -> lavagem gástrica e uso de carvão ativado -> até 1 hora após a ingestão. 
• Ingestão de menores quantidades / ingeridas acidentalmente por crianças -> não é necessário lavagem 
gástrica e a administração de carvão ativado quando indicada pode ser feita por via oral. 
• Antídoto -> vitamina K. 
 Uso adulto -> ampolas de 1mL com 10mg/mL. 
 Uso pediátrico (até 1 ano de idade) -> ampolas de 0,2mL com 2 mg/mL. 
- Intoxicação por praguicidas: 
• Desobstruir vias aéreas e administrar oxigênio suplementar quando necessário. 
• Monitorizar sinais vitais. 
• Hidratação adequada. 
• Descontaminação: 
✓ Pacientes que apresentam exposição cutânea -> medidas de descontaminação externa da pele, 
cabelos, olhos, e a retirada de vestimentas e calçados contaminados devem ser realizadas juntamente 
com as medidas de reanimação e a aplicação de antídotos. 
Lavar a pele com quantidades abundantes de água e utilizar sabão neutro. 
Atendentes devem utilizar luvas e proteção para evitar contato com secreções e roupas contaminadas. 
• Realizar lavagem gástrica precoce com SF 0,9% -> até́ 1 hora após ingestão. 
• Administrar carvão ativado por SNG -> após realizar a lavagem gástrica. 
FARMACOLOGIA COLINÉRGICA 
SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO 
 
 
- acetilcolina = acetil (proveniente do metabolismo da glicose) + colina (captada pelo neurônio pré-ganglionar 
por um transportador que envolve sódio) -> junção feita pela enzima ​acetilcolina-transferase e armazenado 
em vesículas. 
- quando a acetilcolina é liberada, a partir do impulso nervoso, pode se ligar a receptores nicotínicos e 
muscarínicos ou ser degradada pela enzima ​acetilcolinesterase​, em acetil + colina (que é recapturada com o 
envolvimento de sódio e ser reutilizada). 
- acetilcolina provoca: vasodilatação (diminui PA), redução dos batimentose da força do coração 
 
RECEPTORES MUSCARÍNICOS 
- são ​receptores metabotrópicos​, por 
ativarem via de sinalização intracelular 
(segundos mensageiros) 
- M1, M3 e M5 -> excitatórios, por 
ativarem proteína Gq (excitatória) -> 
possui IP3 e DAG como segundos 
mensageiros, aumentando a 
concentração de Ca2+, diminuindo a 
condutância de K+, gerando a 
despolarização da membrana celular. 
- M2 e M4 -> ​inibitórios, por ativarem 
proteína Gi (inibitória) ->inibição da 
adenilato ciclase, diminuindo a 
concentração do AMPc (segundo 
mensageiro), inibindo os canais de 
Ca2+ e aumentando a condutância de 
k+, gerando a hiperpolarização da 
membrana celular. 
 
RECEPTORES NICOTÍNICOS 
- são ​receptores do tipo canais iônicos 
- são formados por proteínas pentaméricas 
- dois tipos: ​Nn (ou N1) e Nm (ou N2) 
- acetilcolina se liga às subunidades alfa 
 
 
EFEITOS DOS AGONISTAS COLINÉRGICOS - potencializam o SNP 
- ​SISTEMA CARDIOVASCULAR (fármacos usados como anti-hipertensivos) 
- ​efeito inotrópico negativo (diminuição da força de contração -> M2) 
- efeito cronotrópico negativo (diminuição da frequência cardíaca -> M2) 
- efeito dromotrópico negativo (diminuição da taxa de condução nos nós sinoatrial e atrioventricular -> M2) 
- vasodilatação -> M3 
- ​SISTEMA GASTROINTESTINAL: 
- contração do músculo liso do TGI (aumento do peristaltismo) -> M3 
-​ estimulação da secreção ácida -> M1 
- SISTEMA GENITOURINÁRIO: 
- contração do músculo detrusor da bexiga 
- relaxamento dos músculos trígono e esfíncteres 
- SISTEMA NERVOSO CENTRAL: 
- regulação de funções cognitiva, comportamental, sensorial e motora 
- PULMÃO: 
- broncoconstrição e aumento da secreção traqueobrônquica 
- GLÂNDULAS: 
- aumento da secreção salivar, sudorípara e lacrimal 
- OLHOS: 
-​ contração dos músculos circular e ciliar da íris (acomodação visual) 
 
 
 
 
 
AGONISTAS MUSCARÍNICOS 
-> drogas de ação direta: ​ocupam e ativam receptores muscarínicos 
 
 
 
-> drogas de ação indireta         
(anticolinesterásicos): inibem a ação das 
colinesterases e aumentam os níveis de ACh 
e potencializa seus efeitos 
- existem dois tipos de colinesterase: 
- ​acetilcolinesterase (AChE): ​é 
uma enzima de membrana, localizada no 
líquido cefalorraquidiano, junção 
neuromuscular e sinapses colinérgicas -> 
regulação da concentração de acetilcolina 
livre nas terminações colinérgicas. Existem 
dois tipos de inibidores dessa enzima: 
reversível​ (neostigmina) e ​irreversível​ ( 
- butilcolinesterase (BChE): 
plasma e tecidos (fígado, pele, cérebro, 
musculatura lisa gastrointestinal) -> 
inativação de substância no plasma 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS 
- fármacos que têm afinidade pelos receptores 
muscarínicos, ligando-se a eles e bloqueando 
suas ações. 
- bloqueia os efeitos parassimpáticos do 
organismo -> gera a inibição de secreções, 
aumento da força e frequência cardíacas, 
dilatação da pupila, inibição da motilidade 
gastrointestinal e broncodilatação. 
- divide-se em dois grupos: 
- ​derivados da atropina: alcalóide 
natural 
- derivados da escopolamina: 
alcalóide natural 
 
 
Farmacologia colinérgica – PARTE 2 
 
Nome: Adriano M, João C, Juliana M, Letícia F 
 
Questões orientadoras do estudo: 
 
Do que trata a farmacologia colinérgica e onde estão localizadas as vias 
colinérgicas? 
 
A farmacologia colinérgica trata das propriedades do neurotransmissor acetilcolina 
(ACh). As funções das vias colinérgicas são complexas, porém envolvem geralmente a 
junção neuromuscular (JNM), o sistema nervoso autônomo e o sistema nervoso 
central. As ações terapêuticas atuais são limitadas, porque a natureza ubíqua e 
complicada das vias colinérgicas e, portanto, à dificuldade inerente em efetuar uma 
intervenção farmacológica específica sem provocar efeitos adversos. Ações 
anticolinérgicas apresentam aplicação clínica disseminada em virtude de seus efeitos 
sobre o cérebro (particularmente sobre a cognição e o comportamento), a junção 
neuromuscular, o coração, os olhos, os pulmões e os tratos geniturinário e 
gastrintestinal. As vias receptores α3 e β2 estão presentes no córtex, no tálamo, no 
hipocampo e no cerebelo. Já o α4 é expresso apenas no córtex e no cerebelo, 
enquanto o α7 é expresso no córtex, no hipocampo e no tálamo. 
 
 
Identificar os fármacos (agonistas e antagonistas) e suas ações no sistema 
colinérgico e seu respectivo efeito. 
 
 
Agonistas dos Receptores Nicotínicos 
 
A succinilcolina é um éster de colina com alta afinidade pelos receptores nicotínicos e 
resistente à AChE. Ocorre um bloqueio despolarizante. Visto que esses fármacos 
ativam os canais colinérgicos e produzem despolarização da membrana celular. Para 
produzir bloqueio despolarizante, o agente deve persistir na junção neuroefetora e 
ativar continuamente os canais dos receptores nicotínicos. O resultado consiste em 
um breve período de excitação, que se manifesta por fasciculações disseminadas nas 
células musculares, seguidas de paralisia flácida. A paralisia deve-se ao fato de que 
os canais colinérgicos abertos mantêm a membrana celular em uma condição 
despolarizada, produzindo inativação dos canais de sódio regulados por voltagem, o 
que impede a sua abertura para sustentar potenciais de ação adicionais. Em virtude 
desse mecanismo, qualquer agonista dos nAChR, incluindo a ACh, tem a capacidade 
de produzir bloqueio despolarizante em concentrações suficientemente altas. Em 
geral, o bloqueio despolarizante com succinilcolina é utilizado apenas por uma curta 
duração, visto que a despolarização prolongada pode levar a um desequilíbrio 
eletrolítico potencialmente fatal (causado por um prolongamento do influxo de Na+ e 
efluxo de K+). Por exemplo, esse mecanismo responde pela supressão paradoxal da 
atividade parassimpaticomimética nos gânglios autônomos por níveis elevados de 
agonistas, como a nicotina, que são seletivos para os receptores nicotínicos. O 
potencial de induzir bloqueio despolarizante é parcialmente responsável pelos efeitos 
imprevisíveis dos agonistas dos nAChR. Embora os agonistas dos receptores 
muscarínicos também possam causar bloqueio despolarizante nos gânglios 
autônomos, esse efeito é obscurecido pelas respostas acentuadamente 
parassimpatico miméticas observadas em outros sítios neuroefetores. 
 
Os antagonistas dos AChR atuam através de sua ligação direta ao sítio agonista, 
bloqueando competitivamente a estimulação do receptor pela ACh endógena ou por 
agonistas do receptor de administração exógena. 
 
Antagonistas dos Receptores Muscarínicos 
Os compostos anticolinérgicos que atuam sobre os receptores muscarínicos são 
utilizados para produzir um efeito parassim-paticolítico sobre os órgãos-alvo. Através 
do bloqueio do tônus colinérgico normal, esses agentes propiciam o predomínio das 
respostas simpática. Os alcalóides são relativamente seletivos para a atividade 
antagonista nos receptores muscarínicos, enquanto os compostos sintéticos também 
exercem um antagonismo significativo nos receptores nicotínicos. 
O protótipo dos antagonistas dos receptores muscarínicos é a atropina, um alcalóide 
natural encontrado na planta Atropa belladonna ou beladona. A atropina é utilizada 
clinicamente para induzir midríase (dilatação da pupila) nos exames oftalmológicos, 
para reverter a bradicardia sinusal sintomática, inibir o excesso de salivação e de 
secreção de muco durante a cirurgia, impedir os reflexos vagais induzidos pelo 
traumatismo cirúrgico dos órgãos viscerais e anular os efeitos do envenenamento 
muscarínico de certos cogumelos. Em virtude de sua atividade marginal nos 
receptores nicotínicos, são necessárias doses extremamente altas de atropina para 
produzir qualquer efeito na JNM. A atropina só produz bloqueio parcial nesses sítios 
quando administrada em doses relativamente altas. A escopolamina, difereda atropina 
pelos seus efeitos significativos sobre o SNC. A escopolamina é freqüentemente 
utilizada na prevenção e no tratamento da cinetose. A escopolamina também pode ser 
utilizada para reduzir a náusea, particularmente aquela associada com quimioterapia, 
e pode ser administrada por via intravenosa durante procedimentos nos quais convém 
minimizar as secreções orais. A metescopolamina e o glicopirrolato são 
antimuscarínicos de amina quaternária com baixa penetração no SNC que são 
utilizados pelos seus efeitos periféricos para diminuição das secreções orais, 
tratamento da doença ulcerosa péptica, redução dos espasmos GI e, no caso do 
glicopirrolato, prevenção da bradicardia durante procedimentos cirúrgicos. A 
estimulação muscarínica promove o esvaziamento ao estimular (1) a contração do 
músculo detrusor e (2) o relaxamento do trígono da bexiga urinária e do músculo do 
esfíncter. 
Os antimuscarínicos produzem os efeitos opostos ao promover o relaxamento do 
músculo detrusor e a contração do esfíncter da bexiga, causando, assim, retenção 
urinária. Os antimuscarínicos atualmente aprovados e utilizados no tratamento da 
bexiga hiperativa incluem a oxibutinina, a propantelina, a terodilina, a tolterodina, o 
tróspio, a darifenacina e a solifenacina. 
Entre esses fármacos, a oxibutinina, a propantelina, a tolterodina e o 
tróspio são antagonistas inespecíficos dos receptores muscarínicos, enquanto a 
darifenacina e a solifenacina são antagonistas seletivos dos receptores M3. 
 
