FARMACOLOGIA

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<p>FARMACOLOGIA</p><p>→ CONCEITOS GERAIS</p><p>● FARMACOLOGIA: estuda a interação de uma droga com os sistemas biológicos e a</p><p>sua capacidade de produzir alterações funcionais sem induzir o aparecimento de</p><p>novas funções.</p><p>● FARMACOCINÉTICA: estudo do progresso de um fármaco em nosso organismo</p><p>(concentração administrada) em relação ao tempo, a partir de sua administração,</p><p>incorporando os processos de ADME (Absorção, Distribuição, Metabolismo/</p><p>Biotransformação, Eliminação) → “O que o organismo faz com o fármaco”.</p><p>● FARMACODINÂMICA: estudo das relações moleculares do fármaco com seu efeito</p><p>farmacológico. A fase farmacodinâmica está relacionada com a interação do</p><p>fármaco com o seu alvo (receptor, enzimas, etc.) e a consequente produção do</p><p>efeito terapêutico → “O que o fármaco faz no organismo”.</p><p>● DROGA: qualquer substância que é capaz de modificar a função dos organismos</p><p>vivos, resultando em mudanças fisiológicas ou de comportamento. Toda substância,</p><p>natural ou sintética que ao ser introduzida no organismo modifica suas funções, com</p><p>exceção para os alimentos.</p><p>● FÁRMACO: substância química conhecida e de estrutura química definida de</p><p>propriedade farmacológica. Sinônimo de princípio ativo.</p><p>● MEDICAMENTO: Produto farmacêutico, uma forma farmacêutica que contém o</p><p>fármaco, geralmente em associação com adjuvantes farmacotécnicos. Profilático,</p><p>diagnóstico ou curativo.</p><p>→ FÁRMACO IDEAL: efetivo, seletividade, segurança, via de administração,</p><p>reduzida de capacidade de interação, menor potencial de efeitos adversos.</p><p>- Medicamento de Referência: inovador, registrado no órgão federal</p><p>responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia,</p><p>segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão</p><p>federal competente, por ocasião do registro. A eficácia e a segurança são</p><p>comprovados por estudos clínicos</p><p>- Medicamento Genérico: apresentam o princípio ativo idêntico a um</p><p>medicamento de referência, o que é assegurado por testes apresentados a</p><p>Anvisa. Portanto, podem substituir os de referência.</p><p>- Medicamentos Similares: é identificado pela marca ou nome comercial e</p><p>possui o mesmo princípio ativo de um medicamento de referência. Um</p><p>medicamento similar só pode ser substituído pelo seu respectivo</p><p>medicamento de referência após passar por testes laboratoriais que são</p><p>exigidos para os genéricos (similares intercambiáveis/equivalentes).</p><p>● REMÉDIO: efeito benéfico - medicamentos, terapias, atividade física, crença</p><p>religiosa, etc.</p><p>● PRÓ FÁRMACO: são fármacos que são administrados em forma inativa, sendo</p><p>ativados somente após biotransformação. Exemplos:</p><p>- Enalapril, benazepril, ramipril - (IECA)</p><p>- Prenidsona, prednisolona (AIES)</p><p>- Aciclovir, aciclovir trifosfato (ANTIVIRAL)</p><p>● BIODISPONIBILIDADE: Indica a quantidade de drogas que atinge seu local de ação</p><p>ou um fluido biológico de onde tem acesso ao local de ação. É uma fração da droga</p><p>que chega à circulação sistêmica. A biodisponibilidade se refere à Velocidade e à</p><p>Extensão pelas quais um fármaco é absorvido a partir de uma Forma Farmacêutica</p><p>e se torna Disponível no Sítio de Ação.</p><p>- Fatores que afetam a biodisponibilidade: vias de administração,</p><p>características físico-químicas, formulação (excipientes), formas</p><p>farmacêuticas, mecanismo de liberação, peciente (idade, sexo, saúde)</p><p>→ Cálculo: área sobre a curva da concentração em função do tempo. A concent. do</p><p>fármaco é determinada a partir de amostras do sangue ou urina.</p><p>● BIOEQUIVALÊNCIA: o teste de bioequivalência é a demonstração de que o</p><p>medicamento similar ou genérico e seu respectivo medicamento de referência</p><p>apresentam a mesma biodisponibilidade no organismo. A bioequivalência, na grande</p><p>maioria dos casos, assegura que o medicamento é equivalente terapêutico do</p><p>medicamento de referência, ou seja, que apresenta a mesma eficácia clínica para</p><p>resolução da doença que está sendo tratada.</p><p>● ÍNDICE TERAPÊUTICO (IT) - margem de segurança de um fármaco</p><p>- Cálculo: dose que é letal para 50% da população (DL50), dividida pela</p><p>mínima dose eficaz para 50% da população (DE50) → DL50/DE50</p><p>- ↑ IT = ↑ Segurança</p><p>- ↓ IT = ↓ Segurança</p><p>● JANELA TERAPÊUTICA: é o intervalo de tempo em que a concentração de um</p><p>medicamento no organismo é suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado,</p><p>mas não tão alta a ponto de causar toxicidade. Em outras palavras, é o equilíbrio</p><p>delicado entre eficácia e segurança na administração de um fármaco. Para que um</p><p>medicamento seja considerado seguro e eficaz, é essencial que ele tenha uma</p><p>janela terapêutica bem definida.</p><p>● EFEITO DE 1ª PASSAGEM: processo no qual um medicamento administrado por</p><p>via oral é absorvido pelo trato gastrointestinal e transportado pela veia porta até o</p><p>fígado, onde é metabolizado. Como resultado, em alguns casos apenas uma</p><p>pequena proporção do fármaco ativo atinge a circulação sistémica e o tecido alvo</p><p>pretendido.</p><p>● POTÊNCIA ≠ EFICÁCIA: a eficácia mede a capacidade do fármaco de produzir o</p><p>efeito. Por outro lado, a potência é a dose necessária para produzir este efeito.</p><p>__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________</p><p>→ VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>Via através da qual o fármaco é administrado no organismo. Podem ser utilizadas para a</p><p>obtenção de efeitos locais ou sistêmicos por via de administração enteral ou parenteral. Nas</p><p>vias enterais, o processo de absorção ocorre em algum segmento do TGI. As vias</p><p>parenterais são aquelas em que a absorção ocorre fora do trato gastrointestinal.</p><p>● VIAS ENTERAIS</p><p>- Sublingual (SL)</p><p>- Oral</p><p>- Retal</p><p>● VIAS PARENTERAL</p><p>- Intravenosa (IV/EV)</p><p>- Intramuscular (IM)</p><p>- Subcutânea (SC)</p><p>→ SUBLINGUAL - vantagens: mucosa é uma área vascularizada; absorção rápida de</p><p>fármacos (efeito rápido); formas farmacêuticas de fácil dissolução; redução da</p><p>biotransformação por atingir diretamente a circulação sistêmica (efeito de 1ª passagem).</p><p>Desvantagens: pacientes com náusea e vômito; imprópria para substâncias com sabor e</p><p>odor desagradavel ou irritante para a mucosa oral; para ação localizada na cavidade oral</p><p>deve-se fazer uso associado com outras substâncias ou formas farmacêuticas especiais.</p><p>→ ORAL - vantagens: grande área de absorção (microvilosidades); maior segurança,</p><p>comodidade e economia; estabelecimento de esquemas terapêuticos fáceis de serem</p><p>cumpridos pelos pacientes; diferentes formas farmacêuticas para administração; simples,</p><p>conveniente e indolor.</p><p>Desvantagens: efeitos adversos (náuseas, vômitos e diarreias) pela irritação da mucosa;</p><p>necessidade da cooperação do paciente; interações com alimentos ou medicamentos;</p><p>menor biodisponibilidade (efeito de 1ª passagem); variações do grau de absorção conforme:</p><p>a) pH</p><p>b) plenitude gástrica</p><p>c) tipo da formulação farmacêutica</p><p>d) ação das enzimas digestivas</p><p>→ RETAL - vantagens: administração (pacientes com náuseas e vômitos); uso em</p><p>lactantes e crianças; redução do efeito de 1ª passagem; em razão do revestimento delgado</p><p>e da abundante irrigação sanguínea do reto, o medicamento é rapidamente absorvido; a</p><p>maioria dos medicamentos de via oral podem ser administrados por via retal (supositórios).</p><p>Desvantagens: absorção irregular e incompleta; irritação da mucosa retal; imprópria para</p><p>pacientes com trânsito intestinal acelerado; processo inflamatório da mucosa retal.</p><p>→ INTRAVENOSA - vantagens: biodisponibilidade 100% (não ocorre absorção); obtenção</p><p>rápida dos efeitos; ausência de efeito de 1ª passagem; administração de grandes volumes</p><p>em infusões lentas; aplicação de substâncias irritantes, diluídas; possibilidade de controle</p><p>de doses, para prevenção de efeitos tóxicos; reposição rápida de líquidos e eletrólitos;</p><p>administração de contrastes radiológicos.</p><p>Desvantagens: superdosagem relativa em injeções rápidas; risco de embolia, irritação do</p><p>endotélio vascular, infecções por contaminações bacterianas ou viróticas e reações</p><p>anafiláticas; impróprio para solventes oleosos ou substâncias</p><p>às proteínas afeta a biotransformação dos medicamentos, mas não interfere</p><p>na eliminação renal.</p><p>18) Os mecanismos básicos envolvidos no transporte de solutos através das membranas</p><p>biológicas incluem as difusões passivas e facilitadas e transporte ativo. O transporte ativo</p><p>pode ser ainda subdividido em transporte ativo primário e secundário (contra transporte e</p><p>simporte). Os mecanismos de transporte podem ser representados na figura abaixo:</p><p>A) V– Contratransporte.</p><p>B) I – Difusão facilitada.</p><p>C) II – Difusão passiva.</p><p>D) IV– Transporte ativo primário.</p><p>E) III – Simporte</p><p>19) Sobre fármacos e/ou drogas que, ao serem administrados concomitantemente, levam</p><p>a uma interação medicamentosa (IM), correlacione os números da coluna da esquerda</p><p>(fármacos) com a coluna da direita (prováveis mecanismos fisiológicos/farmacológicos</p><p>envolvidos). Fármacos Mecanismos</p><p>1) Probenecida x Penicilina (5) Diminuição, para uma das substâncias, da fração ligada</p><p>às proteínas plasmáticas,c o m consequente aumento temporário da fração livre, que</p><p>pode atingir níveis tóxicos clinicamente relevantes. 2) Dissulfiram x Etanol (3) Diminuição</p><p>da recirculação êntero-hepática em decorrência de alteração na flora intestinal, que pode,</p><p>em alguns, casos, levar à redução da eficácia de uma das substâncias. 3) Estrógeno via</p><p>oral, em baixas doses x Rifampicina (4) Precipitação da substância, em caso de mistura</p><p>no mesmo equipo para administração intravenosa. 4) Ceftriaxona x Ringer-lactato,</p><p>Cloreto e Gluconato de Cálcio (2) Inibição irreversível de uma enzima metabolizadora,</p><p>com acúmulo de metabólito intermediário tóxico, que pode produzir, em alguns casos,</p><p>reação aversiva a uma das substâncias empregadas, entre outros mecanismos. 5)</p><p>Varfarina x Fenilbutazona (1) Inibição competitiva na secreção tubular renal, com</p><p>consequente aumento no tempo de meia-vida de uma das substâncias.</p><p>A sequência correta, de cima para baixo, é:</p><p>A) 1, 3, 4, 2, 3. B) 1, 2, 4, 5, 3. C) 3, 1, 2, 5, 4. D) 5, 3, 2, 1, 4. E) 5, 3, 4, 2, .1</p><p>20) Na fase de investigação farmacológico-clínica do propranolol (beta bloqueador) foram</p><p>empregadas doses orais progressivamente crescentes (5 a 120 mg) em voluntários</p><p>normais, sem a ocorrência de efeitos adversos. Ao contrário, apenas 5 mg administrados</p><p>intravenosamente aos mesmos indivíduos determinaram sinais de toxicidade. Justifique</p><p>esta aparente discrepância. Cite outro fármaco estudado em aula que apresenta o</p><p>mesmo problema observado com o propranolol.