AULA 3 - Farmacocinetica II - Metabolismo e eliminacao de farmacos

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FARMACOLOGIA 
ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS E SEUS 
METABÓLITOS 
DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS PELOS 
RINS 
Os fármacos devem ser 
suficientemente polares para serem 
eliminados do organismo. A saída do 
fármaco do organismo ocorre por 
numerosas vias, sendo a eliminação na 
urina por meio dos rins a mais 
importante. E o rim o órgão mais 
importante. 
Os fluidos biológicos de uma maneira 
geral, como lágrimas, suor, leite ... 
Pacientes com disfunção renal podem 
ser incapazes de excretar os 
fármacos, ficando sujeitos ao risco de 
acumulá-los e apresentar efeitos 
adversos. 
FINALIZAR O EFEITO: 
Os efeitos de um fármaco 
desaparecem quando ela é totalmente 
eliminada, ou é transformada em 
metabólitos sem efeitos/ atividades 
biológicos. 
ELIMINAÇÃO RENAL DOS 
FÁRMACOS 
A eliminação de fármacos pelos rins na 
urina envolve os processos de filtração 
glomerular, secreção tubular ativa e 
reabsorção tubular passiva. 
 
FILTRAÇÃO GLOMERULAR 
- Os fármacos chegam aos rins pelas 
artérias renais, que se dividem para 
formar o plexo capilar glomerular. 
- O fármaco livre (não ligado à 
albumina) difunde-se através das 
fendas capilares para o espaço de 
Bowman como parte do filtrado 
glomerular. 
- A velocidade de filtração glomerular 
(VFG) em geral é de 125 mL/min, mas 
pode diminuir significativamente na 
doença renal. 
- A lipossolubilidade e o pH não 
influenciam a passagem dos fármacos 
para o filtrado glomerular. Contudo, 
variações na VFG e a ligação dos 
fármacos às proteínas afetam esse 
processo. 
 
 
SECREÇÃO TUBULAR PROXIMAL 
- Os fármacos que não foram 
transferidos para o filtrado 
glomerular saem dos glomérulos 
através das arteríolas eferentes, que 
se dividem formando um plexo capilar 
ao redor do lúmen no túbulo proximal. 
- A secreção ocorre primariamente 
nos túbulos proximais por dois 
mecanismos de transporte ativo que 
exigem energia: um para ânions (p. ex., 
formas desprotonadas de ácidos 
fracos) e outro para cátions (p. ex., 
formas protonadas de bases fracas). 
- Cada um desses sistemas de 
transporte apresenta baixa 
especificidade e pode transportar 
vários compostos. Assim, pode ocorrer 
competição entre fármacos pelos 
transportadores em cada um dos 
sistemas. (Nota: prematuros e recém-
nascidos não têm esse mecanismo 
secretor tubular completamente 
desenvolvido e, assim, podem reter 
certos fármacos no filtrado 
glomerular.) 
REAÇÃO TUBULAR DISTAL 
- Enquanto o fármaco se desloca em 
direção ao túbulo contorcido distal, 
sua concentração aumenta e excede à 
do espaço perivascular. 
- O fármaco, se for neutro, pode 
difundir-se para fora do lúmen, 
retornando à circulação sistêmica. 
- A manipulação do pH da urina, para 
aumentar a fração ionizada do 
fármaco no lúmen, pode ser feita para 
minimizar a retrodifusão e, assim, 
aumentar a depuração de um fármaco 
indesejável. 
- Como regra geral, ácidos fracos 
podem ser eliminados alcalinizando a 
urina, ao passo que a eliminação de 
bases fracas pode ser aumentada por 
acidificação da urina. 
- Esse processo é denominado prisão 
iônica. Por exemplo, um paciente 
apresentando dose excessiva de 
fenobarbital (um ácido fraco) pode 
receber bicarbonato, que alcaliniza a 
urina e mantém o fármaco ionizado, 
diminuindo, assim, a sua reabsorção. 
PAPEL DA BIOTRANSFORMAÇÃO 
DE FÁRMACOS 
- A maioria dos fármacos é lipossolúvel 
e, sem modificação química, se 
difundiria para fora do lúmen tubular 
renal quando a sua concentração no 
filtrado se tornasse maior do que a do 
espaço perivascular. 
- Para minimizar essa reabsorção, os 
fármacos são modificados 
basicamente no fígado em substâncias 
mais polares por meio das reações de 
fase I e fase II (descritas 
anteriormente). 
- Os conjugados polares ou ionizados 
são incapazes de difundir para fora do 
lúmen renal. 
 