 
Identificar a divisão dos agonistas dos receptores colinérgicos muscarínicos. 
Agonista diretos Agonistas indiretos 
 
Os agentes dessa classe são divididos estruturalmente em ésteres de colina e 
alcaloides.Os ésteres de colina são moléculas de carga elétrica e altamente 
hidrofílicas, pouco absorvidas por via oral e não distribuídas de modo eficiente no 
SNC. Eles incluem acetilcolina, metacolina, carbacol e betanecol. A acetilcolina não é 
administrada no contexto clínico em virtude de suas amplas ações e hidrólise 
extremamente rápida pela AChE e pela pseudocolinesterase. 
 
 
Identificar o uso terapêutico dos agonistas e antagonistas de receptores 
muscarínicos e seus efeitos adversos. 
 
A metacolina é pelo menos três vezes mais resistente do que a ACh à hidrólise pela 
AChE. Trata-se de um agente relativamente seletivo para os receptores colinérgicos 
muscarínicos cardiovasculares, e apresenta pouca afinidade com os receptores 
colinérgicos nicotínicos. Embora possa estimular os receptores expressos no tecido 
cardiovascular, a magnitude de sua resposta é imprevisível. Esse fato tem limitado seu 
uso como vasodilatador ou vagomimético, em geral, envolve bradicardia, diminuição 
da contratilidade e reflexos simpáticos compensatórios). 
A metacolina é usada apenas no diagnóstico da asma; nessa aplicação, a 
hiperreatividade brônquica característica da asma produz uma resposta de 
broncoconstrição exagerada aos parassimpaticomiméticos. 
Tanto o carbacol quanto o betanecol mostram-se resistentes às colinesterases, visto 
que, nesses fármacos, o grupo acetil-éster da ACh é substituído por um grupo 
carbamoil. Essa resistência à AChE aumenta sua duração de ação e proporciona o 
tempo necessário para sua distribuição em áreas de menor fluxo sanguíneo. 
A maioria dos alcaloides tem valor principalmente na pesquisa farmacológica. O mais 
utilizado em clínica é a pilocarpina, agente miótico e sialagogo (agente indutor de 
saliva) empregado no tratamento da xerostomia (ressecamento da boca em 
consequência da secreção salivar reduzida). 
A cevimelina, agonista dos receptores M1 e M3, é utilizada no tratamento da 
xerostomia da síndrome de Sjögren. 
O carbacol apresenta ação nicotínica aumentada em relação a outros ésteres de 
colina. Esse fármaco não pode ser usado de modo sistêmico, visto que sua ação 
nicotínica nos gânglios autônomos resulta em respostas imprevisíveis. Com efeito, é 
empregado principalmente como agente miótico tópico, em geral no tratamento do 
glaucoma. A aplicação local do fármaco à córnea produz constrição da pupila (miose) 
e redução da pressão intraocular. 
O betanecol é quase totalmente seletivo para os receptores muscarínicos. Trata-se de 
um fármaco de escolha para promover a motilidade dos tratos GI e urinário, 
particularmente para a retenção urinária pós-operatória, pós-parto e relacionada com 
fármacos, bem como para bexiga neurogênica hipotônica. 
Diferentemente dos ésteres de colina, os alcaloides variam de maneira acentuada em 
sua estrutura. 
 
 
 
Identificar os agentes bloqueadores neuromusculares, seus mecanismos de 
ação e indicações terapêuticas. Diferenciar os despolarizantes e não 
despolarizantes. 
 
 
Bloqueadores neuromusculares periféricos são usados como agentes adjuvantes em 
anestesia geral por permitir intubação endotraqueal graças a relaxamento de cordas 
vocais e propiciar campo cirúrgico adequado pelo relaxamento de músculos do 
abdome e diafragma. Também são empregados em eletroconvulsoterapia. Uma vez 
que as convulsões podem causar traumatismos osteomusculares ou fraturas, os 
pacientes ao serem anestesiados, recebem bloqueador neuromuscular de curta 
duração de ação. Atuam em receptores colinérgicos nicotínicos da junção 
neuromuscular, determinando relaxamento muscular36, 37. Não têm propriedade 
analgésica ou amnésica. A manutenção de consciência durante cirurgias ou em 
unidades de cuidados intensivos foi descrita em várias edições38. Pacientes 
submetidos a esses agentes devem sempre receber ventilação assistida até o 
desaparecimento de seu efeito. 
Classificam-se em agentes não-competidores ou despolarizantes e agentes 
competidores ou não-despolarizantes 
cloreto de suxametônio foi selecionado porque é o mais comumente usado em razão 
de seu rápido início e curta duração de efeito. Portanto, é agente de curta ação. Entre 
os segundos, escolheram-seagentes de duração média (besilato de atracúrio) e 
prolongada (brometo de pancurônio) 
Besilato de atracúrio é agente competidor ou não-despolarizante de duração média. 
Produz rápido relaxamento e tem rápida recuperação, pelo que é utilizado em cirurgias 
de ambulatório. É, também, usado durante a anestesia geral quando se requer 
relaxamento muscular contínuo e imobilidade. A recuperação da atividade 
neuromuscular normal ocorre usualmente 1-2 horas da interrupção da infusão, 
independentemente da função dos órgãos de eliminação. Não necessita de 
metabolismo hepático para detoxificação, está indicado em pacientes cirróticos e com 
colestase hepática. Também não depende de eliminação renal, o que favorece o uso 
em pacientes com insuficiência renal. Seus principais efeitos adversos relacionam-se à 
liberação de histamina, resultando com frequência em eritema local ou geral, às vezes 
acompanhado de hipotensão, taquicardia ou broncoespasmo 
Brometo de pancurônio é antagonista competidor ou não-despolarizante de ação 
prolongada, induzindo relaxamento muscular e propiciando campo cirúrgico adequado. 
Mostra melhor perfil cardiovascular e autonômico (ausência de bloqueio ganglionar e 
liberação de histamina), além de ter leve a moderado efeito vagolítico, 
presumivelmente por bloqueio de receptores colinérgicos muscarínicos. Observa-
se ausência de ação hipotensora e leve aumento de frequência cardíaca e pressão 
arterial. Apesar de tais efeitos vagolíticos serem prejudiciais em pacientes com 
cardiopatia isquêmica ou estenose valvar, relativa constância cardiovascular e grande 
experiência de uso tornam-no agente útil em grande parte dos pacientes. É indicado 
para cirurgias longas (3-4 horas), nas quais extubações precoces não são 
necessárias, sendo apropriado para casos em que aumento leve a moderado de 
frequência cardíaca é desejável ou, pelo menos, não prejudicial. O pancurônio é 
parcialmente excretado pelos rins. Em insuficiência renal, sua meia-vida aumenta de 2 
para 6 horas. 
Cloreto de suxametônio é usado em intubação endotraqueal, procedimentos de curta 
duração e tratamentode laringoespasmo, em razão de seu rápido início de ação (30-
60 segundos) e ultracurta duração de efeito (5-10 minutos). Sob esse aspecto, ainda é 
o agente de melhor perfil, apesar de apresentar vários efeitos adversos importantes43. 
Em intubação endotraqueal de emergência, o tempo entre indução da anestesia e 
intubação da traqueia deve ser o mais breve possível, a fim de proteger os pacientes 
de aumento de pressão intracraniana ou de aspiração gástrica por vômito ou 
regurgitação, especialmente em obstetrícia e no caso de trauma, abdome agudo ou 
obesidade mórbida. Por sua estrutura símile à de acetilcolina, suxametônio 
despolariza inicialmente a placa motora, o que é clinicamente expresso por 
fasciculações musculares (movimentos contráteis incoordenados da musculatura 
esquelética), de início rápido e curta duração 
Metilsulfato de neostigmina é anticolinesterásico que reverte o bloqueio de 
bloqueadores competidores não-despolarizantes, controlando a paralisia respiratória 
que advém de alta dose desses agentes36. Por inibir também a pseudocolinesterase, 
prolonga a ação de suxametônio. É o agente mais utilizado, por ter baixo custo, 
reverter bloqueios profundos e ser disponível na forma parenteral. A dose necessária 
para reversão depende do grau de bloqueio. Inibição de 50% a 90% da 
acetilcolinesterase é obtida com 0,03 mg/kg – 0,07 mg/kg, determinando efeito clínico 
significante em 2 a 5 minutos, com duração de 30 a 50 minutos. Com esta última 
indicação, alivia a disúria pós-operatória e encurta o intervalo entre término da 
operação e o momento da micção espontânea. A administração de neostigmina (ou 
piridostigmina) com suxametônio não é indicada, pois prolonga a duração do bloqueio, 
o que é parcialmente explicado pela inibição da butirilcolinesterase e preservação do 
agente despolarizante. Para evitar respostas muscarínicas, emprega-se atropina, 
administrada prévia ou simultaneamente à neostigmina, na dose de 0,015 mg/kg – 
0,03 mg/kg. A atropina tem rápido início de ação, 1 a 2 minutos antes da neostigmina. 
A frequência cardíaca aumenta inicialmente, retornando à condição basal em 5 a 10 
minutos36 
 
A partir do caso clínico pergunta-se: 
 
1) Por que o envenenamento por tubocurare e a miastenia grave produzem 
sintomas semelhantes? 
 
Porque há certos agentes anticolinérgicos, exemplo a tubocurarina) que causam 
fraqueza ou até mesmo paralisia porque atuam como antagonistas competitivos no 
nAChR. Como os receptores nicotínicos são expressos tanto nos gânglios autônomos 
quanto na JNM, os agentes bloqueadores não-despolarizantes possuem efeitos 
adversos variáveis associados ao bloqueio ganglionar. Na miastenia, a transmissão 
sináptica é comprometida devido a uma redução na disponibilidade de receptores pós 
sinápticos de ACh. O mecanismo de ação da fisostigmina age inibindo a 
acetilcolinesterase e estimulando os receptores nicotínicos e muscarínicos, devido ao 
consequente aumento da ACh na fenda sináptica, auxiliando no tratamento da 
miastenia. Portanto, tubocurare interrompe a transmissão de acetilcolina na junção 
neuromuscular de músculos esqueléticos. Com isso, produz efeitos parecidos com a 
miastenia gravis, que por ação autoimune também há problemas com a transmissão 
colinérgica nos músculos. 
 
 
2) Como a fisostigmina melhora os sintomas da miastenia grave? 
Porque ele é um inibidor da colinesterase (enzima que destrói a acetilcolina). Esse 
medicamento proporciona o aumento da concentração de acetilcolina no junção 
neuromuscular, bem como aumento do tempo em que a acetilcolina fica ligada ao 
músculo. Produzindo, assim, efeito parassimpatomimético ou colinérgico. 
 