</p><p>RESPOSTA: A diferença na toxicidade do propranolol entre administração oral e</p><p>intravenosa deve-se ao fato de que a administração intravenosa alcança rapidamente</p><p>concentrações plasmáticas mais altas, sem o efeito de metabolismo de primeira</p><p>passagem, aumentando o risco de toxicidade. Um exemplo semelhante é a morfina, que</p><p>também pode causar efeitos adversos graves quando administrada intravenosamente</p><p>devido às concentrações elevadas no sangue, enquanto a administração oral é mais bem</p><p>tolerada.</p><p>21) O Fenobarbital é uma substância conhecida como indutora de sono. Foi realizado um</p><p>experimento, utilizando SKF 525-A (apresenta efeitos contrários da fenitoína e rifampicina</p><p>e m relação a um importante parâmetro farmacocinético) e Fenobarbital e um outro</p><p>experimento controle, utilizando apenas fenobarbital. Ao final dos experimentos,</p><p>observou-se que no grupo 1(que recebeu o SKF S25-A), o sono induzido pelo</p><p>fenobarbital foi cerca de 3 vezes mais duradouro do que no experimento controle. De</p><p>acordo com estas observações explique o provável mecanismo envolvido neste resultado.</p><p>RESPOSTA: O SKF 525-A é um inibidor do sistema do citocromo P450, que é crucial</p><p>para o metabolismo de muitos fármacos, incluindo o fenobarbital. O fenobarbital é um</p><p>indutor de sono que, quando administrado, é metabolizado pelo fígado, e esse</p><p>metabolismo é mediado pelas enzimas CYP450. Quando o SKF 525-A é administrado,</p><p>ele bloqueia a atividade dessas enzimas, impedindo a metabolização eficiente do</p><p>fenobarbital. Como resultado, o fenobarbital permanece por mais tempo na corrente</p><p>sanguínea em concentrações mais altas, prolongando seu efeito sedativo e,</p><p>consequentemente, aumentando a duração do sono induzido. Em contraste, no</p><p>experimento controle onde o SKF 525-A não foi utilizado, o fenobarbital foi metabolizado</p><p>mais rapidamente pelas enzimas CYP450, resultando em uma duração mais curta do</p><p>efeito sedativo. Portanto, o SKF 525-A aumenta a duração do sono induzido pelo</p><p>fenobarbital ao inibir a sua metabolização, permitindo que o fármaco tenha um efeito mais</p><p>prolongado.</p><p>22) Uma paciente, inconsciente, trazida pelos familiares havia sido encontrada junto a</p><p>uma carta e váriascaixas de medicamentos vazias, o que evidenciava a tentativa de</p><p>suicídio. Pela embalagem deduziu-se que ela poderia ter tomado 15 g de aspirina, 15g de</p><p>paracetamol e 120 mg de diazepam. Na sala de emergência passou-se uma sonda</p><p>nasogástrica para lavagem gástrica e coletou-se amostras de sangue. Após a análise dos</p><p>resultados uma série de procedimentos foi realizada incluindo-se a infusão de bicarbonato</p><p>de sódio. Explique a importância desta infusão nesta paciente.</p><p>RESPOSTA: A importância da infusão de bicarbonato de sódio como antídoto para</p><p>overdose de medicamentos é porque essa substância consegue elevar o pH da urina,</p><p>favorecendo a eliminação de fármacos ácidos, como aspirina o paracetamol, uma vez em</p><p>que em pHs elevados eles ionizam e favorecem a solubilidade em meio aquoso.</p><p>23) A disponibilização de fármacos é dividida em quatro estágios: absorção, distribuição,</p><p>metabolização e excreção. Acerca desses processos é correto afirmar:</p><p>A) As apresentações farmacêuticas transdérmicas, onde o fármaco é incorporado em um</p><p>adesivo para ser aplicado na pele, são de uso cada vez mais frequente, como na terapia</p><p>de reposição hormonal. Eles produzem uma taxa estável de liberação do fármaco. É um</p><p>método relativamente caro mas é apropriado para fármacos lipossolúveis e</p><p>hidrossolúveis.</p><p>B) Devido à partição pelo pH, ácidos fracos são eliminados mais rapidamente em urina</p><p>ácida e bases fracas mais rapidamente em urina básica.</p><p>C) Muitas enzimas hepáticas que metabolizam os fármacos nas reações de fase I ,</p><p>incluindo as enzimas CYP, estão inseridas no retículo endoplasmático rugoso. Para</p><p>chegarem a essas enzimas o fármaco deve atravessar a membrana plasmática e</p><p>moléculas lipossolúveis tem mais facilidade de atravessar.</p><p>D) As reações de fase II envolvem a conjugação de um grupo reativo levando a</p><p>formação, normalmente, de produtos inativos e polares, que são eliminados</p><p>facilmente, sendo que alguns produtos conjugados são eliminados pela bile,</p><p>reativados no intestino e depois reabsorvidos.</p><p>24) As interações medicamentosas são eventos que ocorrem por meio de diversos</p><p>mecanismos, tanto em nível farmacocinético quanto farmacodinâmico. Em alguns casos</p><p>são desejáveis, entretanto, na maioria das vezes, podem resultar em evento indesejável</p><p>ao tratamento. Baseando-se no exposto, considere as afirmativas abaixo.</p><p>I - É considerada uma interação clinicamente desejável o uso concomitante de</p><p>ampicilina e probenecida.</p><p>II O uso concomitante de antiácidos e alendronato é considerado uma interação</p><p>clinicamente irrelevante.</p><p>III No processo de metabolismo, a indução enzimática pode aumentar a atividade</p><p>metabólica, como a oxidação.</p><p>IV O uso concomitante de verapamil e digoxina não aumenta o risco de intoxicação</p><p>digitálica. Estão corretas as afirmativas.</p><p>25) João Oliveira, 35 anos, casado, diretor financeiro, foi realizar um tratamento dentário</p><p>na clínica de um conhecido cirurgião dentista de sua cidade. Depois de uma breve</p><p>anamnese na região da arcada superior ficou constatada a necessidade de uma extração,</p><p>porém o cirurgião dentista observou uma extensa área inflamatória na porção gengival</p><p>que se prolongava até a proximidade da raiz do dente que deveria ser extraído. O</p><p>dentista indica um anti-inflamatório e solicita o retorno do paciente para a próxima</p><p>semana. Apesar da elevada potência do anestésico</p><p>local empregado pelo dentista porque</p><p>ele não foi utilizado nesta ocasião?</p><p>RESPOSTA: Não se pode anestesiar o local e realizar a extração pois o local estava</p><p>inflamado e levando em consideração que a atividade dos fármacos nos tecidos e órgãos</p><p>alvo tem como mecanismo de ação sua atividade sobre proteínas e estas podem</p><p>apresentar atividade com canal iônico as anestesias locais são bloqueadores simples que</p><p>não se pode ser aplicada em áreas que o pH foi modificado como por exemplo uma área</p><p>inflamadas a qual pela diferença de pH não irá se ioniza fechando o canal de sódio e não</p><p>irá atravessar a membrana para causar efeito anestésico esperado.</p><p>26) Amoxicilina (AMOXIL BD) é uma aminopenicilina semi sintética do grupo beta</p><p>lactâmico de antibióticos (Penicilinas) que possui amplo espectro de ação contra muitos</p><p>microorganismos gram positivos e negativos. A Amoxicilina pode ser administrada em</p><p>jejum ou não e não possui alta ligação com proteínas plasmáticas. A amoxicilina</p><p>espalha-se prontamente na maioria dos tecidos e fluidos corporais, com exceção do</p><p>cérebro e fluido espinhal. Aproximadamente 60-70% são eliminados na forma inalterada</p><p>na urina. Explique por que a probenecida, um fármaco uricosúrico, pode prolongar a sua</p><p>concentração plasmática e porque a amoxicilina pode reduzir a eficácia de contraceptivos</p><p>orais.</p><p>RESPOSTA: A probenecida pode prolongar a concentração plasmática da amoxicilina por</p><p>uma questão de inibição competitiva a qual interfere na secreção tubular renal nos</p><p>túbulos proximal e distal, aumentando assim a concentração sanguínea e prolongando a</p><p>ação da mesma. Por se tratar de um antibiótico este pode aumentar o metabolismo dos</p><p>contraceptivos orais fazendo com que sua eliminação do organismo fosse mais rápida e</p><p>não existisse um tempo suficiente deste fármaco agir no organismo sendo excretado</p><p>rapidamente pelas fezes.</p><p>27) Um juiz aposentado de 65 anos apresentava quadro de sonolência diurna excessiva,</p><p>de instalação recente e curso progressivo. Passava a maior parte do dia dormindo,</p><p>acordando apenas para as refeições. O Quadro se instalou há cerca de uma semana</p><p>após a ginecologista da esposa ter prescrito cetoconazol para o casal a fim de tratar</p><p>quadro de monilíase (Candidíase). O paciente fazia uso de flunitrazepam há vários anos.</p><p>Explique a presença de sonolência excessiva deste paciente e a possível causa deste</p><p>efeito adverso.</p><p>RESPOSTA: A sonolência diurna excessiva observada no paciente pode ser explicada</p><p>pela interação entre o cetoconazol e o flunitrazepam. O cetoconazol é um potente inibidor</p><p>das enzimas do citocromo P450, especialmente a CYP3A4, que é responsável pelo</p><p>metabolismo de muitos medicamentos, incluindo o flunitrazepam.</p><p>Quando o cetoconazol é administrado, ele inibe a atividade da CYP3A4, levando a uma</p><p>redução na metabolização do flunitrazepam. Com a inibição do metabolismo, os níveis</p><p>plasmáticos do flunitrazepam aumentam, resultando em uma maior e mais prolongada</p><p>sedação. Isso pode levar a um aumento significativo da sonolência, especialmente se o</p><p>paciente já estava em tratamento com flunitrazepam há anos e estava ajustado a uma</p><p>dose específica. Portanto, a sonolência diurna excessiva é provavelmente causada pela</p><p>interação entre o cetoconazol e o flunitrazepam, onde o cetoconazol aumenta os níveis</p><p>de flunitrazepam no organismo, intensificando seus efeitos sedativos e resultando em</p><p>maior sonolência.</p><p>insolúveis; custo, técnica</p><p>estéril, profissional habilitado; menor segurança.</p><p>→ INTRAMUSCULAR - vantagens: absorção rápida; administração em pacientes mesmo</p><p>inconscientes; adequada para volumes moderados, veículos aquosos, não aquosos,</p><p>suspensões; formas de depósito.</p><p>Desvantagens: dor; aparecimento de lesões musculares pela aplicação de substâncias</p><p>irritantes ou substâncias de pH distante da neutralidade; aparecimento de processos</p><p>inflamatórios pela injeção de substâncias irritantes ou mal absorvidas; apenas volumes</p><p>pequenos ou moderados.</p><p>→ SUBCUTÂNEA - vantagens: grande área de administração; fácil administração;</p><p>absorção boa e constante para soluções; absorção lenta para suspensões.</p><p>Desvantagens: facilidade de sensibilização de pacientes; dor e necrose por substâncias</p><p>irritantes.