DEPURAÇÃO POR OUTRAS VIAS 
A depuração de fármacos pode 
ocorrer também por intestinos, bile, 
pulmões, leite, entre outros. 
- Os fármacos que não são absorvidos 
após administração oral ou fármacos 
que são secretados diretamente para 
os intestinos ou na bile são eliminados 
com as fezes. 
- Os pulmões estão envolvidos 
primariamente na eliminação dos gases 
anestésicos (p. ex., isoflurano). 
- A eliminação de fármacos no leite 
pode expor a criança lactente aos 
medicamentos e/ou seus metabólitos 
ingeridos pela mãe, e é uma fonte 
potencial de efeitos indesejados na 
criança. 
- A excreção da maioria dos fármacos 
no suor, na saliva, nas lágrimas, nos 
pelos e na pele ocorre em pequena 
extensão. 
- A depuração corporal total e a meia-
vida do fármaco são variáveis 
importantes da sua depuração, sendo 
usadas para otimizar o tratamento 
medicamentoso e minimizar a 
toxicidade. 
DEPURAÇÃO CORPORAL TOTAL 
A depuração corporal total 
(sistêmica), CLtotal, é a soma de todas 
as depurações dos órgãos 
biotransformadores e eliminadores. 
 
SITUAÇÕES CLÍNICAS QUE 
ALTERAM A MEIA-VIDA DO 
FÁRMACO 
Quando o paciente apresenta uma 
anormalidade que altera a meia-vida do 
fármaco, são necessários ajustes na 
dosagem. 
Aumento da meia-vida de fármacos: 
1) diminuição do fluxo de sangue renal 
ou hepático (p. ex., choque 
cardiogênico, insuficiência cardíaca ou 
hemorragia); 
2) diminuição na capacidade de extrair 
o fármaco do plasma (p. ex., doença 
renal); e 
3) diminuição da biotransformação (p. 
ex., quando outros fármacos 
concomitantes inibem a 
biotransformação, ou na insuficiência 
hepática, como na cirrose). 
Nesses pacientes, pode ser necessário 
diminuir a dosagem ou aumentar o 
tempo entre as dosificações. 
Em contraste, a meia-vida de um 
fármaco pode ser reduzida 
1) aumentando o fluxo sanguíneo 
hepático, 
2) diminuindo a ligação às proteínas ou 
3) aumentando a biotransformação. 
Isso pode exigir dosagens maiores ou 
dosificações mais frequentes. 
 
EXCREÇÃO – AULA DA 
PROFESSORA 
Indicação de livro: Farmacologia 
Básica 
FINALIZAR O EFEITO: 
Os efeitos de um fármaco 
desaparecem quando ela é totalmente 
eliminada. 
Eliminação pela urina, fezes, suor, 
,lágrimas, leite. Fluidos biológicos de 
modo geral. 
Ou é transformada em metabólitos 
sem efeitos/ atividades biológicos, ou 
seja, transformada em uma substância 
que não tem mais efeito 
farmacológico, sem atividade 
biológica, que também será eliminada. 
Órgão de Eliminação: RIM (mais 
importante) 
NATUREZA DO PROCESSO DE 
ELIMINAÇÃO 
Clearance (Depuração, limpeza), temos 
dois tipos: 
1. Clearance Excretória: 
Que faz a excreção mecânica, 
realizado por todo e qualquer órgão 
capaz de fazer essa eliminação, as 
principais são a Renal (urina) e Biliar 
(fezes) 
A eliminação é tanto na forma original, 
ou na forma de metabólitos inativos, 
farmacologicamente falando. O 
Percentual na forma de metabólitos é 
maior. 
 