 
3) Por que é perigoso administrar fisostigmina a todo paciente com fraqueza 
muscular? 
 
Porque aplicações terapêuticas atuais dos fármacos colinérgicos e anticolinérgicos são 
limitadas, devido à natureza ubíqua e complicada das vias colinérgicas. Então, pode 
se tornar perigoso efetuar uma intervenção farmacológica direta sem provocar efeitos 
adversos nos pacientes que possuem fraqueza muscular. Por fim, os medicamentos 
com atividades colinomiméticas e anticolinérgicas apresentam aplicação clínica 
disseminada em virtude de seus efeitos sobre o cérebro 
 
 
 FARMACOLOGIA – AULA 11 - FARMACOLOGIA ADRENÉRGICA – PARTE 1 
 
01) Relembrar a síntese das catecolaminas com seus respectivos tipos de transportadores/especificidade do 
substrato/ tecido e tipo celular. 
 As catecolaminas são sintetizadas por modificações químicas sequenciais do aminoácido tirosina. Essa síntese ocorre 
principalmente nas terminações nervosas simpáticas e nas células cromafínicas. A epinefrina é sintetizada 
predominantemente nas células cromafínicas da medula suprarrenal; os neurônios simpáticos produzem a 
norepinefrina como seu principal 
neurotransmissor. Precursor da 
síntese de catecolaminas, a tirosina é 
transportada para dentro dos 
neurônios por meio de um 
transportador de aminoácidos 
aromáticos que utiliza o gradiente de 
Na+ através da membrana neuronal 
para concentrá-la (o que ocorre 
também com a fenilalanina, o 
triptofano e a histidina). A primeira 
etapa na síntese das catecolaminas, a 
oxidação da tirosina a di-
hidroxifenilalanina (DOPA), é 
mediada pela enzima tirosina 
hidroxilase (TH). Esta é a enzima 
limitadora de velocidade no processo 
de síntese das catecolaminas. DOPA é 
convertida em dopamina por uma 
descarboxilase de aminoácidos 
aromáticos, relativamente 
inespecífica. Em seguida, a dopamina 
é hidroxilada pela dopamina-β-
hidroxilase, produzindo 
norepinefrina. Nos tecidos que 
produzem epinefrina, a norepinefrina 
é, em seguida, metilada em seu grupo 
amino pela feniletanolamina-N-
metiltransferase (PNMT). A expressão 
desta na medula suprarrenal 
depende, em grande parte, das altas 
concentrações de cortisol que 
circulam na medula pelas veias que 
drenam no córtex suprarrenal. 
 A conversão da tirosina em 
dopamina ocorre no citoplasma. A 
dopamina é transportada em vesículas sinápticas por um antiportador de prótons helicoidal que atravessa 12 vezes a 
membrana, denominado transportador vesicular de monoaminas (TVMA). No interior das vesículas, a dopamina é 
convertida em norepinefrina pela dopamina β-hidroxilase. Existem três transportadores vesiculares distintos, que 
diferem em especificidade de substrato e localização. O TVMA1 e o TVMA2, transportam serotonina (5-HT), histamina 
e todas as catecolaminas, porém diferem em sua expressão, visto que TVMA1 é expresso na periferia (glândulas 
adrenais, gânglios simpáticos), e TVMA2, principalmente no sistema nervoso central (SNC). 
 
 
02) Explicar o armazenamento dos neurotransmissores que são produzidos no citoplasma da célula. 
 O transportador vesicular de acetilcolina (TAChV) é expresso 
nos neurônios colinérgicos, incluindo os nervos motores. Esses 
antiportadores utilizam o gradiente de prótons gerado por uma 
H±-ATPase na membrana vesicular para concentrar a dopamina 
no interior da vesícula. As concentrações de norepinefrina 
dentro da vesícula podem alcançar 100 mM. Para estabilizar a 
pressão osmótica decorrente do elevado gradiente de 
concentração para a norepinefrina através da membrana 
vesicular, acredita-se que a norepinefrina se condense com o 
ATP. Consequentemente, ocorre liberação concomitante de 
ATP e norepinefrina no processo de exocitose da vesícula. Nas 
células da medula suprarrenal, a norepinefrina é transportada 
ou difunde-se das vesículas de volta para o citoplasma, onde a 
PNMT converte-a em epinefrina. Em seguida, esta é novamente 
transportada para dentro das vesículas para armazenamento 
até sua liberação posterior por exocitose. A ativação do sistema 
nervoso simpático e a liberação subsequente de catecolaminas 
são iniciadas por sinais que se originam em um conjunto de 
áreas de processamento no SNC, particularmente no sistema 
límbico. Esses neurônios do sistema nervoso central projetam 
axônios que fazem sinapse em neurôniospré-ganglionares 
simpáticos nas colunas intermediolaterais da medula espinal. 
Os axônios pré-ganglionares projetam-se para os gânglios 
simpáticos. Os neurônios pré-ganglionares utilizam a 
acetilcolina como neurotransmissor para ativar os receptores 
nicotínicos de acetilcolina (ACh), que consistem em canais 
seletivos de cátions que despolarizam a membrana neuronal, 
portanto geram potenciais pós-sinápticos nos neurônios pós-
ganglionares. Os bloqueadores ganglionares como 
hexametônio e mecamilamina bloqueiam o receptor nicotínico 
de ACh ganglionar, sem exercer efeitos significativos sobre os 
receptores de ACh no sistema musculoesquelético. 
 
 
03) Como ocorre o término da resposta provocada pelas 
catecolaminas nos receptores pós-sinápticos? 
 Os axônios pós-ganglionares simpáticos formam varicosidades ou conexões en passant com órgãos-alvo. A chegada 
de um potencial de ação nessas terminações abre os canais de Ca2+ neuronais regulados por voltagem, e o 
consequente influxo de Ca2+ deflagra o processo de exocitose das vesículas sinápticas que contêm catecolaminas. 
Várias substâncias novas bloqueiam esses canais de Ca2+; a ziconotida é um exemplo de fármaco dessa classe, haja 
vista sua eficácia no tratamento da dor intensa. A norepinefrina sofre rápida difusão das terminações nervosas 
simpáticas e regula localmente as respostas dos tecidos-alvo (p. ex., tônus do músculo liso) por meio da ativação dos 
receptores adrenérgicos expressos nesses tecidos. (Uma exceção é representada pelas glândulas sudoríparas, cujas 
terminações nervosas simpáticas utilizam a ACh como transmissor). É importante observar que os receptores 
adrenérgicos também são expressos em terminações nervosas simpáticas; eles podem atuar como mecanismo 
autorregulador para modular a extensão da liberação de neurotransmissor. 
 
 
04) Identificar as classes e agentes farmacológicos: 
a) Inibidores da síntese de catecolaminas. 
 Os inibidores da síntese de catecolaminas apresentam utilidade clínica limitada, visto que inibem de modo 
inespecífico a formação de todas as catecolaminas. A α-metiltirosina é um análogo estrutural da tirosina, transportada 
nas terminações nervosas, onde inibe a tirosina hidroxilase, primeira enzima na via de biossíntese das catecolaminas. 
Esse agente é usado, ocasionalmente, no tratamento da hipertensão associada ao feocromocitoma (tumor de células 
enterocromafínicas da medula suprarrenal, que produz norepinefrina e epinefrina). Entretanto, seu uso clínico é 
limitado, visto que provoca hipotensão ortostática significativa e sedação. 
b) Inibidores do armazenamento de catecolaminas. 
 As catecolaminas originam-se de dois reservatórios – a 
síntese de novo e a reciclagem do transmissor. Um agente 
capaz de inibir o armazenamento das catecolaminas nas 
vesículas pode ter dois efeitos. A curto prazo, pode 
aumentar a liberação efetiva de catecolaminas das 
terminações sinápticas, simulando, dessa maneira, a 
estimulação simpática (“simpaticomimético”). Entretanto, 
em um período mais longo de tempo, o agente causa 
depleção do reservatório de catecolaminas disponíveis, 
portanto atua como simpaticolítico (inibidor da atividade 
simpática). A reserpina liga-se firmemente ao antiportador 
vesicular, TVMA. O fármaco provoca inibição irreversível do 
TVMA, resultando em vesículas que perdem a capacidade de 
concentrar e armazenar norepinefrina e dopamina. Em 
baixas doses, a reserpina provoca extravasamento do 
neurotransmissor no citoplasma, onde a catecolamina é 
destruída pela MAO. Em altas doses, essa taxa de 
extravasamento pode ser alta o suficiente para superar a 
MAO no neurônio pré-sináptico. Nessas condições, existe 
alta concentração de transmissor no citoplasma neuronal, e 
o transmissor pode passar do plasma para o espaço sináptico 
por meio do TNE que atua de modo inverso. O efluxo de 
catecolaminas apresenta efeito simpaticomimético 
transitório. Como a inibição do TVMA pela reserpina é 
irreversível, novas vesículas de armazenamento precisam 
ser sintetizadas e transportadas até a terminação nervosa 
para restaurar a função vesicular apropriada. A tiramina é 
uma amina presente na dieta, normalmente metabolizada 
pela MAO no trato gastrintestinal e no fígado. Em pacientes que fazem uso de inibidores da MAO, a tiramina é 
absorvida no intestino, transportada pelo sangue e captada pelos neurônios simpáticos, onde é transportada para 
dentro das vesículas sinápticas pelo TVMA. Por meio desse mecanismo, um estímulo agudo com grandes quantidades 
de tiramina pode causar deslocamento agudo da norepinefrina vesicular e liberação não vesicular maciça de 
norepinefrina das terminações nervosas pela reversão do TNE. Embora a própria tiramina seja pouco retida nas 
vesículas sinápticas, seu metabólito hidroxilado, a octopamina (cuja síntese é catalisada pela dopamina-β-hidroxilase 
vesicular), pode ser armazenado em altas concentrações nas vesículas. Em condições de tratamento crônico com 
IMAO e ingestão dietética modesta de tiramina, a norepinefrina pode ser gradualmente substituída pela octopamina 
nas vesículas de armazenamento. Como a octopamina tem pouca atividade agonista na maioria dos receptores 
adrenérgicos de mamíferos, as respostas pós-sinápticas à estimulação simpática podem diminuir gradualmente, 
provocando, por fim, o desenvolvimento de hipotensão postural. A guanetidina é ativamente transportada pelo TNE 
nos neurônios, onde se concentra nas vesículas transmissoras e desloca a norepinefrina, resultando em sua depleção 
gradual. À semelhança da octopamina, a guanetidina não é um agonista nos receptores 
adrenérgicos pós-sinápticos, de modo que sua liberação vesicular após estimulação simpática não desencadeia 
resposta pós-sináptica. O guanadrel também atua como falso neurotransmissor. A exemplo da guanetidina, esse 
fármaco pode ser usado no tratamento da hipertensão, porém não constitui mais um agente de primeira linha. O perfil 
de efeitos adversos do guanadrel assemelha-se ao da guanetidina. A anfetamina exerce várias ações adrenérgicas: 
desloca as catecolaminas endógenas das vesículas de armazenamento (de modo semelhante à tiramina); inibe de 
maneira fraca a MAO; e bloqueia a recaptação de catecolaminas mediada por TNE e TDA. Apesar de sua ligação aos 
receptores adrenérgicos pós-sinápticos, a anfetamina tem pouca ação agonista nos receptores α ou β-adrenérgicos. 
Ela exerce efeitos acentuados sobre o comportamento, incluindo aumento do estado de alerta, diminuição da fadiga, 
depressão do apetite e insônia. A efedrina, a pseudoefedrina e a fenilpropanolamina são agentes estruturalmente 
relacionados, que têm alguma capacidade de ativar várias respostas adrenérgicas. 
c) Inibidores da Recaptação de Catecolaminas. 
 Os inibidores da recaptação de catecolaminas podem exercer efeito simpaticomimético agudo e poderoso, 
prolongando o tempo de permanência do neurotransmissor liberado na fenda sináptica. A cocaína é um potente 
inibidor do TNE; diferentemente de outros inibidores da captação (como a imipramina e a fluoxetina), ela elimina 
essencialmente o transporte de catecolaminas. É usada ocasionalmente como anestésico local, com base em sua 
atividade independente da inibição dos potenciais de ação neuronais; além disso, nesse contexto, a cocaína promove 
vasoconstrição em virtude de sua capacidade de inibir a captação de norepinefrina. Os antidepressivos tricíclicos (ATC) 
inibem a recaptação de norepinefrina mediada pelo TNE nas terminações pré-sinápticas, possibilitando, assim, o 
acúmulo de norepinefrina na fenda sináptica. 
d) Inibidores do Metabolismo das Catecolaminas. 
 Os inibidores da monoamina oxidase (IMAO) impedem a desaminação secundária das catecolaminas transportadas 
para as terminações pré-sinápticas ou captadas em tecidos como o fígado. Na ausência de metabolismo, ocorre maior 
acúmulo de catecolaminas nas vesículas pré-sinápticas para liberação durante cada potencial de ação. A maioria dos 
IMAO é oxidada pela MAO a intermediáriosreativos, que atuam, então, como inibidores irreversíveis da MAO. Os 
agentes não seletivos dessa classe (i. e., agentes que inibem tanto a MAO-A quanto a MAO-B) incluem fenelzina, 
iproniazida e tranilcipromina. Os inibidores seletivos incluem a clorgilina, seletiva para a MAO-A, e a selegilina, seletiva 
para a MAO-B. Brofaromina, befloxatona e moclobemida são inibidores reversíveis mais recentes da MAO-A. À 
semelhança dos antidepressivos tricíclicos, os IMAO são usados no tratamento da depressão. A selegilina possui 
mecanismo de ação que pode incluir tanto a potencialização da dopamina nos neurônios nigroestriatais 
remanescentes quanto a diminuição da formação de intermediários neurotóxicos. O uso concomitante de IMAO e 
inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) também está contraindicado, visto que podem precipitar a 
síndrome serotoninérgica. Os inibidores reversíveis da MAO-A podem ter menos tendência a provocar efeitos adversos 
e interações medicamentosas. 
 