</p><p>__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________</p><p>→ ABSORÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>A absorção do fármaco pelo TGI é influenciada por fatores como: pH no local da absorção,</p><p>fluxo sanguíneo na superfície absortiva, área disponível à absorção, tempo de contato com</p><p>a superfície de absorção, características da formulação e forma farmacêutica (solução,</p><p>suspensão ou preparação sólida). Qualquer fator que altere a absorção de um fármaco</p><p>influenciará a sua biodisponibilidade e, consequentemente, pode promover ineficácia</p><p>terapêutica ou efeitos colaterais</p><p>É o parâmetro da farmacocinética que estuda o processo de transferência de um fármaco</p><p>(princípio ativo) do local de administração para a corrente sanguínea. Este processo pode</p><p>sofrer influência de diferentes fatores que podem ser divididos em:</p><p>1) Farmacêuticos (forma e via de administração)</p><p>● Com relação às formulações, o tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo</p><p>cristalino, o revestimento entérico e a presença de excipientes (como os agentes</p><p>aglutinantes) podem influenciar a taxa de dissolução e, dessa forma, alterar a</p><p>velocidade de absorção. Já com relação às formas farmacêuticas, a absorção das</p><p>preparações sólidas depende inicialmente da dissolução do comprimido ou da</p><p>cápsula, que então libera o fármaco. Ou seja, com os fármacos administrados em</p><p>preparação sólida, a taxa de dissolução limita a sua absorção, principalmente</p><p>daqueles que são pouco hidrossolúveis</p><p>● velocidade de absorção: solução → suspensão → pó → cápsula → comprimido →</p><p>drágea (A solução é absorvida mais rapidamente porque a substância ativa já está</p><p>completamente dissolvida, enquanto a drágea tem uma cobertura que retarda a</p><p>liberação do fármaco).</p><p>2) Físico-químicos - Formação de quelantes, ligação/fixação e adsorção</p><p>● Quelação: ligação irreversível de medicamentos no TGI</p><p>- tetraciclinas, antibióticos quinolônicos - sulfato ferroso (Fe+2), antiácidos (Al+3, Ca+2,</p><p>Mg+2), laticínios (Ca+2) - Diminui a capacidade de absorção.</p><p>● Fixação: Colestiramina (↑LDL) - é uma resina de troca iônica, não absorvida;</p><p>liga-se a moléculas com carga negativa no intestino inibindo suas absorções.</p><p>Ex: Glicosídeos digitálicos, tiazidas, benzilpenicilina, tetraciclinas orais,</p><p>vancomicina oral, hormônios tireoidianos, vitaminas lipossolúveis.</p><p>- Sucralfato: sal complexo de sulfato de sacarose e hidróxido de alumínio</p><p>usado no tratamento de úlceras. Diminui a biodisponibilidade de vários</p><p>fármacos. Ex: tetraciclina, sulpirida, fenitoína, cimetidina, ranitidina,</p><p>cetoconazol, ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino e fluorquinolonas em</p><p>estudos animais, e com digoxina e teofilina em estudos com seres humanos.</p><p>- Recomenda-se a administração de outras medicações duas horas antes da</p><p>administração de sucralfato.</p><p>● Adsorção: carvão ativado - material de carbono - porosidade bastante</p><p>desenvolvida; capacidade de coletar seletivamente gases, líquidos ou</p><p>impurezas no interior dos seus poros; elevado poder de clarificação,</p><p>desodorização e purificação de líquidos ou gases; tratamento em casos de</p><p>intoxicação; ele adsorve a substância tóxica e diminui a quantidade</p><p>disponível para absorção pelo sistema digestivo.</p><p>3) Fisiológicos (pH, taxa de esvaziamento gástrico, fluxo sanguíneo, presença ou ausência</p><p>de alimentos)</p><p>● pH - A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Como a maior parte da</p><p>absorção do fármaco pelo TGI ocorre por difusão passiva, a absorção é facilitada</p><p>quando o fármaco estiver em sua forma não ionizada mais lipofílica.</p><p>- Fármaco com carga = ionizado ou carregado</p><p>- Forma ionizada = baixa lipossolubilidade</p><p>- Difusão simples = forma não ionizada (molecular)</p><p>- pH e pKa do fármaco - proporção entre as formas ionizadas e não ionizadas</p><p>→ Equação de Handerson-Hasselbach: relaciona a quantidade de formas molecular e</p><p>ionizada de determinada substância de acordo com seu pKa e o pH do meio:</p><p>- ácidos fracos: pH - pKa = log [íons] / [moléculas]</p><p>- bases fracas: pH - pKa = log [moléculas] / [íons]</p><p>- Fármacos ácidos em pH ácido - predomina na forma molecular</p><p>- Fármacos alcalinos em pH alcalino predominam na forma molecular</p><p>- Fármacos ácidos em pH alcalino ou fármaco alcalino em pH ácido</p><p>predominam na forma ionizada</p><p>- Forma molecular - atravessa membrana lipídica - difusão na fase lipídica</p><p>- Estômago (ambiente ácido): Quando o fármaco ácido entra no estômago,</p><p>que tem um pH muito baixo (ácido), a maioria das suas moléculas estará na</p><p>forma neutra (não ionizada). Por exemplo, para cada 1001 moléculas de</p><p>fármaco ácido, 1000 estarão na forma neutra (não ionizada) e apenas 1</p><p>estará ionizada (A⁻). A forma neutra (não ionizada) consegue atravessar</p><p>facilmente a mucosa gástrica (composta por camadas lipídicas) e entrar na</p><p>corrente sanguínea.</p><p>- Plasma (ambiente mais básico): O plasma sanguíneo tem um pH em torno</p><p>de 7, o que é muito mais básico que o estômago. Nesse ambiente mais</p><p>básico, o fármaco ácido tende a ionizar. Ou seja, a maioria das moléculas</p><p>estará na forma ionizada (A⁻). Para cada 1001 moléculas, agora 1000</p><p>estarão ionizadas (A⁻) e apenas 1 estará na forma neutra.A forma ionizada</p><p>do fármaco não consegue atravessar as membranas celulares lipídicas com</p><p>facilidade. Por isso, o fármaco se torna "preso" no plasma, ou seja, não</p><p>consegue voltar para o estômago ou outros tecidos pela difusão passiva.</p><p>● Esvaziamento gástrico: retardam: alimentos com alto teor de gordura,</p><p>carboidratos, triglicérides, aminoácidos; líquidos gelados; drogas: ndanticolinergicos,</p><p>analgésicos, narcóticos, álcool; exercício físico vigoroso; patologias: hipotiroidismo,</p><p>diabetes, úlceras duodenais, depressão.</p><p>● Plenitude gástrica: Diminuição da absorção ocorre por retardar o esvaziamento</p><p>gástrico, interagir com nutrientes, alterar o pH do estômago ou competir com outros</p><p>nutrientes. Sem alteração ou até melhora na absorção pode ocorrer para fármacos</p><p>lipossolúveis, ou quando os alimentos protegem o fármaco da degradação.</p><p>- Alimentos - ↑ absorção cefuroxima</p><p>- Alimentos - AINES ↓ irritação</p><p>- Alimentos - ↓ absorção captopril</p><p>- Alimentos ricos em proteína ↓ absorção levodopa</p><p>- Alimentos ↓ absorção de bisfosfonatos</p><p>- Alimentos ↓ ampicilina</p><p>4) Doenças que afetam o TGI</p><p>→ Fatores patogênicos: Diabetes mellitus: quando maltratada, uma consequência é a</p><p>diminuição da atividade gastrointestinal (gastroparesia)</p><p>- Aidético: diminuição da produção de ácido clorídrico (acloridria)</p><p>- Infecções virais ou bacterianas: aceleram o trânsito intestinal, causando má absorção de</p><p>nutrientes (diarréia)</p><p>- Remoção cirúrgica: neoplasia de intestino (câncer)</p><p>- Doenças inflamatórias da mucosa intestinal: inflamam a alça intestinal, diminuindo a</p><p>capacidade de absorção</p><p>MECANISMOS DE TRANSPORTE DE MOLÉCULAS DE FÁRMACOS ATRAVÉS DAS MP</p><p>Os mecanismos de transporte de moléculas de fármacos através das membranas</p><p>plasmáticas dependem de características como o peso molecular, grau de ionização e</p><p>lipossolubilidade.</p><p>A maioria dos fármacos precisa atravessar essas membranas para atingir seu local</p><p>de ação, e a permeabilidade relativa da membrana à água permite que as moléculas de</p><p>fármacos sejam transportadas</p><p>junto com o fluxo de água por difusão ou gradientes</p><p>osmóticos e hidrostáticos.</p><p>O transporte pode ser passivo, onde o fármaco difunde-se seguindo um gradiente de</p><p>concentração graças à sua solubilidade na camada lipídica da membrana. Para compostos</p><p>iônicos, o transporte é influenciado pelo gradiente eletroquímico e pelas diferenças de pH</p><p>entre os lados da membrana, que afetam a ionização e podem reter o fármaco de um lado.</p><p>Assim, fatores como ionização, gradientes de concentração e pH desempenham</p><p>papéis fundamentais no transporte de fármacos através das membranas celulares.</p><p>● Difusão passiva: a maioria dos fármacos é absorvida por esse mecanismo e</p><p>a difusão passiva de um fármaco é determinada pelo gradiente de</p><p>concentração através da membrana que separa dois compartimentos</p><p>corporais. Ou seja, o fármaco se move da região de concentração alta para a</p><p>região de concentração baixa. A difusão passiva não envolve transportador e</p><p>apresenta baixa especificidade estrutural. Os fármacos hidrossolúveis</p><p>atravessam as membranas celulares pelos canais ou poros aquosos e os</p><p>lipossolúveis movem-se facilmente pelas membranas em razão da sua</p><p>solubilidade na bicamada lipídica.</p><p>● Difusão facilitada: alguns fármacos podem entrar na célula através de</p><p>proteínas transportadoras transmembranas especializadas que facilitam a</p><p>passagem de moléculas grandes. Essas proteínas transportadoras sofrem</p><p>alterações conformacionais, permitindo a passagem de fármacos para o</p><p>interior da célula, movendo-os de áreas de alta concentração para áreas de</p><p>baixa concentração. Esse processo é denominado difusão facilitada, pois não</p><p>requer energia. Porém, pode ser saturado e pode ser inibido por compostos</p><p>que competem pelo mesmo transportador.</p><p>● Transporte ativo: a permeação de fármacos pela membrana também</p><p>envolve transportadores proteicos específicos que atravessam a membrana.</p><p>O transporte ativo é saturável e dependente de energia (depende da hidrólise</p><p>do trifosfato de adenosina). Ele é capaz de mover fármacos contra um</p><p>gradiente de concentração, ou seja, de uma região com baixa concentração</p><p>de fármaco para outra com concentração mais elevada.</p><p>→ Primário ou secundário - Os gradientes eletroquímicos instituídos pelo transporte</p><p>ativo primário armazenam energia, que pode ser liberada conforme os íons</p><p>movem-se novamente a favor de seu gradiente. O transporte ativo secundário usa a</p><p>energia armazenada nesses gradientes, para mover outras substâncias contra seus</p><p>próprios gradientes.</p><p>__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________</p><p>→ DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>A distribuição é o parâmetro da farmacocinética que estuda o processo de distribuição de</p><p>um fármaco através da corrente sanguínea e a sua oferta para os tecidos do organismo. Os</p><p>principais fatores que regulam este processo são:</p><p>1) Ligação com proteínas plasmáticas</p><p>2) Deslocamento dos sítios de ligação</p><p>3) Barreiras orgânicas</p><p>4) Fluxo e deposição tecidual</p><p>5) Volume aparente de distribuição</p><p>Uma vez presentes no compartimento vascular, as moléculas dos fármacos podem ligar-se</p><p>às proteínas plasmáticas (como albumina), formando assim complexo fármaco-proteína,</p><p>que tende a se concentrar no espaço vascular. A ligação das moléculas do fármaco às</p><p>proteínas é de grande importância, pois é a concentração de fármaco livre que determina a</p><p>intensidade do efeito e a velocidade de eliminação do fármaco do organismo, pois somente</p><p>as moléculas livres do fármaco, ou seja, as moléculas não ligadas às proteínas, conseguem</p><p>passar pela barreira sangue-tecido, atingindo seu local de ação e sendo eliminadas do</p><p>organismo.