2. Clearance metabólito: 
Transformação Química / 
Biotransformação 
Transformação química dessas 
substâncias para um fármaco sem 
atividade metabólica, pode ocorrer em 
todo e em qualquer órgão, capaz de 
liberar enzimas como o pulmão, na 
corrente circulatória, rim... são 
capazes de transformar essa 
substância. 
No modo geral, no fígado, pois é órgão 
que possui mais capacidade de 
metabolizar / catabolizar essas 
reações. 
Clearance: é um termo técnico 
utilizado no ambiente hospitalar. 
MECANISMO DE CLEARANCE DE 
UM ÓRGÃO DE EXCREÇÃO 
Clearance hepático: capacidade desse 
órgão de limpar. 
Clearance (Cl) = Q.E 
Nunca terá um valor maior que p 
débito sanguíneo daquele órgão. 
A quantidade de sangue que ele 
conseguiu limpar. 
A substância chega pela concentração 
arterial, passa pelo fígado, se ele for 
capaz de catabolizar (fazer um certo 
grau de limpeza) essa substância, a 
concentração vai ser menos alguma 
coisa. Se a concentração arterial 
chegar no rim e for igual a 0, o fígado 
conseguiu extrair tudo.Também vai estar associado ao fluxo 
sanguíneo. 
E=Ca-Cv/Ca 
CLEARANCE EXCRETÓRIA 
(REMOÇÃO FÍSICA) 
EXCREÇÃO RENAL 
• Filtração Glomerular 
• Secreção Tubular Ativa 
• Reabsorção Tubular 
3 mecanismos fisiológicos que são 
acionados no tecido renal, e a sua 
resultante vai ditar se a substância 
será rapidamente ou vai demorar a ser 
eliminada. 
Néfron: Unidade funcional do rim, 
formado pelo glomérulo, recoberto 
pela cápsula de bowmann. 
Para que o medicamento seja filtrado 
ela precisa está em sua forma livre e 
fixados as moléculas plasmáticas. 
Nenhuma proteína deve ser 
encontrada na urina, pois é grande e 
não pode ser filtrado pelo glomérulo. 
Se encontrar, é indicativo de algum 
problema renal. 
Esses 3 mecanismos possuem a função 
de jogar a substância no lúmen renal. 
A afinidade pelos transportadores faz 
com que os medicamentos sejam 
excretados. 
2 ou mais medicamentos podem 
competir pelo mesmo transportador. 
A pressão hidrostática força a 
filtração. 
Todos os fármacos possuem baixo 
peso molecular. 
Quem é eliminado mais rápido: quem 
tem mais afinidade e quem for 
filtrado. 
Na forma ionizado as substâncias são 
mais hidrossolúveis, se o ph favorece 
que ela permanece na forma molecular, 
ela volta para a corrente circulatória, 
assim é reabsorvida. 
A eliminação ou reabsorção depende 
da: Pka da droga e do pH da urina = se 
não favorecer a ionização, ela será 
reabsorvida pois ficará na forma 
molecular. 
120ml/min = taxa do clearance da 
mulher, e do homem, é 125ml/min. 
CLEARANCE RENAL 
Clr = fy. TFG (quando é apenas 
filtrada pelo glomérulo, nem é 
secretada e nem reabsorvida) 
Clr > fu. TFG (quando é secretado, ou 
a secreção se sobrepõe a reabsorção) 
Clrem 
intervalos regulares, a concentração 
do fármaco no plasma oscila ao redor 
da média. 
Doses menores e intervalos mais 
curtos diminuem a amplitude das 
flutuações na concentração do 
fármaco. Contudo, a Css não é afetada 
pela frequência de dosagem 
(admitindo que a dose diária total 
administrada é a mesma) nem pela 
velocidade em que o estado de 
equilíbrio é alcançado. 
b. Exemplos de obtenção de equilíbrio 
usando diferentes regimes de 
dosagens: A curva B da Figura 1.23 
mostra a quantidade de fármaco no 
organismo quando uma unidade de um 
fármaco é administrada por via IV e 
repetida em intervalos de tempo que 
correspondem à meia-vida do fármaco. 
Ao final do primeiro período de 
dosagem, permanece 0,5 unidade de 
fármaco da primeira dose quando a 
segunda é administrada. Ao final do 
segundo intervalo de dosagem, 0,75 
unidade está presente quando a 
terceira dose é administrada. 
A quantidade mínima de fármaco 
remanescente durante o intervalo de 
dosagem progressivamente se 
aproxima do valor de uma unidade, 
enquanto o valor máximo alcança 
progressivamente duas unidades logo 
após a administração. 
Por isso, no equilíbrio, uma unidade de 
fármaco se perde no intervalo das 
dosagens, o que é compensado 
exatamente pela velocidade de 
administração. 
Ou seja, a “taxa de entrada” é igual à 
“taxa de saída”. Como na infusão IV, 
90% do valor de equilíbrio é alcançado 
em 3,3 meias-vidas. 
2. Administrações orais múltiplas: Os 
fármacos administrados a pacientes 
externos são, em sua maioria, 
medicações orais tomadas uma, duas 
ou três vezes ao dia. 
Ao contrário da injeção IV, a absorção 
dos fármacos administrados por via 
oral pode ser lenta, e sua concentração 
plasmática é influenciada tanto pela 
velocidade de absorção quanto pela 
velocidade de eliminação (Fig. 1.24). 
 