 
05) Em relação ao caso clínico apresentado pergunta-se: 
a) Qual a explicação, em termos de mecanismo, para a interação dos inibidores da MAO com vinho tinto 
e queijo envelhecido? 
 Os pacientes em uso de IMAO devem evitar o consumo de certos alimentos fermentados que contêm grandes 
quantidades de tiramina e outras monoaminas, visto que os IMAO bloqueiam a desaminação oxidativa dessas 
monoaminas no trato gastrintestinal e no fígado, possibilitando sua entrada na circulação e desencadeando crise 
hipertensiva. 
 
 
 FARMACOLOGIA – AULA 12 – FARMACOLOGIA ADRENÉRGICA – PARTE 2 
 
1) Identificar as características dos receptores adrenérgicos: subtipos, os mediadores de sinalização (tipos de 
proteínas G acopladas a cada tipo de receptor/ efetores), localização tecidual e efeitos dominantes. 
 Os receptores adrenérgicos são seletivos para norepinefrina e epinefrina. A dopamina em concentrações 
suprafisiológicas também pode ativar alguns adrenorreceptores. Estes foram divididos em três classes principais, 
denominadas α1, α2 e β. Cada uma apresenta três subtipos: α1A, α1B e α1D; α2A, α2B e α2C; e β1, β2 e β3, membros 
dá superfamília de receptores acoplados à proteína G. 
Receptores α1 e α2 -adrenérgicos 
 O protótipo do mecanismo de sinalização dos receptores α1 envolve vias mediadas pela proteína Gq, que ativam a 
fosfolipase C. Essa enzima cliva o fosfatidilinositol-4,5-bifosfato, produzindo IP3, que mobiliza as reservas 
intracelulares de Ca2+ e DAG, que ativa a proteinoquinase C. Esses receptores também podem sinalizar por meio de 
outras vias proximais. Além disso, as vias de sinalização distais ativadas por eles podem ser extremamente complexas 
em algumas células. Os alvos distais incluem canais de Ca2+ tipo L, canais de K+, vários membros das vias de 
proteinoquinase ativada por mitógeno (PAM) e uma variedade de outras quinases, incluindo a fosfatidilinositol-3-
quinase. Os inúmeros subtipos de receptores α1 provavelmente diferem quanto à capacidade de ativar as vias de 
sinalização distais. Os receptores α1 são expressos no músculo liso vascular, no músculo liso do trato geniturinário, no 
músculo liso intestinal, na próstata, no coração, no fígado e em outros tipos de células. Nas células musculares lisas 
vasculares, a estimulação de tais receptores α1 aumenta a [Ca2+] intracelular – por meio da liberação das reservas 
endógenas de Ca2+ e pelo influxo de Ca2+ do líquido extracelular – ocasionando a ativação da calmodulina, a 
fosforilação da cadeia leve de miosina, o aumento da interação actina-miosina e a contração muscular. Por 
conseguinte, os receptores α1 são importantes para mediar o aumento da resistência vascular periférica, o que pode 
elevar a pressão arterial e redistribuir o fluxo sanguíneo. Embora os antagonistas desses receptores α1 pareçam 
atraentes no tratamento da hipertensão, na prevenção das complicações advindas desta sua eficácia clínica 
permanece incerta. A ativação dos receptores α1 provoca contração do músculo liso geniturinário; foi constatada a 
eficácia clínica dos antagonistas de tais receptores α1 no tratamento sintomático da hipertrofia prostática benigna 
(HPB). Os receptores α2-adrenérgicos ativam Gi, proteína G inibitória. Ela exerce múltiplas ações de sinalização, como 
inibição da adenilciclase (diminuindo, portanto, os níveis de AMPc), ativação dos canais de K+ retificadores de influxo 
acoplados à proteína G (causando hiperpolarização da membrana) e inibição dos canais de Ca2+ neuronais. Cada um 
desses efeitos tende a diminuir a liberação de neurotransmissor do neurônio-alvo. Os receptores α2 são encontrados 
tanto em neurônios pré-sinápticos quanto nas células pós-sinápticas. Os receptores α2 pré-sinápticos atuam como 
autorreceptores para mediar a inibição da transmissão simpática por retroalimentação. Os receptores α2 também são 
expressos nas plaquetas e nas células β do pâncreas, onde medeiam a agregação plaquetária e inibem a liberação de 
insulina, respectivamente. Essas últimas observações provocaram o desenvolvimento de agentes inibidores seletivos 
dos receptores α2. Entretanto, a principal aplicação farmacológica desses receptores α2 tem sido no tratamento da 
hipertensão. Seus agonistas α2 atuam em locais do SNC para diminuir a descarga simpática na periferia, resultando 
em menor liberação de norepinefrina nas terminações nervosas simpáticas, portanto diminuindo a contração do 
músculo liso vascular. 
Receptores β-adrenérgicos 
 Os receptores β-adrenérgicos são divididos em três subclasses, denominadas β1, β2 e β3. As três ativam uma proteína 
G estimuladora, a Gs. Esta ativa a adenilciclase, provocando aumento dos níveis intracelulares de AMPc. Esse aumento 
ativa proteinoquinases (particularmente a proteinoquinase A), que fosforilam proteínas celulares, incluindo canais 
iônicos. A natureza das diferenças de sinalização entre os subtipos de receptores β-adrenérgicos não está bem 
esclarecida, visto que todos parecem acoplar-se de modo eficiente à Gs. Foi sugerido que a especificidade pode ser 
conferida pela composição das subunidades da proteína G encontrada no complexo receptor. Por conseguinte, a 
seletividade farmacológica parece residir na distribuição tecidual específica de cada subtipo de receptor β-adrenérgico 
e, possivelmente, na ativação de vias de sinalização distais específicas de cada tecido. Os receptores β1-adrenérgicos 
estão localizados principalmente no coração e nos rins. Nos rins, são encontrados principalmente nas células 
justaglomerulares renais, onde a ativação do receptor provoca a liberação de renina. A estimulação dos receptores β1 
cardíacos provoca aumento tanto no inotropismo (força da contração) quanto no cronotropismo (frequência 
cardíaca). O efeito inotrópico é mediado pela fosforilação aumentada dos canais de Ca2+, incluindo os canais de cálcio 
no sarcolema e fosfolamban no retículo sarcoplasmático. O aumento do cronotropismo resulta de um aumento 
mediado pelos receptores β1 na taxa de despolarização de fase 4 das células marca-passo do nó sinoatrial. Ambos os 
efeitos contribuem para o aumento do débito cardíaco (lembre-se que débito cardíaco = frequência cardíaca × volume 
sistólico). A ativação dos receptores β1 também aumenta a velocidade de condução no nó atrioventricular (AV), visto 
que o aumento da entrada de Ca2+ estimulado pelos receptores β1 aumenta a taxa de despolarização das células do 
nó AV. Os receptores β2-adrenérgicos são expressos no músculo liso, no fígado e no músculo esquelético. No músculo 
liso, sua ativação estimula a proteína Gs, a adenilciclase, o AMPc e a proteinoquinase A. Esta fosforila diversas 
proteínas contráteis, particularmente a quinase da cadeia leve de miosina. A fosforilação desta diminui sua afinidade 
com cálcio-calmodulina, ocasionando relaxamento do aparelho contrátil. As evidências disponíveis também sugerem 
que a ativação dos receptores β2-adrenérgicos pode relaxar o músculo liso brônquico pela ativação dos canais deK+ 
independente de Gs. O efluxo aumentado de K+ produz hiperpolarização das células musculares lisas brônquicas, 
portanto se opõe à despolarização necessária para produzir contração. Nos hepatócitos, a ativação da cascata de 
sinalização da Gs desencadeia uma série de eventos de fosforilação intracelulares, que resultam em ativação da 
glicogênio-fosforilase e catabolismo do glicogênio. Por conseguinte, o resultado da estimulação dos hepatócitos pelos 
receptores β2-adrenérgicos consiste em aumento dos níveis plasmáticos de glicose. No músculo esquelético, a 
ativação dessas mesmas vias de sinalização estimula a glicogenólise e promove a captação de K+. Recentemente, foi 
descoberto que os receptores β3-adrenérgicos são expressos especificamente no tecido adiposo. A estimulação desses 
receptores β3 ocasiona aumento da lipólise. 
 