</p><p>1) LIGAÇÃO COM PROTEÍNAS PLASMÁTICAS</p><p>A albumina é a principal proteína plasmática e atua como um sítio de ligação para um</p><p>grande número de fármacos, tanto ácidos quanto básicos. A afinidade do fármaco pela</p><p>albumina determina o grau de ligação com as proteínas plasmáticas. Essa ligação é</p><p>geralmente inespecífica, ou seja, diferentes fármacos podem competir pelos mesmos sítios</p><p>de ligação na albumina. Além da albumina, outra proteína importante é a</p><p>alfa-1-glicoproteína ácida (AGP), que se liga principalmente a fármacos de natureza alcalina</p><p>ou básica. A concentração de alfa-1-AGP tende a aumentar em situações de lesão,</p><p>estresse, cirurgias ou traumatismos, o que pode alterar a capacidade de ligação dos</p><p>fármacos e, consequentemente, sua ação e distribuição no organismo.</p><p>● Albumina - principal proteína</p><p>● Sítio de ligação para grande número de fármacos - ácidos e básicos</p><p>● Ligação com PP - depende da afinidade pela albumina</p><p>● Ligação de fármacos com proteínas plasmáticas - inespecíficas</p><p>● Alfa 1 glicoproteína ácida - ligação fármacos alcalinos/básicos</p><p>● Concentração de alfa 1 AGP - ↑ lesão, stress, cirurgias e traumatismos.</p><p>● Fármaco livre: farmacologicamente ativo - forma que sofre metabolismo e</p><p>eliminação.</p><p>● Fármaco conjugado ou ligado a albumina: farmacologicamente inativo- forma que</p><p>não sofre metabolismo e eliminação</p><p>2) DESLOCAMENTO DOS SÍTIOS DE LIGAÇÃO</p><p>Ocorre quando dois fármacos competem pelos mesmos sítios de ligação nas proteínas</p><p>plasmáticas, como a albumina. Se um medicamento tem maior afinidade pela proteína, ele</p><p>pode "deslocar" o outro, diminuindo a ligação deste último à proteína. Como resultado,</p><p>aumenta-se a fração livre (não ligada) do medicamento deslocado, que é a forma ativa e</p><p>disponível para ação farmacológica ou eliminação. Esse aumento da fração livre pode</p><p>intensificar o efeito do medicamento deslocado, aumentando sua eficácia ou risco de efeitos</p><p>adversos, especialmente se ele tiver uma margem terapêutica estreita.</p><p>● As drogas podem se ligar a macromoléculas presentes no sangue, um processo</p><p>chamado de ligação às proteínas plasmáticas. No entanto, apenas a fração não</p><p>ligada da droga, ou seja, a parte que não está ligada às proteínas, é capaz de se</p><p>distribuir nos tecidos e exercer seus efeitos farmacológicos. Em geral, fármacos de</p><p>natureza ácida tendem a se ligar aos sítios básicos da albumina, enquanto os</p><p>fármacos básicos se ligam predominantemente à glicoproteína ácida alfa-1. Essa</p><p>ligação afeta diretamente a disponibilidade da droga no organismo, já que apenas a</p><p>fração livre está ativa.</p><p>● A ligação de fármacos à albumina tem um importante significado clínico. Os</p><p>fármacos são divididos em duas classes com base na relação entre a dose</p><p>administrada e os locais de ligação disponíveis na albumina:</p><p>- Classe 1: Esses medicamentos têm doses menores do que o número de</p><p>locais de ligação disponíveis na albumina. A maioria dos medicamentos</p><p>pertence a essa classe, e eles geralmente se ligam bem à albumina, com</p><p>uma fração livre relativamente baixa.</p><p>- Classe 2: Medicamentos dessa classe têm doses maiores do que o número</p><p>de locais de ligação disponíveis na albumina, como é o caso das</p><p>sulfonamidas. Esses fármacos podem deslocar os medicamentos da classe 1</p><p>dos seus sítios de ligação, aumentando a fração livre das drogas da classe 1.</p><p>Isso pode resultar em maior efeito terapêutico ou, em alguns casos,</p><p>toxicidade, devido ao aumento da fração livre dessas drogas.</p><p>→ Em certas condições patológicas, como na uremia, há uma alteração na</p><p>ligação dos medicamentos às proteínas plasmáticas. Pacientes urêmicos, por</p><p>exemplo, apresentam uma redução na ligação dos medicamentos ácidos à</p><p>albumina, o que aumenta a fração livre e, portanto, o potencial para efeitos</p><p>terapêuticos ou tóxicos. A ligação às proteínas plasmáticas também atua</p><p>como um "reservatório", prolongando a duração de ação do fármaco no</p><p>organismo.</p><p>3) BARREIRAS ORGÂNICAS</p><p>As barreiras orgânicas são estruturas que limitam a passagem de fármacos para</p><p>determinados tecidos ou órgãos. Elas incluem:</p><p>● Barreira hematoencefálica (BHE): Protege o cérebro, permitindo a passagem apenas</p><p>de substâncias lipossolúveis ou aquelas que possuem transportadores específicos.</p><p>Isso pode limitar a eficácia de alguns fármacos no tratamento de doenças</p><p>neurológicas.</p><p>● Barreira placentária: Pode restringir a passagem de fármacos para o feto, mas não é</p><p>completamente impenetrável. A transferência de medicamentos pode afetar o</p><p>desenvolvimento fetal e é uma consideração importante na prescrição durante a</p><p>gravidez.</p><p>● Barreira de membrana: Outras barreiras como a membrana sinovial em articulações</p><p>e a mucosa gastrointestinal também podem impactar a distribuição do fármaco.</p><p>4) FLUXO E DEPOSIÇÃO TECIDUAL</p><p>O fluxo sanguíneo tecidual varia entre os tecidos em razão de sua atividade metabólica.</p><p>Alguns tecidos têm alta perfusão (SNC, mucosa pulmonar e coração), por outro lado,</p><p>existem tecidos em que o fluxo é mais baixo (tec. adiposo, muscular, esquelético em</p><p>repouso) - Ex. anestésicos em geral.</p><p>Como a quantidade de anestésicos chegou em uma área extremamente vascularizada, a</p><p>tendência é ir da área de maior concentração para a de menor (SNC)</p><p>- O sangue continua circulando e chega ao tecido adiposo, desse modo, parte do</p><p>fármaco passa para ele, que é lipossolúvel.</p><p>→ Aqueles tecidos que o fluxo é menor, funciona como um depósito.</p><p>O sistema nervoso central recebe maior quantidade de anestésico geral, onde exerce sua</p><p>ação farmacológica. No entanto, os tecidos de baixo fluxo podem funcionar como um</p><p>reservatório de fármaco, que posteriormente pode favorecer a redistribuição do anestésico.</p><p>O fluxo sanguíneo e a deposição de fármacos em diferentes tecidos são influenciados por:</p><p>● Perfusão tecidual: Tecidos com maior fluxo sanguíneo, como fígado, rins e coração,</p><p>recebem fármacos mais rapidamente do que tecidos com menor fluxo, como</p><p>músculos esqueléticos e gordura.</p><p>● Difusão: A taxa de distribuição pode ser afetada pela capacidade do fármaco de</p><p>atravessar as paredes dos vasos e a permeabilidade dos tecidos.</p><p>● Armazenamento: Fármacos podem se acumular em tecidos específicos,</p><p>dependendo de suas propriedades lipofílicas ou afinidade por certas estruturas.</p><p>→ Acúmulo seletivo - deposição: alguns fármacos podem ser distribuídos para tecidos</p><p>onde não exercem ação farmacológica e se depositar nesses tecidos devido a,</p><p>principalmente, afinidade química:</p><p>- Olhos - clorpromazina/cloroquina</p><p>- Gordura - anestésicos gerais - inseticidas organofosforados</p><p>- Pulmão - antihistamínicos, anfetamina, clorpromazina</p><p>- Osso - tetraciclina, cisplatina, chumbo</p><p>- Rins - metalotioneína - chumbo e mercúrio</p><p>5) VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO</p><p>→ Volume de distribuição: é constituído por 3 compartimentos:</p><p>- Plasmático (sanguíneo ou vascular) = 3 Litros</p><p>- Intersticial = 12 Litros</p><p>- Intracelular = 28 Litros</p><p>● Volume aparente de distribuição: É o termo utilizado na farmacologia para</p><p>quantificar a distribuição de uma droga pelo corpo após administração oral ou</p><p>parenteral. É definido como volume no qual uma determinada quantidade de droga</p><p>precisaria ser uniformemente distribuída para produzir a concentração sanguínea</p><p>observada.</p><p>→ Cálculo: Vd = dose / concentração sanguínea</p><p>● Dose de ataque: dose necessária para que em determinadas situações em que o</p><p>início mais rápido de ação é necessário.</p><p>→ Cálculo: Dose de ataque = Concentração Plasmática Alvo x Vd</p><p>__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________</p><p>→ METABOLISMO DE FÁRMACOS</p><p>Alteração química que ocorre em um fármaco devido a ação de enzimas, geralmente</p><p>inespecíficas, produzindo como resultado uma substância denominada como metabólito. De</p><p>maneira ideal, o metabólito deve apresentar as seguintes características:</p><p>● menor ou ausência de atividade farmacológica</p><p>● menor ou nenhuma atividade tóxica</p><p>● solubilidade em água</p><p>INATIVO --------------------------------------- ATIVO</p><p>TÓXICO ------------------------------ NÃO TÓXICO</p><p>NÃO TÓXICO ------------------------------ TÓXICO</p><p>ATIVO ----------------------- IGUAL, - OU + ATIVO</p><p>Apesar da lipofilicidade promover o aumento da biodisponibilidade dos fármacos, também</p><p>pode dificultar sua excreção renal, visto que a eliminação (depuração) pelo rim exige que</p><p>tais fármacos se tornem mais hidrofílicos, de modo que possam ser dissolvidos no filtrado</p><p>glomerular e ser excretados na urina. Assim, as reações de biotransformação tem por</p><p>finalidade aumentar a hidrofilicidade dos compostos para torná-los mais passíveis de</p><p>excreção renal.</p><p>Os fármacos e seus metabólitos são, em sua maioria, eliminados do corpo por excreção</p><p>renal e biliar. A excreção renal é o mecanismo mais comum de eliminação de fármacos e</p><p>baseia-se na natureza hidrofílica de um fármaco ou seu metabólito.</p><p>Entre os fatores que modificam o metabolismo, temos:</p><p>1) Idade de indivíduo - recém nascidos e crianças: ao nascerem CYP desenvolvido (reações</p><p>mais lentas), metilação aumentada ao nascimento, atividade álcool desidrogenase (2 meses</p><p>após o nascimento), redução da conjugação com ácido glicurônico.</p><p>2) Idiossincrasia ou polimorfismo (Explica o porquê determinado medicamento não possui o</p><p>mesmo efeito em indivíduos diferentes)</p><p>3) Indutores enzimáticos</p><p>4) Inibidores enzimáticos</p><p>Alguns fármacos entram diretamente na Fase II - o fármaco conjugado geralmente é inativo</p><p>O fígado contém diversidade e quantidade de enzimas metabólicas em larga escala,</p><p>portanto, constitui o órgão no qual ocorre a maior parte do metabolismo dos fármacos. A</p><p>capacidade do fígado de modificar os fármacos depende da quantidade de fármaco que</p><p>penetra nos hepatócitos. Fármacos altamente lipofílicos podem penetrar de imediato nas</p><p>células (inclusive nos hepatócitos), e o fígado metaboliza preferencialmente os compostos</p><p>lipofílicos. As enzimas hepáticas têm a propriedade de modificar quimicamente uma gama</p><p>de substituintes nas moléculas dos fármacos, tornando-os inativos ou facilitando sua</p><p>eliminação.</p><p>TIPOS DE REAÇÕES QUÍMICAS PARA METABOLIZAR O FÁRMACO</p><p>● Oxidação-Redução - Fase I → Função: fármaco mais hidrossolúvel, introdução dos</p><p>grupos funcionais polares (hidroxila, amina, carboxila).</p><p>- As reações da fase I introduzem ou expõem um grupo funcional do composto</p><p>original, como ocorre nas reações de hidrólise. Em geral, as reações da fase</p><p>I resultam na perda da atividade farmacológica, embora existam exemplos de</p><p>conservação ou ampliação dessa atividade, como no caso do uso de</p><p>pró-fármacos.</p><p>- Os pró-fármacos são compostos farmacologicamente inativos produzidos</p><p>para maximizar a biodisponibilidade das moléculas do fármaco ativas que</p><p>chegam ao local de ação. Desse modo, os pró-fármacos (inativos) são</p><p>convertidos em metabólitos biologicamente ativos, em geral por hidrólise de</p><p>uma ligação éster ou amida.