OTIMIZAÇÃO DA DOSE 
O objetivo do tratamento com 
fármacos é alcançar e manter a 
concentração 
dentro da janela terapêutica e 
minimizar os efeitos adversos. Com 
titulação cuidadosa, a maioria dos 
fármacos permite alcançar esse 
objetivo. 
Se a janela terapêutica (ver Cap. 2) do 
fármaco é estreita (p. ex., 
digoxina, varfarina e ciclosporina), 
deve-se ter cautela extra na seleção 
do regime de dosagem, e monitorar os 
níveis do fármaco pode ajudar 
a manter a faixa terapêutica. Regimes 
de fármacos são administrados 
como doses de manutenção. Se for 
desejado efeito rápido, pode ser 
necessária 
dose de carga. Para fármacos com 
faixa terapêutica definida, a 
concentração é mensurada para 
ajustar a dosagem e a frequência, de 
modo a obter e manter os níveis 
desejados. 
1. Dose de manutenção: Os fármacos 
em geral são administrados 
para manter a Css na janela 
terapêutica. São necessárias 4-5 
meias- 
-vidas para um fármaco alcançar a Css. 
Para alcançar uma dada 
concentração, são importantes a 
velocidade de administração e a 
velocidade de eliminação do fármaco. 
A velocidade de dosificação 
pode ser determinada conhecendo-se 
a concentração desejada no plasma 
(Cplasma), a depuração (CL) do fármaco 
da circulação sistêmica e a fração (F) 
absorvida (biodisponibilidade): 
 
2. Dose de ataque: Às vezes, é 
necessário alcançar os níveis no 
plasma rapidamente (p. ex., em 
infecções graves ou arritmias). 
Portanto, uma dose de ataque (ou dose 
de carga) do fármaco é 
administrada para alcançar com 
rapidez os níveis plasmáticos 
desejados, 
seguida de uma dose de manutenção 
para manter o estado 
de equilíbrio (Fig. 1.27). Em geral, a 
dose de ataque pode ser 
calculada da seguinte maneira: 
 
Para infusão IV, cuja 
biodisponibilidade é 100%, a equação 
é: 
 
Doses de ataque podem ser 
administradas como dose única ou em 
uma série de doses. As desvantagens 
das doses de ataque são o 
aumento do risco de toxicidade e a 
necessidade de um tempo 
maior para a concentração no plasma 
diminuir caso se alcance 
uma concentração excessiva. A dose 
de ataque é mais útil para 
fármacos que têm meia-vida 
relativamente longa. Sem uma dose 
de ataque inicial, esses fármacos 
precisam de maior tempo para 
atingir o valor terapêutico que 
corresponde ao nível de equilíbrio. 
3. Dose de ajuste: A quantidade de 
fármaco administrada em uma 
dada condição é estimada com base em 
um “paciente médio”. 
Essa conduta negligencia a 
variabilidade entre pacientes nas 
variáveis 
farmacocinéticas, como depuração e 
Vd, que são muito significativas 
em alguns casos. O conhecimento dos 
princípios farmacocinéticos 
é útil para ajustar dosagens e otimizar 
o tratamento em 
certos pacientes. Monitorar o 
tratamento farmacológico e 
correlacioná- 
lo com os benefícios clínicos constitui 
outra ferramenta para 
individualizar o tratamento. 
Ao determinar o ajuste da dosagem, o 
Vd pode ser usado para calcular 
a quantidade de fármaco necessária 
para obter a concentração 
plasmática desejada. Por exemplo, 
admita que a insuficiência 
cardíaca do paciente não esteja bem 
controlada devido ao nível 
plasmático inadequado de digoxina. 
Suponha que a concentração 
de digoxina no plasma é C1, e a 
concentração desejada é C2, uma 
concentração maior. O cálculo 
seguinte pode ser usado para 
determinar 
quanta digoxina deverá ser 
administrada para levar o nível 
de C1 até C2. 
 