2) Identificar as catecolaminas exógenas e seus efeitos. 
 As catecolaminas endógenas, epinefrina e norepinefrina, atuam como agonistas nos receptores α e β-adrenérgicos. 
Em concentrações suprafisiológicas, a dopamina também pode atuar como agonista nesses receptores α e β. 
Epinefrina 
 A epinefrina é um agonista nos receptores α e β-adrenérgicos. Em baixas concentrações, apresenta efeitos 
predominantemente b1 e b2, ao passo que, em concentrações mais altas, seus efeitos α1 tornam-se mais 
pronunciados. A epinefrina, ao atuar nos receptores β1, aumenta a força de contração e o débito cardíaco, com 
consequente aumento no consumo de oxigênio do coração e elevação da pressão arterial sistólica. A vasodilatação 
mediada pelos receptores β2 provoca diminuição da resistência periférica e redução da pressão arterial diastólica. A 
estimulação de tais receptores β2 também aumenta o fluxo sanguíneo do músculo esquelético, relaxa o músculo liso 
brônquico e aumenta as concentrações de glicose e ácidos graxos livres no sangue. Todos esses efeitos β1 e β2 
constituem componentes da resposta de “luta ou fuga”. A epinefrina foi utilizada no tratamento da crise asmática 
aguda pouco depois de sua descoberta, há mais de 100 anos; na atualidade, outros fármacos com maior seletividade 
pelos receptores β2 são usados com mais frequência no tratamento da asma. A epinefrina continua sendo um fármaco 
de escolha no tratamento da anafilaxia. A injeção local dessa medicação provoca vasoconstrição e prolonga a ação dos 
anestésicos locais. Não é efetiva por VO, devido ao extenso metabolismo de primeira passagem. A epinefrina tem 
rápido início e breve duração de ação quando injetada por via intravenosa. As consequências adversas de infusões 
intravenosas rápidas são aumento da excitabilidade cardíaca seguida de arritmias cardíacas e elevação excessiva da 
pressão arterial. 
Norepinefrina 
 A norepinefrina é um agonista nos receptores α1 e β1, porém exerce relativamente pouco efeito nos receptores β2. 
Devido à ausência de ação β2 nestes, a administração sistêmica de norepinefrina aumenta não apenas a pressão 
arterial sistólica (efeito β1), como também a diastólica e a resistência periférica total. A norepinefrina é usada no 
tratamento farmacológico da hipotensão em pacientes com choque distributivo, mais frequentemente devido a sepse. 
Dopamina 
 Embora a dopamina seja um neurotransmissor proeminente do SNC, sua administração sistêmica tem poucos efeitos 
sobre ele, visto que não atravessa prontamente a barreira hematencefálica. A dopamina ativa um ou mais subtipos de 
receptores de catecolaminas nos tecidos periféricos, e o efeito predominante depende da concentração local do 
composto. Em baixas doses (< 2 μg/kg por min), uma infusão intravenosa contínua de dopamina atua 
predominantemente sobre os receptores dopaminérgicos D1 nos leitos vasculares renal, mesentérico e coronariano. 
Esses receptores ativam a adenilciclase nas células musculares lisas vasculares, com consequente aumento dos níveis 
de AMPc e vasodilatação. Com maior velocidade de infusão (2 a 10 μg/kg por min), a dopamina atua como agente 
inotrópico positivo por meio da ativação dos receptores β1-adrenérgicos. Com velocidades ainda mais altas de infusão 
(> 10 μg/kg por min), ela atua sobre os receptores α1- adrenérgicos vasculares, causando vasoconstrição. A dopamina 
é utilizada no tratamento do choque, particularmente nos estados de choque causados por baixo débito cardíaco e 
acompanhados de comprometimento da função renal, resultando em oligúria. Todavia, sua eficácia na proteção dos 
rins ainda não foi claramente demonstrada. 
 
3) Em relação à classificação dos agonistas dos receptores adrenérgicos e seus respectivos fármacos: 
a. Identificar os efeitos esperados para este grupo de fármacos. 
 Devido à importância dos receptores adrenérgicos na mediação do tônus vascular, do tônus do músculo liso e da 
contratilidade cardíaca, os agonistas e antagonistas seletivos desses receptores constituem a base da terapia para 
hipertensão, asma, cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca e outras condições. 
b. Identificar os agonistas dos receptores α1/ α2-adrenérgicos indicando: uso terapêutico e possíveis 
efeitos adversos. 
 Os agonistas adrenérgicos α1-seletivos aumentam a resistência vascular periférica, portanto mantêm ou elevam a 
pressão arterial. Esses fármacos também podem causar bradicardia sinusal por meio da ativação de respostas vagais 
reflexas mediadas por barorreceptores. Os agonistas α1 de administração sistêmica, como a metoxamina, têm 
aplicação clínica limitada, mas são algumas vezes usados no tratamento do choque. Diversos agonistas α1 de 
administração tópica, como fenilefrina, oximetazolina e tetra-hidrozolina, são utilizados nos medicamentos de venda 
livre Afrin e Visine (e outros) para produzir contração do músculo liso vascular no alívio sintomático de congestão nasal 
e hiperemia oftálmica. A oximetazolina também é um agonista efetivo nos receptores α2. Infelizmente, o uso extenso 
desses medicamentos é frequentemente acompanhado de lesão da mucosa nasal e possível hipersensibilidade de 
rebote e retorno dos sintomas. A fenilefrina também é administrada por via intravenosa no tratamento do choque. A 
clonidina é um agonista dos receptores α2 que produz redução da pressão arterial por meio de sua ação nos centros 
vasomotores do tronco encefálico, suprimindo a descarga simpática na periferia. As evidências que sustentam sua 
capacidade de diminuir desfechos cardiovasculares adversos em pacientes com hipertensão são muito limitadas. A 
clonidina tem utilidade restrita no alívio dos sintomas de abstinência de etanol e opioides. Os efeitos adversos 
consistem em bradicardia causada pela diminuição da atividade simpática e aumento da atividade vagal, bem como 
boca seca e sedação. Como a ativação do sistema nervoso simpático constitui importante mecanismo para manter a 
pressão arterial em posição ortostática, o tratamento com esse fármaco também pode ser complicado pela ocorrência 
de hipotensão postural. Outros agonistas α2 de ação central incluem os agentes raramente utilizados guanabenzo e 
guanfacina. Esses fármacos apresentam perfil de efeitos adversos semelhante ao da clonidina. A dexmedetomidina é 
um agonista dos receptores α2 cuja capacidade de produzir sedação tem sido explorada como efeito benéfico em 
pacientes cirúrgicos, visto que a sedação induzida por esse fármaco não se associa a depressão respiratória adicional. 
A supressão da atividade do sistema nervoso simpático por esse fármaco ajuda a evitar as flutuações da pressão 
arterial em pacientes cirúrgicos, cuidadosamente monitorados por anestesistas durante procedimentos cirúrgicos. A 
dexmedetomidina também apresenta propriedades analgésicas. Observe que os efeitos de sedação e diminuição da 
atividade simpática mediados por α2 representam efeitos adversos da clonidina no contexto do tratamento 
ambulatorial da hipertensão, porém constituem efeitos benéficos dessa substância no contexto controlado do 
paciente cirúrgico. A α-metildopa é um precursor (profármaco) do agonista α2, α-metilnorepinefrina. Asenzimas 
endógenas catalisam o metabolismo da metildopa a metilnorepinefrina, e a α-metilnorepinefrina é então liberada 
pela terminação nervosa adrenérgica, onde pode atuar em nível pré-sináptico como agonista α2. Essa ação resulta em 
diminuição da descarga simpática do SNC e consequente redução da pressão arterial em pacientes hipertensos. Como 
o uso da α-metildopa pode estar associado a ocorrência rara de hepatotoxicidade, anemia hemolítica autoimune e 
efeitos adversos sobre o SNC, esse fármaco é empregado muito raramente no tratamento da hipertensão nos EUA, 
com uma exceção – existe uma considerável experiência com a metildopa como agente anti-hipertensivo durante a 
gravidez, e essa medicação continua sendo usada como fármaco de escolha em tal situação. 
c. Identificar os agonistas dos receptores β2-adrenérgicos (curta e longa ação), indicando: uso 
terapêutico e possíveis efeitos adversos. 
 A estimulação dos receptores β2-adrenérgicos causa relaxamento do músculo liso vascular, brônquico e 
gastrintestinal. O isoproterenol é um agonista β não seletivo. Esse fármaco diminui a resistência vascular periférica e 
a pressão arterial diastólica (efeito β2). Como o isoproterenol é um agente inotrópico positivo (aumenta a 
contratilidade cardíaca) e cronotrópico (aumenta a frequência cardíaca), ocorre aumento do débito cardíaco. Pode ser 
usado para aliviar a broncoconstrição na asma (efeito β2). Entretanto, como é um ativador não seletivo dos receptores 
β1 e β2-adrenérgicos, seu uso para alívio da broncoconstrição é frequentemente acompanhado de efeitos adversos 
cardíacos. Por conseguinte, o emprego desse fármaco na asma foi suplantado por agonistas β2-seletivos mais 
recentes. Ocasionalmente, o isoproterenol pode ser usado para estimular a frequência cardíaca em situações de 
emergência de bradicardia profunda, tipicamente com a expectativa de colocação de um marca-passo cardíaco 
elétrico. Os agonistas β2-seletivos mostram-se valiosos no tratamento da asma. Esses fármacos representam um 
avanço farmacológico em relação à epinefrina (agonista em todos os receptores adrenérgicos) e ao isoproterenol 
(agonista nos receptores β1 e β2), visto que seus efeitos são mais limitados nos tecidos não alvos. A especificidade 
para o pulmão, mais do que para o coração ou outros tecidos periféricos, foi potencializada pela administração desses 
fármacos geralmente como aerossóis inalados nos pulmões. A administração direta nos pulmões diminui a quantidade 
do fármaco que alcança a circulação sistêmica, limitando mais uma vez a ativação dos receptores β2 do músculo 
esquelético. Os efeitos mais importantes desses agentes consistem em relaxamento do músculo liso brônquico e 
diminuição da resistência das vias respiratórias. Entretanto, os agonistas β2-seletivos não são totalmente específicos 
para os receptores β2 das vias respiratórias, e os efeitos adversos podem incluir tremor do músculo esquelético (por 
estimulação β2) e taquicardia (por estimulação β1). O metaproterenol é o protótipo dos agonistas β2-seletivos. É 
usado no tratamento da doença obstrutiva das vias respiratórias e do broncospasmo agudo. A terbutalina e o 
salbutamol são dois outros agentes dessa classe que apresentam eficácia e duração de ação semelhantes. O salmeterol 
é um agonista β2 de ação longa, cujos efeitos duram cerca de 12 h. 
 