</p><p>→ Ex. Enalapril - inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA),</p><p>usado no tratamento da hipertensão arterial, é relativamente inativo até que</p><p>seja convertido pela atividade da esterase em enalaprilato diácido.</p><p>→ IMPORTANTE: Se não forem rapidamente excretados na urina, os</p><p>produtos das reações do metabolismo da fase I (metabólitos) podem então</p><p>reagir com compostos endógenos para formar conjugados altamente</p><p>hidrossolúveis e passíveis de excreção.</p><p>● Conjugação-acetilação - Fase II → metabólito da fase I combina-se com</p><p>compostos endógenos. Produtos de conjugação que são rapidamente excretados.</p><p>- São resultantes de uma ligação covalente entre um grupo funcional do</p><p>composto original ou do metabólito da fase I e o ácido glicurônico, sulfato,</p><p>glutationa, aminoácidos ou acetato formados pelos processos endógenos.</p><p>Em geral, esses conjugados altamente polares são inativos e excretados</p><p>rapidamente na urina e nas fezes. Porém, para alguns fármacos pode ocorrer</p><p>a formação de metabólito conjugado ativo, como o metabólito 6-glicuronídico</p><p>da morfina, com atividade analgésica mais potente do que o composto</p><p>original.</p><p>A metabolização é mediada por enzimas hepáticas, que estão distribuídas em 3 regiões</p><p>● Mitocôndrias - MAO (monoamino oxidase)</p><p>● Citosol - Amidases e Estreses</p><p>● Região microssomal/Retículo endoplasmático liso - CYP450 (citocromo P450)</p><p>→ Família CYP - são as principais enzimas envolvidas no metabolismo de fármacos.</p><p>As reações de fase I envolvidas com maior frequência na biotransformação de fármacos</p><p>são catalisadas pelo sistema citocromo P450. O sistema P450 é importante para a</p><p>biotransformação de vários compostos endógenos (como esteroides, lipídeos) e para a</p><p>biotransformação de substâncias exógenas (xenobióticos). O citocromo P450, designado</p><p>como CYP, é uma superfamília de isoenzimas contendo o grupamento heme, presentes na</p><p>maioria das células, mas principalmente no fígado e no TGI.</p><p>As enzimas do sistema citocromo P450 (CYP450) são essenciais para o metabolismo de</p><p>muitos fármacos. Essas enzimas metabolizam substâncias químicas transformando-as em</p><p>formas mais fáceis de serem eliminadas pelo corpo. No entanto, as enzimas do CYP450</p><p>são também um alvo importante de interações farmacocinéticas, que podem alterar a</p><p>eficácia ou segurança dos medicamentos.</p><p>Existem dois principais tipos de interações relacionadas ao CYP450:</p><p>1. Indução de Isoenzimas CYP</p><p>Alguns fármacos podem induzir (aumentar) a atividade de isoenzimas específicas do CYP.</p><p>Quando isso acontece, as enzimas metabolizam os fármacos mais rapidamente, diminuindo</p><p>sua concentração plasmática e, consequentemente, sua eficácia terapêutica. Por exemplo,</p><p>se um medicamento A induz a atividade de uma isoenzima que metaboliza o medicamento</p><p>B, a quantidade de B no sangue pode diminuir, reduzindo seu efeito.</p><p>2. Inibição das Isoenzimas CYP</p><p>A inibição das isoenzimas do CYP é outra forma importante de interação medicamentosa,</p><p>muitas vezes associada a efeitos adversos graves. A inibição ocorre quando um fármaco</p><p>bloqueia a atividade de uma ou mais isoenzimas, resultando em uma metabolização mais</p><p>lenta de outros medicamentos que utilizam essas mesmas enzimas. Isso leva ao aumento</p><p>da concentração plasmática do medicamento inibido, o que pode potencialmente causar</p><p>toxicidade.</p><p>A forma mais comum de inibição é a competição por uma mesma isoenzima.</p><p>Quando dois fármacos precisam ser metabolizados pela mesma isoenzima, eles</p><p>"competem" pelo uso da enzima, o que pode resultar na inibição de um ou ambos os</p><p>medicamentos.</p><p>Exemplos de Interações:</p><p>- Varfarina e Omeprazol: A varfarina é um anticoagulante metabolizado, em parte, por</p><p>isoenzimas do CYP450. O omeprazol, um inibidor de algumas dessas isoenzimas, pode</p><p>diminuir a metabolização da varfarina, levando ao acúmulo de varfarina no sangue e ao</p><p>aumento de seu efeito anticoagulante. Isso aumenta o risco de sangramentos, que pode ser</p><p>um efeito adverso grave.</p><p>● Inibidores Potentes do CYP450: Alguns medicamentos são conhecidos por inibir</p><p>várias isoenzimas CYP e, por isso, são fontes comuns de interações</p><p>medicamentosas:</p><p>- Eritromicina: Um antibiótico que inibe várias isoenzimas CYP.</p><p>- Cetoconazol: Um antifúngico que, além de não ser substrato de algumas</p><p>enzimas, inibe reações metabólicas importantes, levando à inibição de várias</p><p>isoenzimas.</p><p>- Ritonavir: Um antiviral usado no tratamento de HIV que inibe múltiplas</p><p>isoenzimas CYP, podendo provocar interações com muitos medicamentos.</p><p>FATORES QUE MODIFICAM O METABOLISMO</p><p>As alterações genéticas podem alterar o metabolismo de fármacos devido a alterações que</p><p>envolvam a quantidade ou atividade catalítica de uma ou mais enzimas. Os principais</p><p>exemplos são:</p><p>→ IDIOSSINCRASIA E POLIMORFISMO</p><p>Idiossincrasia - Refere-se a uma reação inesperada a um medicamento, que pode ocorrer</p><p>devido a variações genéticas individuais. Nesse caso, a resposta ao fármaco é imprevisível</p><p>e geralmente não relacionada à dose administrada.</p><p>Polimorfismo - Refere-se a variações genéticas que ocorrem em uma população e afetam</p><p>a função de enzimas envolvidas no metabolismo de fármacos. Essas variações genéticas</p><p>podem resultar em diferenças significativas na forma como os indivíduos metabolizam</p><p>medicamentos.</p><p>1) Enzima pseudocolinesterase</p><p>A pseudocolinesterase é uma enzima presente no sangue que desempenha um papel</p><p>importante no metabolismo de substâncias endógenas, como a succinilcolina, um</p><p>bloqueador neuromuscular utilizado para induzir relaxamento muscular durante cirurgias.</p><p>● Succinilcolina: Em indivíduos com deficiência genética de pseudocolinesterase,</p><p>a succinilcolina não é metabolizada de forma eficiente, levando a um bloqueio</p><p>neuromuscular prolongado, o que pode causar dificuldades respiratórias e outros</p><p>efeitos adversos após a anestesia. Esse tipo de variação genética resulta em uma</p><p>resposta idiossincrática ao medicamento.</p><p>2) Enzima CYP2D6 e Metabolismo da Codeína</p><p>A CYP2D6 é uma das enzimas do citocromo P450 responsável por metabolizar muitos</p><p>medicamentos, incluindo a codeína, um analgésico que é convertido em morfina para</p><p>exercer seu efeito.</p><p>● Codeína em Morfina: Em indivíduos calcasianos, é comum encontrar deficiência</p><p>na atividade da CYP2D6, o que faz com que eles não consigam metabolizar a</p><p>codeína de maneira eficaz. Como resultado, a morfina, que é o metabólito ativo</p><p>responsável pelo efeito analgésico, não é produzida em quantidades suficientes,</p><p>levando a uma resposta inadequada à analgesia. Por outro lado, alguns indivíduos</p><p>possuem uma variante da enzima que metaboliza a codeína muito rapidamente,</p><p>resultando em níveis excessivos de morfina e, potencialmente, toxicidade.</p><p>3) Isoniazida e Acetiladores</p><p>A isoniazida é um medicamento utilizado no tratamento da tuberculose e é metabolizada</p><p>no fígado por um processo chamado acetilação, que depende da enzima</p><p>N-acetiltransferase. A velocidade com que essa enzima metaboliza a isoniazida varia entre</p><p>indivíduos, sendo influenciada por polimorfismos genéticos.</p><p>● Acetiladores lentos: Indivíduos que possuem uma variante genética que torna a</p><p>acetilação lenta acumulam isoniazida no organismo, o que pode levar a efeitos</p><p>tóxicos, como neuropatia e hepatotoxicidade.</p><p>● Acetiladores rápidos: Já os indivíduos que metabolizam a isoniazida rapidamente</p><p>podem ter baixa eficácia terapêutica, pois o fármaco é eliminado do corpo antes de</p><p>atingir níveis suficientes para combater a infecção.</p><p>→ INDUÇÃO ENZIMÁTICA</p><p>A indução enzimática é o fenômeno pelo qual certas substâncias, incluindo fármacos,</p><p>estimulam ou aumentam a síntese de enzimas envolvidas no metabolismo de outros</p><p>fármacos. Esse aumento da atividade enzimática faz com que os fármacos sejam</p><p>metabolizados mais rapidamente, o que reduz sua concentração plasmática e,</p><p>consequentemente, diminui sua atividade farmacológica. Isso pode exigir ajustes na</p><p>dose ou na frequência de administração do medicamento para garantir sua eficácia.</p><p>● Principais Substâncias Indutoras de Enzimas</p><p>Algumas substâncias são conhecidas por serem fortes indutoras enzimáticas,</p><p>acelerando o metabolismo de medicamentos que utilizam as mesmas vias</p><p>metabólicas. Esses indutores incluem:</p><p>1) Álcool (uso contínuo): O uso crônico de álcool pode induzir o sistema de</p><p>citocromo P450, especialmente a enzima CYP2E1, aumentando a</p><p>metabolização de várias substâncias. Isso pode levar à necessidade de</p><p>aumentar a dose de certos fármacos, pois o álcool contínuo acelera sua</p><p>eliminação.</p><p>2) Tabagismo: O tabagismo contém compostos que também induzem o</p><p>sistema CYP, particularmente CYP1A2, que metaboliza fármacos como a</p><p>teofilina e certos antidepressivos. Em fumantes, a metabolização desses</p><p>medicamentos pode ser acelerada, exigindo doses maiores para alcançar o</p><p>efeito terapêutico desejado.</p><p>3) Fenobarbital (Gardenal): Um barbitúrico usado no tratamento de convulsões</p><p>e epilepsia, o fenobarbital é um potente indutor do sistema de citocromo</p><p>P450, especialmente das isoenzimas CYP3A4 e CYP2C9. Isso resulta em</p><p>uma maior metabolização de vários fármacos, como anticoagulantes e</p><p>contraceptivos orais, reduzindo sua eficácia.</p><p>4) Carbamazepina (Tegretol): Utilizada no tratamento de transtorno bipolar e</p><p>convulsões, a carbamazepina é também um indutor forte das enzimas</p><p>CYP3A4, o que pode acelerar o metabolismo de diversos fármacos, como</p><p>anticoncepcionais, reduzindo sua eficácia e exigindo ajustes na dose.</p><p>5) Fenitoína (Hidantal): Um antiepiléptico utilizado para tratar convulsões, a</p><p>fenitoína induz v��rias enzimas</p><p>do sistema P450, particularmente CYP2C9 e</p><p>CYP3A4. Como consequência, a administração concomitante com outros</p><p>fármacos metabolizados por essas vias pode resultar na diminuição de seus</p><p>efeitos terapêuticos.</p><p>6) Rifampicina: Um antibiótico usado no tratamento da tuberculose, a</p><p>rifampicina é um dos mais potentes indutores do sistema de citocromo</p><p>P450, especialmente CYP3A4. Isso pode interferir com muitos</p><p>medicamentos, incluindo antivirais, anticonvulsivantes e contraceptivos,</p><p>reduzindo sua eficácia e, muitas vezes, exigindo aumento das doses para</p><p>manter a atividade terapêutica.</p><p>Consequências da Indução Enzimática</p><p>Devido à aceleração do metabolismo, muitos fármacos podem ter duração de ação mais</p><p>curta ou efeito reduzido, o que pode comprometer o tratamento. Quando o metabolismo</p><p>de um fármaco é acelerado, pode ser necessário ajustar a dose para manter níveis</p><p>terapêuticos adequados no sangue.