 
 
 
 
 
 
Logo que o fármaco entra no organismo 
começa o processo de eliminação. As 
três principais vias de eliminação são 
biotransformação hepática, eliminação 
biliar e eliminação urinária. 
Juntos, esses processos de eliminação 
diminuem exponencialmente a 
concentração no plasma. Ou seja, uma 
fração constante do fármaco presente 
é eliminada por unidade de tempo. 
A biotransformação gera produtos 
com maior polaridade, que facilita a 
eliminação. A depuração (clearance – 
CL) estima a quantidade de fármaco 
depurada do organismo por unidade de 
tempo. A CL total é uma estimativa 
composta que reflete todos os 
mecanismos de eliminação do fármaco 
e é calculada pela seguinte equação: 
 
Onde t½ é a meia-vida de eliminação, 
Vd é o volume de distribuição 
aparente, e 0,693 é a constante log 
natural. A meia-vida do fármaco é 
usada com frequência para medir a CL 
do fármaco porque, para vários 
fármacos, Vd é uma constante. 
 
 
CINÉTICA DA 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
1 CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM 
- Proporcional a dose do fármaco. 
A transformação metabólica dos 
fármacos é catalisada por enzimas, e a 
maioria das reações obedece à cinética 
de Michaelis-Menten: 
 
Na maioria das situações clínicas, a 
concentração do fármaco, [C], é muito 
menor do que a constante de 
Michaelis, Km, e a equação se reduz 
para: 
Isto é, a velocidade de 
biotransformação do fármaco é 
diretamente proporcional à 
concentração do fármaco livre, e é 
observada uma cinética de primeira 
ordem. Isso indica que uma fração 
constante do fármaco é 
biotransformada por unidade de 
tempo (isto é, a cada meia-vida, a 
concentração se reduz em 50%). A 
cinética de primeira ordem também é 
referida como cinética linear. 
 
2 CINÉTICA DE ORDEM ZERO – 
Independente da dose do fármaco. 
Com poucos fármacos, como o ácido 
acetilsalicílico, o etanol e a fenitoína, 
as doses são muito grandes. Por isso, 
[C] é muito maior do que Km, e a 
equação de velocidade se torna a 
seguinte: 
 
A enzima é saturada pela concentração 
elevada de fármaco livre, e a 
velocidade da biotransformação 
permanece constante no tempo. Isso é 
denominado cinética de ordem zero 
(também denominado de cinética não 
linear). Uma quantidade constante de 
fármaco é biotransformada por 
unidade de tempo. A velocidade de 
eliminação é constante e independe da 
concentração do fármaco. 
 
O fármaco, ele pode ou não passar por 
essa etapa de metabolização. 
É uma transformação que o nosso 
organismo faz com as substâncias 
através de reações químicas.Tudo sofre metabolização: 
• Substâncias endógenas 
(neurotransmissores e 
hormônios) 
• Substâncias exógenas 
(medicamentos e alimentos) 
 
Metabólitos inativos = Mais solúvel 
para ser excretado! 
Porque se eles estivessem 
lipossolúveis, elas estariam sendo 
distribuídas pelo nosso organismo. 
Hidrossolúveis: eles perdem a 
facilidade de atravessarem as 
barreiras das células. 
Todos os nossos tecidos fazem a 
metabolização em algum grau (do 
maior para o menor), não apenas o 
fígado. Mas quando falamos de 
fármaco, alguns tecidos são mais 
importantes que outros para a gente. 
Em ordem de importância: 
1. Fígado 
2. Pulmão 
3. Intestinos 
 