4) Em relação à classificação dos antagonistas de receptores adrenérgicos e seus respectivos fármacos: 
a. Identificar os efeitos esperados para este grupo de fármacos. 
 Existe um amplo espectro de estados mórbidos que respondem à modulação da atividade dos receptores 
adrenérgicos, e os antagonistas dos receptores α e β-adrenérgicos estão entre os fármacos mais usados na prática 
clínica. 
b. Identificar a classificação dos antagonistas de receptores α1/ α2-adrenérgicos, indicando uso 
terapêutico e possíveis efeitos adversos. 
 Os antagonistas α-adrenérgicos bloqueiam a ligação das catecolaminas endógenas aos receptores α1 e α2-
adrenérgicos. Esses agentes provocam vasodilatação, redução da pressão arterial e diminuição da resistência 
periférica. O reflexo barorreceptor procura habitualmente compensar a queda da pressão arterial, resultando em 
aumentos reflexos da frequência cardíaca e do débito cardíaco. A fenoxibenzamina é um agente alquilante que 
bloqueia irreversivelmente tanto os receptores α1 quanto os α2. Além disso, inibe a captação de catecolaminas tanto 
nas terminações nervosas adrenérgicas quanto nos tecidos extraneuronais. Em virtude de seus numerosos efeitos 
diretos e indiretos sobre o sistema nervoso simpático e os tecidos-alvo, a fenoxibenzamina é, hoje em dia, raramente 
usada na prática clínica. Alguns médicos usam a fenoxibenzamina no pré-operatório para preparar pacientes com 
feocromocitoma para cirurgia, na esperança de diminuir as complicações cirúrgicas. A fentolamina é um antagonista 
não seletivo e reversível dos receptores α-adrenérgicos. Esse fármaco também pode ser usado no manejo pré-
operatório do feocromocitoma. A maioria dos médicos tem pouca experiência clínica com a fentolamina, e outros 
fármacos são empregados com mais frequência no tratamento da hipertensão grave. A prazosina tem afinidade 1.000 
vezes maior com os receptores α1 do que com os α2. Seu bloqueio seletivo de receptores α1 em arteríolas e veias 
resulta em diminuição da resistência vascular periférica e dilatação dos vasos venosos (de capacitância). Este último 
efeito diminui o retorno venoso ao coração. Devido a essa redução da pré-carga cardíaca, a prazosina tem pouca 
tendência a aumentar o débito e a frequência cardíacos. É um fármaco anti-hipertensivo. Como os pacientes podem 
apresentar acentuada hipotensão postural e síncope com a primeira dose, a medicação é, em geral, prescrita 
inicialmente em uma dose muito pequena e titulada para doses mais altas, dependendo da resposta clínica. Quando 
usada dessa maneira, a hipotensão postural é incomum, presumivelmente como resultado do desenvolvimento de 
tolerância. Outros agentes dessa classe incluem a terazosina e a doxazosina; esses fármacos apresentam meia-vida 
mais longa do que a prazosina, possibilitando dosagem menos frequente. Os antagonistas dos receptores α1 não 
costumam ser utilizados clinicamente no tratamento da hipertensão, visto que estudos comparativos sugeriram que 
outros medicamentos anti-hipertensivos podem ser mais efetivos, como os diuréticos. Como os receptores α1-
adrenérgicos medeiam a contração do músculo liso tanto geniturinário quanto vascular, alguns antagonistas α1 
tiveram aplicação clínica no tratamento sintomático da hiperplasia prostática benigna (HPB). Os antagonistas dos 
receptores α1-adrenérgicos podem ser mais eficazes do que a finasterida (inibidor da 5α-redutase) no tratamento 
clínico da HPB. Além disso, seu início de ação é relativamente rápido, enquanto o dos inibidores da 5α-redutase é, em 
geral, retardado em vários meses ou mais. Conforme assinalado anteriormente, existem três subtipos de receptor α1: 
α1A, α1B e α1D. As evidências indicam uma expressão preferencial do receptor α1A no músculo liso geniturinário. A 
tansulosina é um antagonista relativamente seletivo dos receptores α1A; todavia, sua seletividade é modesta, visto 
que o fármaco se liga com afinidade aproximadamente seis vezes maior com os receptores α1A do que com os α1B. 
O aumento da seletividade da tansulosina pelos receptores α1A pode diminuir a incidência de hipotensão ortostática 
em comparação com aquela associada à prazosina e a outros subtipos não seletivos que antagonizam os receptores 
α1-adrenérgicos. O bloqueio seletivo dos autorreceptores α2 por fármacos como a ioimbina resulta em liberação 
aumentada de norepinefrina, com estimulação subsequente de receptores β1 cardíacos e receptores α1 da 
vasculatura periférica. Os antagonistas α2-seletivos também provocam aumento da liberação de insulina por meio de 
bloqueio dos receptores α2 nas ilhotas do pâncreas, suprimindo a secreção de insulina. A ioimbinatem sido usada no 
tratamento da disfunção erétil com base em dados muito limitados que sugerem possível eficácia clínica. 
c. Identificar e classificar os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos, de acordo com a seletividade aos 
receptores, indicando: uso terapêutico e possíveis efeitos adversos. 
 Os antagonistas β-adrenérgicos bloqueiam as ações cronotrópicas e inotrópicas positivas das catecolaminas 
endógenas nos receptores β1, resultando em diminuição da frequência cardíaca e da contratilidade do miocárdio. 
Esses fármacos reduzem a pressão arterial em pacientes hipertensos, porém geralmente não a diminuem em 
indivíduos normotensos. O uso de bloqueadores dos receptores β-adrenérgicos a longo prazo provoca queda da 
resistência vascular periférica, embora o mecanismo desse efeito permaneça incerto. Tanto a diminuição da 
resistência vascular periférica quanto a do débito cardíaco contribuem para o efeito anti-hipertensivo desses 
fármacos. Os antagonistas não seletivos dos receptores β-adrenérgicos também bloqueiam os receptores β2 no 
músculo liso brônquico, podendo causar broncoconstrição potencialmente fatal em pacientes com asma. Além disso, 
o bloqueio não seletivo dos receptores β pode mascarar os sintomas de hipoglicemia em pacientes diabéticos. Por 
essas razões, foram desenvolvidos inibidores seletivos dos receptores β1-adrenérgicos. Os antagonistas 
farmacológicos dos receptores β-adrenérgicos podem ser divididos em antagonistas β não seletivos, antagonistas β 
não seletivos com ação concomitante como antagonistas α1, agonistas parciais β-adrenérgicos e antagonistas β1-
seletivos. Não foram desenvolvidos clinicamente bloqueadores seletivos dos receptores β2-adrenérgicos, visto que 
não existe nenhuma indicação óbvia para o antagonismo seletivo desses receptoresβ. Propranolol, nadolol e timolol 
não fazem nenhuma distinção entre os receptores β1 e β2 em suas afinidades de ligação. Essa característica está na 
origem do termo “β-bloqueadores não seletivos”. Em doses clínicas, esses fármacos não bloqueiam os receptores α. 
Os β-bloqueadores não seletivos têm sido usados durante muitos anos no tratamento de hipertensão e angina. 
Embora β estejam relativamente contraindicados para pacientes com asma, esses fármacos frequentemente são bem 
tolerados em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), e sua administração pode ser iniciada de 
modo cauteloso em muitos desses pacientes, se houver indicação absoluta (p. ex., doença arterial coronária). O 
nadolol também é eficaz na prevenção do sangramento de varizes esofágicas em pacientes com cirrose. É 
farmacologicamente apropriado para essa indicação em virtude de sua meia-vida longa, possibilitando administração 
1 vez/dia; além disso, como é excretado principalmente por eliminação renal sem metabolismo hepático, não há 
necessidade de ajuste da dose na presença de insuficiência hepática. O pembutolol é outro fármaco que pertence a 
essa classe. Uma formulação ocular de timolol é utilizada no tratamento do glaucoma; mesmo quando administrado 
ao olho, sua absorção sistêmica pode ser alta o suficiente para causar efeitos adversos em pacientes suscetíveis. O 
levobunolol e o carteolol são outros β-bloqueadores não seletivos indicados para administração em gotas oftálmicas 
no tratamento do glaucoma. O labetalol e o carvedilol bloqueiam os receptores α1, β1 e β2. O labetalol é clinicamente 
usado é uma combinação de estereoisômeros que apresentam diferentes propriedades farmacológicas. Como o efeito 
e o metabolismo desses isômeros podem variar entre pacientes, a proporção relativa de bloqueio α1 versus β é 
variável. O bloqueio dos receptores α1 tende a diminuir a resistência periférica; o bloqueio β também contribui para 
redução da pressão arterial, conforme assinalado anteriormente. Dispõe-se de uma formulação intravenosa de 
labetalol para reduzir a pressão arterial em pacientes com emergências hipertensivas. A hepatite medicamentosa 
constitui efeito adverso imprevisível e idiossincrásico do labetalol. Embora o carvedilol também seja eficaz no 
tratamento ambulatorial da hipertensão, grande parte do interesse por esse fármaco decorre de sua eficácia no 
tratamento da insuficiência cardíaca com diminuição da função sistólica. 
 