</p><p>→ A indução enzimática, ao contrário da inibição, é um fenômeno gradual e crônico. Isso</p><p>significa que o efeito da indução enzimática se desenvolve lentamente ao longo do tempo, à</p><p>medida que a síntese de enzimas é aumentada.</p><p>CYP SUBSTRATO INDUTOR INIBIDOR</p><p>CYP1A2 - tacrina (D.A)</p><p>- teofilina (broncodilatador)</p><p>- tamoxifeno (antineoplásico)</p><p>- cafeína</p><p>- couve de Bruxelas</p><p>- carnes (carvão)</p><p>- Omeprazol</p><p>- cigarro</p><p>Fluvoxamina</p><p>(antidepressivo)</p><p>CYP2C9</p><p>- celecoxibe (AINes)</p><p>- Losartana (anti hipertensivo)</p><p>- Ibuprofeno (AINEs)</p><p>- rifampicina</p><p>- Fenobarbital Sulfafenazol</p><p>CYP2C19</p><p>- Clopidogrel (anti plaquetário)</p><p>- Diazepam (ansiolítico)</p><p>- Naproxeno (AINes)</p><p>- Propranolol (anti hipertensivo)</p><p>- Rifampicina</p><p>- Barbitúricos Fluconazol</p><p>(antimicótico)</p><p>CYP2E1 - Etanol - Etanol crônico Dissulfiram</p><p>CYP2D6</p><p>- Codeína/Hidrocodona</p><p>(analgésico neucóticos)</p><p>- Clozapina/Risperidona</p><p>(antipsicóticos)</p><p>- Metoprolol/Timolol</p><p>(bloqueadores cosimpáticos) X Paroxetina</p><p>(antidepressivo)</p><p>CYP3A4</p><p>- Midazolam (benzodiazepínico)</p><p>- Saquinavir/Ritonavir (AIDs)</p><p>- Nifedipino</p><p>(bloqueador do canal de cálcio)</p><p>- Ciclosporina</p><p>(imunossupressor)</p><p>- Sinvastatina (hipercolesterol.)</p><p>- Miconazol (antimicótico)</p><p>- Carbamazepina</p><p>(transtorno bipolar)</p><p>- Carbamazepina</p><p>- Fenitoína</p><p>(anticonvulsivo)</p><p>- Fenobarbital</p><p>- Erva de São João</p><p>(trata depressão)</p><p>- Glicocorticóides</p><p>Eritromicina</p><p>(antimicrobiano)</p><p>Suco de Toranja</p><p>Cetoconazol e</p><p>Itraconazol</p><p>(antimicótico)</p><p>Rivotril</p><p>__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________</p><p>→ ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>● Excreção + Metabolismo → determinação da duração da ação de um fármaco</p><p>● Excreção → permite que um fármaco ou seus metabólitos sejam transferidos do</p><p>meio interno para fora do organismo.</p><p>● Rins, pulmões, sistema biliar e intestino são os principais órgãos.</p><p>→ Rins são os principais órgãos envolvidos na remoção da maioria dos fármacos:</p><p>1) Filtração glomerular → TFG (taxa de filtração glomerular), fluxo sanguíneo</p><p>renal e ligação com P.P</p><p>2) Secreção tubular</p><p>3) Reabsorção tubular</p><p>1. Filtração glomerular: os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais. O fármaco livre</p><p>(não ligado à albumina) difunde-se pelas fendas capilares para o espaço de Bowman como</p><p>parte do filtrado glomerular. A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos</p><p>fármacos para o filtrado glomerular. Contudo, variações na velocidade de filtração</p><p>glomerular e a ligação dos fármacos às proteínas afetam esse processo.</p><p>2. Secreção tubular proximal: os fármacos que não foram transferidos para o filtrado</p><p>glomerular saem dos glomérulos pelas arteríolas eferentes, que se dividem formando um</p><p>plexo capilar ao redor do lúmen no túbulo proximal. A secreção ocorre nos túbulos</p><p>proximais por dois mecanismos de transporte ativo que exigem energia: um para ânions e</p><p>outro para cátions. Cada um desses sistemas de transporte apresenta baixa especificidade</p><p>e pode transportar vários compostos. Assim, pode ocorrer competição entre fármacos pelos</p><p>transportadores em cada um dos sistemas.</p><p>3. Reabsorção tubular distal: enquanto o fármaco se</p><p>desloca em direção ao túbulo distal, sua concentração</p><p>aumenta e excede a do espaço perivascular. O fármaco, se</p><p>for neutro, pode difundir-se para fora do lúmen, retornando à</p><p>circulação sistêmica. A manipulação do pH da urina, para</p><p>aumentar a fração ionizada do fármaco no lúmen, pode ser</p><p>feita para minimizar a retrodifusão e, assim, aumentar a</p><p>depuração de um fármaco indesejável. Como regra geral,</p><p>ácidos fracos podem ser eliminados através da alcalinização</p><p>da urina, ao passo que a eliminação de bases fracas pode</p><p>ser aumentada por acidificação da urina. Esse processo é</p><p>denominado prisão iônica. Por exemplo, um paciente</p><p>apresentando dose excessiva de fenobarbital (um ácido</p><p>fraco) pode receber bicarbonato, que alcaliniza a urina e</p><p>mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a sua</p><p>reabsorção e então facilitando a sua excreção na urina.</p><p>SECREÇÃO TUBULAR</p><p>→ ÂNIONS ORGÂNICOS - 1) Captação Basolateral: Ânions orgânicos são transportados</p><p>das células epiteliais para o interstício através de transportadores como OAT, que utilizam o</p><p>alfa-cetoglutarato como substrato, aproveitando um sistema de troca com sódio.</p><p>2) Acúmulo Intracelular: Após a captação, os ânions orgânicos se acumulam no interior</p><p>das células epiteliais tubulares.</p><p>3) Secreção Apical: Os ânions são transportados para o lúmen tubular através de</p><p>transportadores apicais como OAT, geralmente por antiportes ou bombas de efluxo.</p><p>4) Eliminação pela urina: Finalmente, os ânions orgânicos são excretados na urina.</p><p>→ CÁTIONS ORGÂNICOS - 1) Captação Basolateral: Cátions orgânicos são</p><p>transportados do interstício para as células epiteliais tubulares por transportadores como</p><p>TCO, geralmente utilizando um sistema de troca com íons sódio.</p><p>2) Acúmulo Intracelular: Após a captação, os cátions orgânicos se acumulam dentro das</p><p>células epiteliais tubulares.</p><p>3) Secreção Apical: Os cátions são transportados para o lúmen tubular através de</p><p>transportadores apicais, frequentemente por antiportes ou bombas de efluxo.</p><p>4) Eliminação pela urina: Finalmente, os cátions orgânicos são excretados na urina.</p><p>ÂNIONS ORGÂNICOS CÁTIONS ORGÂNICOS</p><p>acetazolamida acetilcolina</p><p>hidroclorotiazida atropina</p><p>furosemida cimetidina</p><p>indometacina dopamina</p><p>penicilina G adrenalina</p><p>prostaglandinas morfina</p><p>salicilato neostigmina</p><p>sais biliares quinina</p><p>REABSORÇÃO TUBULAR</p><p>● Líquido tubular renal ácido - sequestro da forma iônica, bases fracas.</p><p>● Formas iônicas resistem à absorção por difusão facilitada, com consequente</p><p>aumento de sua excreção.</p><p>● Reabsorção de fármacos no túbulo pode ser intensificada ou inibida por um ajuste</p><p>químico do pH urinário/fluxo urinário.</p><p>● A mudança na velocidade do fluxo urinário através dos túbulos também pode alterar</p><p>a taxa de reabsorção de fármacos.</p><p>● Aumento do débito urinário tende a diluir a concentração do fármaco no túbulo e o</p><p>tempo durante o qual pode ocorrer difusão facilitada - ambos os efeitos podem</p><p>diminuir a reabsorção de fármacos.</p><p>● Ex. ácido acetilsalicílico → ácido fraco, excretado pelos rins. Superdosagem:</p><p>administração de bicarbonato de sódio para alcalinizar a urina (sequestrar o ácido</p><p>acetilsalicílico no túbulo) e pelo aumento do fluxo urinário (diluindo a concentração</p><p>tubular do fármaco)</p><p>● Ambas manobras clínicas resultam em eliminação mais rápida do fármaco</p><p>EXCREÇÃO BILIAR</p><p>● Alguns fármacos são secretados pelo fígado na bile por intermédio de membros da</p><p>superfamília de transportadores do conjunto de ligação do ATP (ABC - ATP binding</p><p>cassette)</p><p>● 7 famílias de proteínas. Ex. resistência a múltiplos fármacos (MDR, multidrug</p><p>resistance).</p><p>● Ducto biliar desemboca no trato gastrointestinal</p><p>● Circulação entero-hepática, fármacos são reabsorvidos no intestino delgado</p><p>retornam para a circulação sistêmica.</p><p>● Fármacos, como hormônios esteróides, digoxina e alguns agentes quimioterápicos</p><p>para o câncer, são excretados, em grande parte, na bile.</p><p>Circulação entero-hepática → Os medicamentos excretados</p><p>na bile na forma de</p><p>glicuronídeos serão hidrolisados no intestino por enzimas produzidas pela flora bacteriana,</p><p>liberando medicamentos livres que podem ser reabsorvidos de volta se forem lipossolúveis.</p><p>Isto prolonga a duração da ação do medicamento. Ex: Digoxina, morfina, tiroxina.</p><p>CONCENTRAÇÃO DE FÁRMACOS NO LEITE</p><p>● Concentração no sangue materno</p><p>● Lipossolubilidade do fármaco</p><p>● Grau de ionização</p><p>● Leite mais ácido x sangue - morfina/codeína</p><p>● Fármacos altamente ligados com PP menos leito</p><p>● Fármacos eliminados no leite materno: ácido acetilsalicílico, barbitúricos, cafeína,</p><p>etanol, morfina, nicotina.</p><p>A concentração de fármacos no leite materno é influenciada por vários fatores, como a</p><p>concentração do medicamento no sangue da mãe, sua lipossolubilidade, grau de ionização</p><p>e ligação às proteínas plasmáticas. Fármacos lipossolúveis atravessam mais facilmente</p><p>para o leite, que contém gordura. O grau de ionização também é importante, já que o leite</p><p>materno é mais ácido que o sangue. Fármacos básicos, como morfina e codeína, podem se</p><p>acumular no leite, pois se ionizam no ambiente mais ácido e têm dificuldade de retornar ao</p><p>sangue. Além disso, fármacos que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas têm menos</p><p>chance de passar para o leite, pois apenas a fração livre pode ser transferida. Exemplos de</p><p>fármacos que podem ser excretados no leite materno incluem ácido acetilsalicílico,</p><p>barbitúricos, cafeína, etanol, morfina e nicotina, que podem representar riscos para o bebê</p><p>dependendo de suas concentrações no leite.</p><p>ELIMINAÇÃO RENAL - IDADE</p><p>● Redução do fluxo sanguíneo renal</p><p>● Redução da TFG</p><p>● Diminuição da atividade secretora tubular</p><p>● Redução do número de néfrons</p><p>● A partir dos 20 anos - função renal declina 10% por década</p><p>● Ex. penicilina e digoxina</p><p>MECANISMO GERAL DE AÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>O mecanismo geral de ação dos fármacos envolve sua interação com diferentes tipos de</p><p>proteínas no organismo, que desempenham papéis cruciais na regulação das funções</p><p>biológicas. Essas interações ocorrem em canais, proteínas transportadoras, enzimas e</p><p>receptores, que modulam as respostas celulares. Abaixo estão os detalhes dos principais</p><p>mecanismos:</p><p>1. Canais iônicos: Fármacos podem agir diretamente em canais iônicos presentes nas</p><p>membranas celulares, que controlam o fluxo de íons (como sódio, potássio, cálcio ou</p><p>cloreto) através da membrana. Esses canais são essenciais para a manutenção do</p><p>potencial de membrana e para a excitabilidade das células. Os fármacos podem</p><p>abrir ou fechar esses canais, modulando a excitabilidade das células nervosas ou</p><p>musculares, e controlando processos como a condução do impulso nervoso ou a</p><p>contração muscular. Um exemplo são os bloqueadores dos canais de cálcio, que</p><p>reduzem a entrada de cálcio nas células, diminuindo a força de contração cardíaca.