Quando administramos um fármaco e 
ele tem que passar pelo fígado, 
dizemos que esse fármaco sofreu o 
EFEITO/METABOLISMO DE 
PRIMEIRA PASSAGEM. 
Como passar pelo fígado sem sofrem 
ações e resultarem em metabólitos 
inativos? Tem como passar pelo fígado 
e continuarem sendo metabólitos 
ativos? 
R. Sim! Para isso surgiram o pró-
fármacos. 
Esses pró-fármacos possuem um 
“disfarce” que as torna 
farmacologicamente inativas, mas ao 
passar pelo fígado, elas vão sofrer 
reações, onde as enzimas atuarão 
apenas no “disfarce”. 
 
Esses disfarces são grupos químicos 
colocados nas moléculas, para que 
quando passem pelo fígado sofra 
reação química (por saber de antemão 
as reações químicas que essas enzimas 
do fígado fazem), são colocados 
estrategicamente grupos químicos, 
que vão ser retirados ou 
transformados em uma versão que vai 
ter efeito – metabólitos ativos. 
A metabolização pode transformar os 
metabólitos em tóxicos e mais 
perigoso pra a gente. 
DROGA > METABOLIZAÇÃO > 
METABÓLITO TÓXICO 
 
REAÇÕES QUÍMICAS DA 
METABOLIZAÇÃO / OU REAÇÕES 
DA BIOTRANSFORMAÇÃO DE 
FÁRMACOS – Dividimos em duas 
fases. 
Os rins não conseguem eliminar os 
fármacos lipofílicos de modo 
eficiente, pois estes facilmente 
atravessam as membranas celulares e 
são reabsorvidos nos túbulos 
contorcidos distais. 
Por isso, os fármacos lipossolúveis sao 
primeiramente biotransformados no 
fígado em substâncias mais polares 
(hidrofílicas), usando dois grupos 
gerais de reações, denominados fase I 
e fase II. 
 
FASE 1 
As reações de fase I convertem 
fármacos lipofílicos em moléculas 
mais polares, introduzindo ou 
desmascarando um grupo funcional 
polar, como –OH ou –NH2. As reações 
de fase I em geral envolvem redução, 
oxidação ou hidrólise. A 
biotransformação de fase I pode 
aumentar ou diminuir a atividade 
farmacológica, ou ainda não ter efeito 
sobre ela. 
 
1. Oxidação 
Remoção de átomos de H e/ou adição 
de átomos de O. 
 
2. Redução 
Temos o contrário da oxidação. Adição 
de átomos de H e/ou remoção de 
átomos de O. 
 
3. Hidrólise 
A Molécula é quebrada na presença de 
água. 
 
REAÇÕES DE FASE I UTILIZANDO 
O SISTEMA P450 
As reações de fase I envolvidas com 
maior frequência na biotransformação 
de fármacos são catalisadas pelo 
sistema citocromo P450 (também 
denominado oxidases microssomais de 
função mista). 
O sistema P450 é importante para a 
biotransformação de vários compostos 
endógenos (como esteroides, lipídeos) 
e para a biotransformação de 
substâncias exógenas (xenobióticos). 
O citocromo P450, designado como 
CYP, é uma superfamília de isoenzimas 
contendo heme presentes na maioria 
das células, mas principalmente no 
fígado e no TGI. 
VAMOS COMENTAR UM POUCO 
SOBRE A FAMÍLIA - CYP 
NOMENCLATURA: 
O nome da família é indicado pelo 
algarismo arábico que segue a sigla 
CYP, e a letra maiúscula designa a 
subfamília; por exemplo, CYP3A. Um 
segundo algarismo indica a isoenzima 
específica, como em CYP3A4. 
CYP: Família 
3A: Subfamília 
4: Isoenzima específica 
 