 
O pindolol é um agonista parcial dos receptores β1 e β2. O fármaco bloqueia a ação da norepinefrina endógena nos 
receptores β1 e mostra-se útil no tratamento da hipertensão. Como agonista parcial, o pindolol também provoca 
estimulação parcial dos receptores β1, resultando em menor redução global da frequência cardíaca em repouso e da 
pressão arterial, em comparação com aquela produzida por antagonistas β puros. O acebutolol é um agonista parcial 
nos receptores β1-adrenérgicos; todavia, não exerce nenhum efeito sobre os receptores β2. Também é usado no 
tratamento da hipertensão. Embora se tenha sugerido que os agonistas parciais possam ter menos tendência a causar 
efeitos adversos em pacientes com bradicardia, as vantagens clínicas de fármacos pertencentes a essa categoria ainda 
não estão bem definidas. Esmolol, metoprolol, atenolol e betaxolol são antagonistas adrenérgicos β1-seletivos. A 
meia-vida de eliminação constitui a principal característica que diferencia esses agentes. O esmolol apresenta meia-
vida extremamente curta (3 a 4 min), enquanto o metoprolol e o atenolol têm meias-vidas intermediárias (4 a 9 h). 
Em virtude de sua meia-vida curta, o esmolol pode ser mais seguro em pacientes instáveis que necessitam de bloqueio 
β. É metabolizado rapidamente por esterases. Estudos clínicos realizados demonstraram que alguns bloqueadores β, 
incluindo o metoprolol, prolongam a expectativa de vida de pacientes com insuficiência cardíaca leve a moderada, 
bem como de pacientes que sobreviveram ao primeiro infarto de miocárdio. O nebivolol é um novo antagonista 
adrenérgico β1-seletivo que tem a propriedade adicional de promover vasodilatação por meio da liberação de óxido 
nítrico das células endoteliais. Muitos dos principais efeitos adversos dos antagonistas β-adrenérgicos representam 
uma extensão previsível de seus efeitos farmacológicos. Consistem em agravamento da broncoconstrição em 
pacientes com asma, redução do débito cardíaco em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada ou 
comprometimento potencial da recuperação da hipoglicemia em pacientes diabéticos que fazem uso de insulina. 
Embora os antagonistas adrenérgicos β1-seletivos tenham menos tendência a bloquear os receptores β2 no músculo 
liso brônquico, a seletividade desses fármacos é modesta e pode não constituir proteção clinicamente confiável contra 
os efeitos adversos. Com a administração crônica de antagonistas dos receptores β, podem ocorrer adaptações 
farmacológicas que deixarão as células hipersensíveis às catecolaminas se o fármaco for interrompido subitamente. 
FARMACOLOGIA ADRENÉRGICA 
Transmissão adrenérgica 
- A NE é o principal transmissor da maioria das fibras pós-ganglionares simpáticas e de certas vias do SNC, a DA é o 
transmissor predominante do sistema extrapiramidal dos mamíferos e de várias vias neuronais mesocorticais e 
mesolímbicas, e a EPI é o principal hormônio da medula suprarrenal. 
- Coletivamente, essas três aminas são denominadas catecolaminas. Fármacos que afetam essas aminas endógenas 
e suas ações são usados no tratamento da hipertensão, de transtornos mentais e em uma variedade de outras 
condições. 
Síntese de catecolaminas TIROSINA 
- As etapas da síntese de catecolaminas e as características das enzimas envolvidas são 
mostradas ao lado. A tirosina é sequencialmente 3-hidroxilada e descarboxilada para 
formar DA. A DA é β-hidroxilada para dar origem à NE, que é N-metilada no tecido 
cromafim para dar origem à EPI. 
A Tabela resume algumas características importantes das quatro enzimas. Essas enzimas 
não são completamente específicas; por isso, outras substâncias endógenas, bem como 
certos fármacos, são também substratos para formação da cascata.Por exemplo, a 5-HT 
pode ser produzida a partir do 5-hidróxi-l-triptofano por l-ami-noácidos-aromáticos-
descarboxilase (ou dopa-descarboxilase). 
- A hidroxilação da tirosina pela TH é a etapa limitante da velocidade na síntese de 
catecolaminas. Essa enzima é ativada depois da estimulação dos nervos simpáticos ou da 
medula suprarrenal. A enzima é um substrato para as PKA, as PKC e as CaM-cinases; Além 
disso, há um aumento retardado na expressão do gene da TH após a estimulação nervosa. 
Esses mecanismos servem para manter o conteúdo de catecolaminas em resposta ao 
aumento da liberação do transmissor. 
- A deficiência de TH caracteriza-se por rigidez generalizada, hipocinesia e baixos níveis de 
líquido cerebrospinal dos metabólitos de NE e DA, o HVA e o 3-metóxi-4 
hidroxifeniletilenoglicol. O nocaute do gene da TH é letal, presumivelmente porque a 
perda das catecolaminas resulta em alteração da função cardíaca. 
- A deficiência de DβH em seres humanos caracteriza-se por hipotensão ortostática, ptose 
das pálpebras, ejaculação retrógrada e níveis plasmáticos elevados de DA. Em 
camundongos deficientes em DβH, a mortalidade embrionária é cerca de 90%. 
- 
- A compreensão sobre os locais celulares e os mecanismos de síntese, armazenamento e liberação das 
catecolaminas deriva de estudos de órgãos inervados pelo simpático e da medula suprarrenal. Quase todo o teor de 
NE dos órgãos inervados está confinado nas fibras simpáticas pós-ganglionares; ele desaparece em poucos dias após 
a seção dos nervos. 
Na medula suprarrenal, as catecolaminas são armazenadas em grânulos cromafins. Essas vesículas contêm 
concentrações extremamente altas de catecolaminas, ácido ascórbico e ATP, bem como proteínas específicas, como 
cromograninas, DβH e peptídeos, incluindo encefalina e NPY. 
- Há dois tipos de vesículas de armazenamento nos terminais nervosos simpáticos: grandes vesículas de núcleo 
denso correspondentes aos grânulos cromafins e pequenas vesículas de núcleo denso contendo NE, ATP e DβH 
ligada à membrana. 
- A medula suprarrenal tem dois tipos distintos de células contendo catecolaminas: as que contêm NE e as que 
contêm, principalmente, EPI. Nessas células, a NE formada nos grânulos deixa essas estruturas e é metilada no 
citoplasma em EPI. A EPI reentra, então, nos grânulos cromafins, onde é armazenada até ser liberada. A EPI 
compreende cerca de 80% das catecolaminas da medula suprarrenal, e a NE, cerca de 20%. 
- Um importante fator no controle da velocidade de síntese da EPI e, portanto, do tamanho das reservas 
disponíveis para liberação é o nível de glicocorticoides secretados pelo córtex suprarrenal. Quando a secreção de 
glicocorticoides é estimulada, as atividades da TH e da DβH também se elevam na medula suprarrenal. Assim, 
qualquer estresse que persista o suficiente para provocar um aumento da secreção de corticotropina mobiliza os 
hormônios apropriados do córtex (predominando o cortisol em humanos) e da medula suprarrenal (EPI). A PNMT é 
expressa em tecidos de mamíferos, como cérebro, coração e pulmões, levando à síntese extraadrenal de EPI. Além 
da síntese de novo, as reservas de NE nas porções terminais das fibras adrenérgicas também são abastecidas por 
captação e armazenamento da NE após sua liberação (ver discussão a seguir). 
- Os principais aspectos dos mecanismos de síntese, 
armazenamento e liberação das catecolaminas em uma junção 
neuroefetora adrenérgica e as modificações por fármacos estão 
resumidos na Figura e na descrição a baixo (em azul) 
- Junção neuroefetora adrenérgica típica. A tirosina é transportada 
para o interior da varicosidade e convertida em DOPA pela TH, e a 
DOPA, em DA pela ação da AADC. A DA é captada para o interior 
das vesículas da varicosidade por um transportador VMAT2 (que 
pode ser bloqueado pela reserpina). A NE citoplasmática também 
pode ser captada por esse transportador. 
A DA é convertida em NE pela ação da DβH. A NE é armazenada 
em vesículas juntamente com outros cotransmissores, NPY e ATP, 
dependendo da junção neuroefetora. 
- A liberação dos transmissores ocorre por exocitose, ativado pela despolarização da varicosidade, o que permite a 
entrada de Ca2+ através de canais de Ca2+ voltagem-dependentes e a interação de numerosas proteínas de 
ancoragem e fusão localizadas nas vesículas e na membrana celular neuronal. 
- Nesta representação esquemática, NE, NPY e ATP estão armazenados nas mesmas vesículas. Entretanto, 
populações diferentes de vesículas podem armazenar preferencialmente diferentes proporções dos 
cotransmissores. 
 
 
 
- Uma vez na sinapse, a NE pode interagir com os receptores adrenérgicos α e β (GPCR) para produzir a resposta 
característica da célula pós-sináptica particular. Os receptores α e β também podem estar localizados em situação 
pré-sináptica, onde a NE pode diminuir (α2) ou facilitar (β) a sua própria liberação e a dos cotransmissores. 
O principal mecanismo pelo qual a NE é eliminada da fenda sináptica é via um transportador de captação neuronal 
sensível à cocaína, NET. Uma vez transportada para o interior do citosol, a NE pode ser rearmazenada na vesícula 
ou metabolizada pela MAO. 
- O NPY exerce seus efeitos pela ativação dos seus receptores (também GPCR), dos quais há pelo menos cinco tipos 
(de Y1 a Y2). O NPY pode modificar sua própria liberação e a dos outros transmissores via receptores pré-sinápticos 
do tipo Y2. A ação do NPY termina pela ação de peptidases. 
- O ATP produz seus efeitos pela ativação dos receptores P2X (canais iônicos ativados por ligante) ou P2Y (GPCR). Há 
múltiplos subtipos dos receptores P2X e P2Y. Tal como ocorre com outros cotransmissores, o ATP pode agir em 
locais pré-juncionais para modificar a sua própria liberação através de receptores de ATP ou via seu metabólito de 
degradação, a adenosina, que age sobre os receptores P1 (de adenosina). O ATP é eliminado da sinapse 
principalmente por rNTPase e por ectonucleotidases fixadas às células. DOPA, 3,4-di-hidroxifenilalanina. 
 
Armazenamento, liberação e recaptação de catecolaminas; término da ação: 
- Armazenamento. NE, ATP e NPY são armazenados frequentemente na mesma terminação do nervo. 
- Catecolaminas: As catecolaminas são armazenadas em vesículas, assegurando, assim, sua liberação regulada, 
protegendo-as do metabolismo por enzimas celulares e prevenindo seu vazamento para fora do neurônio. O 
transportador vesicular de monoaminas VMAT2, uma proteína da membrana vesicular, move a NE e outras 
catecolaminas do citosol para o interior das vesículas de armazenamento 
- O VMAT2 é dirigido por um gradiente de pH estabelecido por uma próton translocase dependente de ATP na 
membrana vesicular; para cada molécula de amina captada, dois íons H+ são expelidos. O VMAT2 é um membro da 
superfamília da proteína SLC e é designado SLC18A (transportam DA, NE, EPI e 5-HT). 
- A reserpina inibe o transporte de monoaminas para o interior das vesículas de armazenamento e leva ao es-
gotamento da catecolamina nas terminações nervosas simpáticas e no cérebro. 
- ATP: O ATP é um componente essencial do armazenamento das catecolaminas; a capacidade do ATP e das 
catecolaminas para formarem um complexo relativamente estável aparentemente facilita o acúmulo de altas 
concentrações do neurotransmissor no interior do grânulo de armazenamento. O grânulo acumula ATP via outro 
carreador nucleotídeo vesicular, VNUT, um membro da superfamília SLC. O VNUT é um cotransportador Na+/ânion. 
- ATP vesicular facilita o armazenamento de altas concentrações de catecolaminas na vesícula e, quando liberado 
com o conteúdo vesicular, atua como transmissor em receptores purinérgicos. 
- Neuropeptídeo Y: O NPY, um peptídeo com 36 aminoácidos, é sintetizado no retículo endoplasmático, primeiro 
como um precursor prepro-NPY, processado em três etapas de proteólise e uma amidação C-terminal final; o NPY1-
36 resultante é armazenado em vesículas grandes denúcleo denso que também podem conter NE. 
- NE e ATP geralmente são armazenados em vesículas menores de núcleo denso, mas NPY, ATP e NE com frequência 
são coliberados após estimulação do nervo, ainda que em proporções que mudam com o padrão e a intensidade da 
estimulação. 
- O NPY é abundante no cérebro e é um poderoso orexigênico. No sistema nervoso periférico, o NPY ocorre em 
nervos simpáticos e nas células cromafins da suprar-renal; também pode ser encontrado em plaquetas, no endotélio 
e no trato GI e é induzível no sistema imune. 
 
Liberação: O evento iniciador é a entrada de Ca2+, que resulta na exocitose do conteúdo granular, incluindo 
catecolaminas, ATP, alguns peptídeos neuroativos (p. ex., NPY). As várias proteínas SNARE (p. ex., SNAP25, sintaxina 
e sinaptobrevina) descritas para a exocitose de ACh também estão envolvidas aqui. 
 
Recaptação e término da ação: Após sua liberação de uma varicosidade simpática, a NE interage com receptores de 
membrana pré e pós-sinápticos. As fibras adrenérgicas podem sustentar a saída de NE durante prolongados 
períodos de estimulação sem exaurir suas reservas desde que a síntese e a captação do transmissor não estejam 
comprometidas. 
- A reciclagem do transmissor também é essencial, e isso é obtido com recaptação, rearmazenamento e reutilização 
do transmissor. As ações das catecolaminas terminam pela captação para o interior do nervo e das células pós-
juncionais e, em menor extensão, por difusão para fora da fenda sináptica. Dois sistemas distintos de trans-porte 
mediados por carreador estão envolvidos na receptação: 
- NET: este transportador, antes denominado captação 1, movimenta a NE através da membrana neuronal do 
líquido ex-tracelular para o citoplasma. O NET tem maior afinidade por NE do que por EPI. Usa cotransporte de Na+ 
extracelular como força motriz para a translocação de substratos contra gradientes químicos. 
- ENT: este transportador, antes denominado captação 2, é um transportador de cátions orgânicos, OCT3. O OCT3 
facilita a movimentação transmembrana passiva de ânions orgânicos a favor do seu gradiente eletroquímico, 
incluindo o movimento de catecolaminas para o interior de células não neuronais. Comparado com o NET, ele tem 
afinidade menor pelas catecolaminas, prefere a EPI à NE e à DA, tem velocidade de captação máxima mais alta para 
catecolaminas, não depende de Na+ e tem perfil diferente para a inibição farmacológica. 
 