</p><p>2. Proteínas carreadoras ou transportadoras: Fármacos podem interagir com</p><p>proteínas transportadoras, que facilitam o movimento de moléculas ou íons através</p><p>das membranas celulares. Esses transportadores desempenham um papel crucial</p><p>no controle do ambiente intracelular, regulando a entrada e saída de substâncias</p><p>como glicose, neurotransmissores e íons. Inibidores de transportadores, como os</p><p>inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), bloqueiam a recaptação de</p><p>neurotransmissores, aumentando a sua disponibilidade na fenda sináptica e</p><p>modulando o humor e comportamento.</p><p>3. Enzimas: Muitos fármacos agem inibindo ou ativando enzimas, que são proteínas</p><p>responsáveis por catalisar reações químicas essenciais no organismo. Ao inibir uma</p><p>enzima, o fármaco pode interromper a produção de uma substância ou a</p><p>degradação de outra, modulando processos metabólicos. Por exemplo, os inibidores</p><p>da enzima conversora de angiotensina (IECA) bloqueiam a conversão da</p><p>angiotensina I em angiotensina II, reduzindo a pressão arterial. Fármacos que</p><p>inibem enzimas podem também interromper a replicação de microrganismos, como</p><p>é o caso dos antibióticos que inibem a síntese da parede celular bacteriana.</p><p>4. Receptores: Os receptores são proteínas que se ligam a moléculas sinalizadoras,</p><p>como hormônios ou neurotransmissores, e desencadeiam uma resposta celular.</p><p>Fármacos podem se ligar a receptores localizados na membrana celular (receptores</p><p>de superfície) ou dentro da célula (receptores intracelulares). Essa interação pode</p><p>ativar ou inibir o receptor, modulando vias de sinalização celular. Por exemplo, os</p><p>agonistas beta-adrenérgicos ativam receptores beta nas células musculares lisas,</p><p>causando broncodilatação, enquanto os antagonistas beta-adrenérgicos bloqueiam</p><p>esses receptores para reduzir a frequência cardíaca. Os receptores intracelulares,</p><p>como os receptores de esteroides, estão localizados no citoplasma ou no núcleo, e,</p><p>ao se ligarem ao fármaco, podem regular a transcrição de genes específicos,</p><p>modulando a produção de proteínas.</p><p>EXERCÍCIOS</p><p>1. a) O processo de absorção de fármacos tem por finalidade transferir o fármaco do local</p><p>onde é administrado para os fluidos circulantes. Considere as informações do quadro</p><p>abaixo. “O fármaco “X” apresenta Pka igual a 3,5 e foi exposto a um meio “Z”, com Ph: 1,5,</p><p>e a outro meio “W”, com Ph: 7,4”. Assinale a alternativa CORRETA.</p><p>A) O fármaco “X” encontra-se na forma ionizada em “Z”.</p><p>B) O fármaco “X” encontra-se na forma não ionizada no meio “Z”.</p><p>C) O Pka não interfere na absorção dos fármacos.</p><p>D) O fármaco “X” encontra-se na forma não ionizada em “W” .</p><p>b) E qual o significado do coeficiente de partição pelo pH</p><p>O coeficiente de partição mede a distribuição do fármaco entre uma fase lipofílica e uma</p><p>fase hidrofílica. O pH do meio influencia a ionização do fármaco, afetando sua capacidade</p><p>de atravessar membranas biológicas. Fármacos na forma não ionizada são mais</p><p>lipossolúveis e, portanto, mais capazes de atravessar membranas por difusão passiva,</p><p>facilitando a absorção. O coeficiente de partição indica a tendência do fármaco de se</p><p>dissolver nas membranas lipídicas, e varia conforme o pH, dependendo do equilíbrio entre</p><p>as formas ionizadas e não ionizadas.</p><p>2. Formas farmacêuticas com liberação prolongada têm sido utilizadas, muitas vezes, no</p><p>lugar das formulações convencionais. Uma forma farmacêutica de liberação prolongada</p><p>pode reduzir os efeitos colaterais em relação à formulação convencional de um mesmo</p><p>fármaco porque</p><p>(A) o princípio ativo fica adsorvido a uma outra molécula que o libera continuamente, o que</p><p>diminui possíveis interações com outros fármacos, e com isso há uma menor incidência de</p><p>efeitos colaterais.</p><p>(B) com menor frequência de administração, o risco de esquecimento das doses é menor e,</p><p>com isso, também é menor a incidência de efeitos colaterais.</p><p>(C) com menor frequência de administração, são ingeridas doses menores do fármaco e,</p><p>com isso, também é menor a incidência de efeitos colaterais.</p><p>(D) são liberadas dosagens maiores do fármaco em intervalos menores e, com isso, há</p><p>redução dos níveis plasmáticos e menor incidência de efeitos colaterais.</p><p>(E) podem ser reduzidos os picos de concentração sanguínea acima dos níveis</p><p>terapêuticos ou em níveis tóxicos e, com isso, os efeitos colaterais tendem a ser</p><p>menores.</p><p>3. A morfina é um agonista exógeno dos receptores opióides, presentes em neurônios de</p><p>algumas áreas do cérebro, medula espinhal e nos sistemas neuronais do intestino. A</p><p>morfina tem efeitos centrais e periféricos. Consegue atravessar a barreira placentária. Os</p><p>seus efeitos duram de 4 a 6 horas. Pode causar rapidamente dependência (física e</p><p>psicológica). Causam também tolerância com elevada rapidez (necessidade de aumentar a</p><p>dose, para se obter o mesmo efeito). Esta tolerância estabelece-se apenas em relação aos</p><p>efeitos centrais da morfina. A morfina é utilizada no tratamento da dor crônica severa e</p><p>aguda e dor neuropática. A dose equianalgésica de morfina em mg para adultos é de 10 mg</p><p>por via intramuscular e 30 mg por via oral. Explique a possível razão para as diferenças</p><p>posológicas entre estas vias de administração</p><p>para o mesmo fármaco.</p><p>RESPOSTA: A absorção de análogos da morfina por via oral é variável. A morfina é</p><p>geralmente administrada por via intravenosa para tratar dor aguda intensa por via oral a</p><p>morfina sofre extenso efeito de 1 passagem o que acaba limitando a sua biodisponibilidade</p><p>4.Paciente com infecção intestinal, e já em tratamento de hiperacidez com o uso de</p><p>suspensão de hidróxido de alumínio com hidróxido de magnésio, recebeu a prescrição de</p><p>tomar cloridrato de doxiciclina por via oral. Considerando o relato do paciente quanto ao</p><p>problema estomacal, lhe foi recomendado tomar o comprimido do antibiótico com leite.</p><p>Diante dessa descrição o que se espera ocorrer é:</p><p>RESPOSTA: No caso descrito, o paciente está em tratamento de hiperacidez com o uso de</p><p>hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio e foi prescrito cloridrato de doxiciclina para</p><p>tratar uma infecção intestinal. A recomendação de tomar o antibiótico com leite, devido ao</p><p>problema estomacal, pode levar a uma interação medicamentosa que comprometerá a</p><p>absorção da doxiciclina. Isso ocorre porque a doxiciclina, um antibiótico da classe das</p><p>tetraciclinas, forma complexos insolúveis com íons metálicos presentes tanto no leite</p><p>(cálcio) quanto nos antiácidos (alumínio e magnésio). Esses complexos são mal absorvidos</p><p>pelo trato gastrointestinal, resultando em uma diminuição da biodisponibilidade do</p><p>antibiótico. Assim, o tratamento pode se tornar menos eficaz ou até mesmo ineficaz, já que</p><p>a quantidade de fármaco absorvida será insuficiente para combater a infecção. Para</p><p>garantir a eficácia do tratamento, é recomendado que o paciente evite tomar a doxiciclina</p><p>junto com leite ou antiácidos, devendo esperar um intervalo de pelo menos 2 a 3 horas</p><p>entre as administrações.</p><p>5.A farmacocinética determina quantitativamente os parâmetros que definem as</p><p>propriedades das vias de absorção de um fármaco, a intensidade de sua passagem pelas</p><p>barreiras biológicas, a forma de distribuição pela corrente sanguínea, as reações químicas</p><p>metabólicas que os preparam para sua eliminação e a intensidade da excreção dos</p><p>produtos ao longo do tempo. A respeito da farmacocinética, julgue os próximos itens.</p><p>I A farmacocinética envolve os seguintes parâmetros: absorção, distribuição, metabolismo e</p><p>eliminação dos fármacos.</p><p>II A farmacocinética é independente, ou seja, não depende da estrutura química do</p><p>xenobiótico e das condições fisiológicas do paciente.</p><p>III Em crianças e nos idosos, os parâmetros farmacocinéticos são fundamentalmente</p><p>diferentes dos parâmetros em adultos. Nessas fases da vida, as intoxicações iatrogênicas</p><p>são frequentes.</p><p>IV A farmacocinética de um medicamento depende de fatores inerentes aos pacientes, no</p><p>entanto esses fatores não englobam as disfunções renais e hepáticas.</p><p>A quantidade de itens certos é igual a (A) 0. (B) 1. (C) 2. (D) 3. (E) 4</p><p>I. Correto. A farmacocinética estuda exatamente esses quatro processos fundamentais:</p><p>absorção (entrada do fármaco no organismo), distribuição (transporte nos fluidos corporais),</p><p>metabolismo (transformação química do fármaco) e eliminação (excreção do fármaco ou de</p><p>seus metabólitos).</p><p>II. Incorreto. A farmacocinética depende sim da estrutura química do fármaco (xenobiótico)</p><p>e das condições fisiológicas do paciente. A forma e o tamanho da molécula, a lipofilia, a</p><p>ionização e outras características estruturais influenciam diretamente a absorção,</p><p>metabolismo e excreção. Além disso, fatores como idade, função hepática e renal alteram a</p><p>farmacocinética.</p><p>III. Correto. Crianças e idosos apresentam diferenças importantes na farmacocinética em</p><p>comparação com adultos. Por exemplo, neonatos possuem sistemas metabólicos imaturos,</p><p>enquanto idosos podem ter função hepática e renal comprometidas, o que afeta o</p><p>metabolismo e a eliminação dos fármacos, tornando-os mais vulneráveis a intoxicações</p><p>iatrogênicas.</p><p>IV. Incorreto. A farmacocinética de um medicamento depende sim de disfunções renais e</p><p>hepáticas, pois essas condições alteram a capacidade do organismo de metabolizar e</p><p>excretar fármacos. A função renal afeta a eliminação e a função hepática influencia o</p><p>metabolismo, ambos fundamentais na farmacocinética.</p><p>6) A difusão de fármacos ácidos e básicos através das membranas com dupla camada</p><p>lipídica pode ser afetada por um fenômeno associado à carga. O grau de ionização de um</p><p>fármaco em um dos lados da membrana é determinado pela constante de dissociação de</p><p>ácido (pKa) do fármaco e pelo gradiente de pH através da membrana. Sobre as</p><p>características de ionização dos fármacos e sua influência no processo de absorção dos</p><p>mesmos, analise as assertivas e identifique com V as verdadeiras e com F as falsas.</p><p>( V ) Um fármaco do tipo ácido fraco com pKa = 4,0 é melhor absorvido no estômago do que</p><p>no intestino.</p><p>( F ) Para que um fármaco do tipo ácido fraco seja bem absorvido pelas duplas camadas</p><p>lipídicas ele deve se encontrar em um ambiente com pH maior que seu pKa.</p><p>( F ) As formas protonadas de fármacos do tipo ácido fraco têm menor capacidade de</p><p>difundir-se através da barreira mucosa gástrica para o sangue, quando comparadas as</p><p>formas desprotonadas destes mesmos fármacos.</p><p>7) Os processos que delimitam a farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo e</p><p>eliminação) podem ser afetados pelos fármacos. Quando um fármaco altera a</p><p>farmacocinética de outro administrado concomitante, ocorre uma interação farmacocinética,</p><p>que pode ser relevante do ponto de vista clínico, quando estes fármacos apresentam</p><p>relações concentração-resposta muito sensíveis e margem terapêutica estreita. Sobre as</p><p>interações farmacocinéticas, é correto afirmar que:</p><p>A) a probenecida diminui a ação da penicilina por induzir a secreção tubular do antibiótico.