- Para a NE liberada pelos neurônios, a captação pelo NET é mais importante do que a captação pelo ENT. Os nervos 
simpáticos, como um todo, removem através do NET cerca de 87% da NE liberada, em comparação com os 5% 
removidos pelo ENT e com os 8% difundidos para a circulação. 
- Em contraste, a depuração das catecolaminas circulantes, como as liberadas pela medula suprarrenal, se dá 
principalmente por mecanismos não neuronais, respondendo o fígado e o rim por 60% da depuração das cateco-
laminas circulantes. Como o VMAT2 tem afinidade muito mais alta para NE do que a MAO, mais de 70% da NE 
recapturada é sequestrada nas vesículas de armazenamento. 
- O NET também está presente na medula suprarrenal, no fígado e na placenta, enquanto o DAT está presente no 
estômago, no pâncreas e nos rins. Esses transportadores de membrana plasmática parecem ter maior especificidade 
por substrato do que o VMAT2. 
 
 
 
Regulação pré-juncional da liberação de NE 
- A liberação dos três cotransmissores simpáticos pode ser modulada por autorreceptores e heterorreceptores pré-
juncionais. Após sua liberação das terminações simpáticas, todos os três cotransmissores – NE, NPY e ATP – podem 
exercer retroalimentação sobre receptores pré-juncionais de modo a inibir a liberação de cada um dos outros. 
- Os receptores adrenérgicos α2A e α2C são os principais receptores pré-juncionais que inibem a liberação do 
neurotransmissor simpático, embora os receptores α2B-adrenérgicos também possam inibir a liberação do 
transmissor em locais específicos. Antagonistas desse receptor podem, por sua vez, intensificar a liberação 
eletricamente evocada do neurotransmissor simpático. O NPY, agindo nos receptores Y2, e a adenosina derivada do 
ATP, agindo sobre os P1, também podem inibir a liberação do neurotransmissor simpático. 
- A ativação de diversos heterorreceptores nas varicosidades do nervo simpático pode inibir a liberação de 
neurotransmissores simpáticos; estão incluídos: muscarínicos M2 e M4, 5-HT, PGE2 (prostaglandina E2), histamina, 
encefalina e receptores da DA. A intensificação da liberação de neurotransmissor simpático pode ser produzida pela 
ativação de receptores β2-adrenérgicos, receptores de angiotensina AT2 e de nAChR nicotínicos. Todos esses 
receptores podem ser alvo de agonistas e antagonistas. 
 
Metabolismo das catecolaminas: 
- A captação das catecolaminas liberadas termina os efeitos dos neurotransmissores na junção sináptica. Após a 
captação, as catecolaminas podem ser metabolizadas (em células neuronais e não neuronais) ou reestocadas em 
vesículas (nos neurônios). Duas enzimas são importantes nos passos iniciais da transformação metabólica das 
catecolaminas – MAO e COMT. 
- A MAO metaboliza o transmissor que foi liberado dentro do terminal do nervo ou que está no citosol como resul-
tado da captação e ainda não alcançou a segurança na vesícula de armazenamento. 
- A COMT, particularmente no fígado, tem um importante papel no metabolismo das catecolaminas circulantes, 
endógenas e administradas. A importância da captação neuronal das catecolaminas é evidenciada pelas observações 
de que os inibidores desse processo (p. ex., cocaína e imipramina) potencializam os efeitos do neurotransmissor; os 
inibidores da MAO e da COMT têm efeito menor. 
- Ambas, MAO e COMT, distribuem-se amplamente por todo o organismo, incluindo o cérebro; suas concentrações 
mais altas ocorrem no fígado e no rim. Entretanto, pouca ou nenhuma COMT é encontrada nos neurônios 
simpáticos. No cérebro, não há quantidades significativas de COMT nas terminações pré-sinápticas, mas pode ser 
encontrada em alguns neurônios pós-sinápticos e em células gliais. Nos rins, a COMT localiza-se nas células epiteliais 
tubulares proximais, onde a DA é sintetizada. 
- Há diferenças nas localizações citológicas das duas enzimas; a MAO associa-se principalmente com a superfície 
externa das mitocôndrias, inclusive as das terminações das fibras neuronais noradrenérgicas simpáticas ou centrais, 
ao passo que a COMT é, em grande parte, citoplasmática, exceto nas células cromafins da medula suprarrenal onde 
a COMT está ligada à membrana. Os substratos fisiológicos para a COMT incluem a l-dopa, as três catecolaminas 
endógenas (DA, NE e EPI). 
- Os inibidores de atividade da MAO podem causar um aumento da concentração de NE, DA e 5-HT no cérebro e 
em outros tecidos, acompanhado de uma variedade de efeitos farmacológicos. Nenhuma ação farmacológica 
notável na periferia pode ser atribuída à inibição da COMT. Entretanto, os inibidores de COMT, entacapona e 
tolcapona, são eficazes no tratamento da doença de Parkinson. 
 
Via metabólica: 
Os nervos simpáticos contêm MAO, mas não contêm COMT, e essa MAO catalisa somente a primeira etapa de uma 
reação de duas etapas. A MAO converte a NE ou a EPI em um intermediário de vida curta, DOPGAL, que é 
metabolizado em uma segunda etapa catalisada por outro grupo de enzimas, formando metabólitos álcool ou ácido 
desaminados mais estáveis. A AD metaboliza o DOPGAL a DOMA, enquanto a AR metaboliza o DOPGAL a DOPEG. 
Além da AR, uma enzima relacionada, a aldose-redutase, também pode reduzir a catecolamina a seu álcool corres-
pondente. A aldose-redutase está presente em neurônios simpáticos e em células cromafins da suprarrenal. Sob 
circunstâncias normais, o DOMA é um metabólito insignificante da NE e da EPI, sendo o DOPEG o principal 
metabólito produzido por desaminação em neurônios simpáticos e nas células cromafins da medula suprarrenal. 
- Logo que ele sai dos locais de formação (neurônios simpáticose medula suprarrenal), o DOPEG é convertido em 
MOPEG pela COMT. Assim, a maior parte do MOPEG resulta da O-metilação extraneuronal do DOPEG produzido nos 
neurônios simpáticos, de onde se difunde rapidamente para o líquido extracelular. O MOPEG é convertido primeiro 
no metabólito instável, aldeído MOPGAL, e, então, em VMA, que é o principal produto final do metabolismo da NE 
e da EPI. 
- Outra via para formação do VMA é a conversão da NE e da EPI em normetanefrina e metanefrina, res-
pectivamente, pela COMT, seguida de desaminação a MOPGAL e, finalmente, a VMA. Essa é considerada uma via de 
menor importância. 
- Em contraste com os neurônios simpáticos, as células cromafins da medula suprarrenal contêm MAO e COMT, 
sendo a COMT principalmente na forma ligada à membrana. Essa isoforma da COMT tem maior afinidade pelas 
catecolaminas do que a forma solúvel encontrada na maioria dos outros tecidos (p. ex., fígado e rins). Nas células 
cromafins da medula suprarrenal, o vazamento da NE e da EPI das vesículas de armazenamento levam à produção 
intracelular substancial de metabólitos O-metilados: normetanefrina e metanefrina. 
 
Classificação dos receptores adrenérgicos 
- Os receptores adrenérgicos são classificados como α ou β, com subtipos dentro de cada grupo. A subclassificação 
original foi feita com base na ordem de potência de agonistas: 
• EPI ≥ NE >> isoproterenol para receptores α-adrenérgicos 
• Isoproterenol > EPI ≥ NE para receptores β-adrenérgicos 
- Embora estruturalmente relacionados, diferentes receptores regulam processos fisiopatológicos distintos por 
controlar a síntese ou a mobilização de uma variedade de segundos mensageiro. 
 
Subtipos de receptores α e β. 
- Os receptores β foram subclassificados em β1 (p. ex., os do miocárdio) e β2 (músculos lisos e maioria de outros 
locais), refletindo os achados de que a EPI e a NE são essencialmente equipotentes em locais β1, enquanto a EPI é 10 
a 50 vezes mais potente que a NE em locais β2. 
- Porque o receptor β3 é cerca de 10 vezes mais sensível à NE do que à EPI e é relativamente resistente ao bloqueio 
por antagonistas como o propranolol, o receptor β3 pode mediar respostas às catecolaminas em locais com 
características farmacológicas “atípicas” (p. ex., o tecido adiposo, que expressa os três subtipos de receptores β). 
Animais tratados com agonistas do receptor β3 exibem uma vigorosa resposta termogênica, bem como lipólise. 
- Existe heterogeneidade também entre os receptores α-adrenérgicos. A diferenciação inicial foi baseada em 
considerações funcionais e anatômicas: a NE e outros agonistas α-adrenérgicos inibem profundamente a liberação 
de NE dos neurônios; ao contrário, certos antagonistas α aumentam acentuadamente a liberação de NE quando os 
nervos simpáticos são estimulados. Esses efeitos de inibição por retroalimentação da NE sobre a sua própria 
liberação a partir dos terminais nervosos são mediados por receptores α farmacologicamente distintos dos 
receptores α pós-sinápticos clássicos. De acordo com isso, esses receptores α-adrenérgicos pré-sinápticos foram 
designados α2, ao passo que os receptores α “excitatórios” pós-sinápticos foram designados α1. Compostos como 
a clonidina são agonistas mais potentes no receptor α2 do que no α1; em con-traste, a fenilefrina e a metoxamina 
ativam seletivamente os re-ceptores α1 pós-sinápticos. 
 
 FARMACOLOGIA – AULA 13 – FARMACOLOGIA ADRENÉRGICA PARTE 3 - SÍNDROME TÓXICA ADRENÉRGICA 
 
 Um homem de 26 anos é levado ao setor de emergência depois de brigar fisicamente com seu melhor amigo. Está 
agressivo, zangado e pouco paranoide. Não tem dormido nem comido bem, o que resultou em uma perda de peso de 
cerca de 5 Kg. Não possui história clínica nem psiquiátrica. No setor de emergência, ele está orientado, mas agressivo 
e não cooperativo. Afirma que seu humor está bom, embora pareça zangado. Seu exame físico mostra hipertensão e 
taquicardia, assim como midríase, diaforese e um leve tremor bilateral nas mãos. 
Esse paciente tem uma história de ingerir pílulas para ajudá-lo a ficar acordado e estudar. Depois de usar essas pílulas 
de forma contínua por várias semanas, torna-se agressivo e fisicamente violento com um amigo. 
 
1. Apresente hipóteses diagnósticas para o caso descrito. 
 Intoxicações por anfetamina. 
 
2. Você solicitaria algum exame laboratorial para complementar o diagnóstico? 
 Sim. Solicitaria exame toxicológico de urina. 
 
3. Identificar os sinais e sintomas correlacionando com a hipótese diagnóstica e o mecanismo de ação dos 
prováveis agentes causadores do quadro clínico do paciente. 
 Os principais sintomas da intoxicação incluem anorexia, taquicardia, hipertensão, midríase e diaforese. O mecanismo 
de ação é de agir estimulando a liberação central e periférica de monoaminas biogênicas (noradrenalina, dopamina e 
serotonina), bloqueando a recaptação neuronal de monoaminas e inibindo a ação da monoaminoxidase; A absorção 
é por via oral, intravenosa ou respiratória e tem seu pico de 3 a 6h pós uso. O metabolismo é hepático via CYP - P450. 
A eliminação é renal e depende muito do pH urinário, sendo mais rapidamente eliminadas em pH ácido. 
 
 
ADRIANO DOS ANJOS, JOÃO CARLOS BRUNCA, JULIANA MATSUMOTO, LETICIA FOGUEL, 3C VERDE 
 
 
 
	Aula 1 - Farmacocinética: absorção e vias de administração
	Fármaco- aula 1
	Farmacologia- aula 3
	Farmacocinética – Excreção
	Excreção dos fármacos
	FARMACOLOGIA ADRENÉRGICA