</p><p>B) o dissulfiram acelera o metabolismo do etanol devido à indução da aldeído</p><p>desidrogenase.</p><p>C) a adição de epinefrina às injeções de anestésico local potencializa o efeito do segundo</p><p>devido à vasoconstrição resultante, acelerando a absorção do anestésico.</p><p>D) a administração concomitante de fenilbutazona e varfarina resulta em aumento do</p><p>sangramento devido a alterações na distribuição e metabolização do anticoagulante.</p><p>E) o risco de lesão hepática grave após superdosagem de paracetamol é aumentado em</p><p>pacientes em uso crônico de álcool (etanol), devido à inibição enzimática do metabolismo</p><p>do paracetamol.</p><p>8) Alguns fármacos podem agir como indutores enzimáticos e por isso podem diminuir a</p><p>ação de outros fármacos. São exemplos de fármacos indutores enzimáticos:</p><p>A) Carbamazepina, rifampicina e fenitoína</p><p>B) Carbamazepina, rifampicina e omeprazol</p><p>C) Omeprazol, fenitoína e verapamil</p><p>D) Verapamil, fluconazol e fluoxetina</p><p>9) A Quinidina é um fármaco do grupo dos Antiarrítmicos da classe I, que é usado no</p><p>tratamento das arritmias cardíacas. É um estereoisômero da quinina que existe n a casca</p><p>das árvores Cinchona. Bloqueia os canais de sódio ativos nos miócitos condutores, ou seja</p><p>bloqueia mais os canais recentemente ativos (impedindo imediatamente seguidos).</p><p>Bloqueia em grau menor os canais de potássio. Tem efeito anti-noradrenérgico (receptores</p><p>foi tipo alfa do SNA Parassimpático); de modo a reduzirem a atividade contrátil do miocárdio</p><p>Explique porque a quinidina aumenta a toxicidade da digoxina</p><p>RESPOSTA: A quinidina aumenta a toxicidade da digoxina principalmente por inibir a</p><p>excreção renal da digoxina. Ela compete com a digoxina no sistema de transporte ativo</p><p>renal, que é responsável pela eliminação do fármaco, especialmente nos túbulos proximais.</p><p>Isso leva a um aumento das concentrações plasmáticas de digoxina, podendo resultar em</p><p>efeitos tóxicos. Além disso, a quinidina pode deslocar a digoxina de seus sítios de ligação</p><p>nos tecidos, aumentando sua biodisponibilidade e potencial toxicidade. Como a digoxina</p><p>tem uma janela terapêutica estreita, pequenas alterações nos níveis sanguíneos podem</p><p>facilmente levar à toxicidade, o que é agravado pelo uso concomitante da quinidina. Os</p><p>sinais de toxicidade da digoxina incluem náuseas,</p><p>vômitos, arritmias, confusão e alterações</p><p>visuais. Portanto, a coadministração de ambos os fármacos requer monitoramento</p><p>cuidadoso dos níveis séricos de digoxina.</p><p>10) Uma mulher de 45 anos de idade com convulsões de início recente começa a ser</p><p>tratada com uma droga antiepiléptica (Carbamazepina = Tegretol). Ela apresenta candidíase</p><p>e seu médico prescreveu cetoconazol como agente antimicótico. Ela no começo passou</p><p>bem, mas teve uma série de efeitos adversos após cerca de 4 semanas após o início do</p><p>tratamento. Ela tem tomado o mesmo número de comprimidos ao dia, mas a concentração</p><p>plasmática do fármaco sofreu alteração. Explique a possível causa para o surgimento dos</p><p>efeitos adversos do tegretol. e cite dois fármacos que poderiam ser responsáveis por causar</p><p>este efeito.</p><p>RESPOSTA: O Cetoconazol inibe certas enzimas hepáticas, podendo reduzir a eliminação</p><p>de medicamentos administrados simultaneamente e cujo metabolismo depende destas</p><p>enzimas. Exemplos conhecidos de tais interações graves incluem: terfenadina, astemizol,</p><p>cisaprida, midazolam orais e triazolam. Estes medicamentos não devem ser usados por</p><p>pacientes tratados com Cetoconazol, no caso descrito o uso do antifúngico reduziu a ação</p><p>das enzimas CYP3A4 responsável pelo metabolismo da carbamazepina.</p><p>11) Em relação à farmacocinética, analise as afirmativas.</p><p>I Fármacos com um baixo volume de distribuição (Vd) em x geral são altamente</p><p>lipossolúveis e muito bem distribuídos para os tecidos.</p><p>II. A Biodisponibilidade indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo</p><p>em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação</p><p>sistêmica.</p><p>III, No metabolismo de fármacos a indução de isoenzimas CYP-específicas é um importante</p><p>mecanismo de interação medicamentosa, onde alguns fármacos são capazes de aumentar</p><p>a síntese de uma ou mais isoenzimas CYP.</p><p>Considerando-se essas afirmativas, assinale a alternativa CORRETA.</p><p>(A) Apenas a afirmativa I está correta.</p><p>(B) Todas as afirmativas estão corretas.</p><p>(C) Apenas a afirmativa I está correta.</p><p>(D) Apenas as afirmativas II e III estão corretas.</p><p>(E) Apenas as alternativas I e II estão corretas</p><p>12) Os fármacos podem ser considerados substâncias xenobióticas (substâncias estranhas</p><p>ao corpo humano) sendo, portanto, metabolizados pelo organismo de maneira a depurá-los</p><p>e excreta-los. Em relação ao processo de metabolização dos fármacos, assinale a</p><p>afirmativa incorreta.</p><p>a) Existem duas fases no metabolismo de fármacos, as chamadas fases I e II.</p><p>b) As reações de fase I são reações de oxidação,redução ou hidrólise.</p><p>c) As reações de fase III são reações de simplificação molecular.</p><p>d) As reações de fase Il são reações de conjugação.</p><p>e) O cetoconazol, por exemplo, é um exemplo de fármaco inibidor enzimático d o chamado</p><p>citocromo P450, responsável pela metabolização de fármacos.</p><p>13) A) Descreva as principais etapas que controlam o mecanismo de secreção tubular de</p><p>ânions orgânicos.</p><p>RESPOSTA: A secreção tubular de ânions orgânicos ocorre nos túbulos proximais do</p><p>néfron e envolve várias etapas principais. Primeiro, os ânions orgânicos são captados das</p><p>células epiteliais para o interstício através de transportadores basolaterais (OAT), que</p><p>utilizam o alfa-cetoglutarato como substrato, aproveitando um sistema de troca com sódio.</p><p>Após a captação, os ânions orgânicos se acumulam no interior das células epiteliais</p><p>tubulares. Em seguida, esses ânions são transportados para o lúmen tubular por meio de</p><p>transportadores apicais (OAT) geralmente através de antiportes ou bombas de efluxo.</p><p>Finalmente, os ânions orgânicos são excretados na urina. Esse processo é crucial para a</p><p>excreção de substâncias orgânicas e pode ser influenciado por inibidores ou competidores</p><p>que afetam a eficiência da secreção.</p><p>B) O verapamil (DILACORON) é um bloqueador dos canais de cálcio e antiarrítmico da</p><p>classe IV, que reduz a condução pelo nódulo AV. No tratamento da hipertensão arterial leve</p><p>e moderada, como monoterapia ou associado com outros anti-hipertensivos, o cloridrato de</p><p>verapamil pode ser utilizado em pacientes onde alguns anti-hipertensivos não são bem</p><p>tolerados ou estão contra-indicados, tais como: portadores de asma, diabetes mellitus,</p><p>depressão, transtornos da função sexual, vasculopatia cerebral ou periférica, doença</p><p>coronariana, hiperlipidemias, hiperuricemia e senilidade. Explique por que este</p><p>medicamento pode aumentar o potencial tóxico da digoxina.</p><p>RESPOSTA: O verapamil, um bloqueador dos canais de cálcio da classe IV, pode aumentar</p><p>o potencial tóxico da digoxina devido à sua capacidade de inibir o metabolismo e a</p><p>eliminação da digoxina. O verapamil reduz a excreção da digoxina pelos rins e fígado,</p><p>elevando suas concentrações plasmáticas. Além disso, ele interfere no transporte celular e</p><p>inibe a P-glicoproteína, que ajuda a eliminar a digoxina dos tecidos. Como resultado, há um</p><p>aumento da biodisponibilidade da digoxina, potencializando seu efeito tóxico e exigindo</p><p>monitoramento cuidadoso das concentrações plasmáticas e ajuste de doses.</p><p>14) A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do fármaco e</p><p>pelos objetivos terapêuticos. Sobre as diversas possibilidades de vias de administração</p><p>para fármacos, é correto afirmar:</p><p>1. A administração de medicamentos por via oral é a mais segura e econômica, além</p><p>de ser bastante confortável.</p><p>2 A via sublingual propicia uma rápida absorção de pequenas doses de alguns</p><p>fármacos, devido à vasta vascularização sanguínea e a pouca espessura da mucosa</p><p>sublingual. 3. Na via intramuscular, o local de primeira escolha é a região do deltóide.</p><p>4. A via intramuscular proporciona absorção imediata dos medicamentos, permitindo</p><p>administrar grandes volumes, repondo perdas de volume plasmático.</p><p>5. Drogas que provocam grande irritação gastrointestinal ou sofrem elevado</p><p>metabolismo hepático de primeira passagem podem ser favoravelmente</p><p>administradas por via retal.</p><p>15) No que tange ao metabolismo dos fármacos, analise os itens a seguir e, ao final,</p><p>assinale a alternativa correta:</p><p>I - Alguns produtos conjugados são eliminados pela bile, reativados no intestino e</p><p>depois, reabsorvidos.</p><p>II - O metabolismo pré-sistêmico no fígado aumenta a biodisponibilidade de todos os</p><p>fármacos quando administrados por</p><p>via oral.</p><p>III - A indução das enzimas P450 pode inibir, de forma acentuada, o metabolismo hepático</p><p>dos fármacos.</p><p>16) A isoniazida, rifampicina, pirazinamida, o embutol e a estreptomicina são os agentes de</p><p>primeira linha para o tratamento da tuberculose. A isoniazida inibe a síntese de ácidos</p><p>micólicos que são componentes essenciais da parede celular das micobactérias. Entre os</p><p>seus efeitos adversos podemos citar a neuropatia periférica, que pode acometer 10 a 20%</p><p>dos pacientes aos quais são administradas doses acima de 5 mg/kg/dia. A Dose padrão de</p><p>isoniazida é de 300 mg para adultos e raramente causa neuropatia. Que tipo de paciente</p><p>pode ser mais acometido por este efeito adverso apesar da dose e frequência de</p><p>administração serem as normalmente utilizadas na terapia padrão com este</p><p>antimicobacteriano. Com relação ao uso da rifampicina qual parâmetro farmacocinético</p><p>pode ser modificado durante a sua utilização crônica e porque?</p><p>RESPOSTA: A neuropatia periférica causada pela isoniazida é mais frequente em pacientes</p><p>com deficiência de vitamina B6, diabetes, alcoolismo ou desnutrição, mesmo com a dose</p><p>padrão de 300 mg/dia. A rifampicina pode induzir enzimas hepáticas, especialmente o</p><p>citocromo P450, durante seu uso crônico, acelerando o metabolismo de outros</p><p>medicamentos e exigindo ajustes de dose para prevenir interações adversas.</p><p>17) No que se refere à formação de complexos fármaco-proteína, durante o processo de</p><p>distribuição de medicamentos, analise os itens a seguir e, ao final, assinale a alternativa</p><p>correta:</p><p>I - A ligação à albumina ocorre de maneira lenta e irreversível.</p><p>II - A taxa de ligação é determinada pela concentração e afinidade do fármaco pela</p><p>proteína.</p><p>III- A ligação</p>