ESPECIFICIDADE: 
Como há vários genes diferentes que 
codificam múltiplas enzimas, há várias 
isoformas P450 diferentes. 
Essas enzimas têm a capacidade de 
modificar muitos substratos 
estruturalmente distintos. 
Além disso, um fármaco individual 
pode ser substrato para mais de uma 
isoenzima. Quatro isoenzimas são 
responsáveis pela ampla maioria das 
reações catalisadas pelo P450: 
CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C8/9 e 
CYP1A2. 
Quantidades consideráveis de CYP3A4 
são encontradas na mucosa intestinal, 
respondendo pela biotransformação 
de primeira passagem de fármacos 
como a clorpromazina e o clonazepam. 
VARIABILIDADE GENÉTICA: 
As enzimas P450 exibem considerável 
variabilidade genética entre indivíduos 
e grupos raciais. Variações na 
atividade de P450 podem alterar a 
eficácia dos fármacos e o risco de 
efeitos adversos. 
A CYP2D6, em particular, revela 
polimorfismo genético. Mutações na 
CYP2D6 resultam em capacidade muito 
baixa de biotransformar substratos. 
Algumas pessoas, por exemplo, não 
obtêm benefício do analgésico opiáceo 
codeína, porque não têm a enzima 
CYP2D6 que o ativa. 
Polimorfismos similares foram 
caracterizados para a subfamília 
CYP2C. 
Por exemplo, o clopidogrel tem a 
advertência de que os pacientes que 
são maus biotransformadores pela 
CYP2C19 têm maior incidência de 
eventos cardiovasculares (p. ex., 
choque ou infarto do miocárdio) 
quando usam esse fármaco. 
O clopidogrel é um pró-fármaco, e a 
ativação pela CYP2C19 é necessária 
para convertê-lo no metabólito ativo. 
Embora a CYP3A4 exiba uma 
variabilidade entre indivíduos maior 
que 10 vezes, nenhum polimorfismo foi 
identificado para essa isoenzima P450. 
INDUTORES: 
As enzimas dependentes de CYP450 
são um alvo importante de interações 
farmacocinéticas de fármacos. Uma 
dessas interações é a indução de 
isoenzimas CYP-específicas. 
Xenobióticos (substâncias químicas 
que não são produzidas nem deveriam 
estar presentes normalmente no 
organismo, como poluentes ambientais) 
podem induzir a atividade dessas 
enzimas. 
Certos fármacos (p. ex., fenobarbital, 
rifampicina e carbamazepina) são 
capazes de aumentar a síntese de uma 
ou mais isoenzimas CYP. Isso resulta 
no aumento da biotransformação de 
fármacos e pode levar a reduções 
significativas nas concentrações 
plasmáticas dos fármacos 
biotransformados por essas 
isoenzimas CYP, com concomitante 
redução do efeito farmacológico. 
As consequências do aumento da 
biotransformação de fármacos 
incluem: 
1) menor concentração do fármaco no 
plasma; 
2) menor atividade do fármaco, se o 
metabólito é inativo; 
3) aumento da atividade, se o 
metabólito é ativo; e 
4) redução do efeito terapêutico do 
fármaco. 
INIBIDORES: 
inibição da atividade das isoenzimas 
CYP é uma fonte importante de 
interações de fármacos que leva a 
efeitos adversos graves. A forma mais 
comum de inibição é pela competição 
pela mesma isoenzima. Alguns 
fármacos, contudo, são capazes de 
inibir reações das quais nem são 
substratos (p. ex., cetoconazol), 
provocando interações. 
Por exemplo, o omeprazol é um inibidor 
importante de três das isoenzimas CYP 
responsáveis pela biotransformação 
da varfarina. Se os dois fármacos são 
tomados juntos, a concentração 
plasmática de varfarina aumenta, 
levando ao aumento do efeito 
anticoagulante e do risco de 
sangramentos. 
 
REAÇÕES DE FASE I QUE NÃO 
ENVOLVEM O SISTEMA P450 
Essas reações incluem a oxidação de 
aminas (p. ex., oxidação de 
catecolaminas ou histamina), a 
desidrogenação do álcool (p. ex., 
oxidação do etanol), as esterases (p. 
ex., biotransformação do ácido 
acetilsalicílico no fígado) e a hidrólise 
(p. ex., procaína). 
 
FASE 2 
Esta fase consiste em reações de 
conjugação. 
Se o metabólito resultante da fase I é 
suficientemente polar, ele pode ser 
excretado pelos rins. Contudo, vários 
metabólitos de fase I continuam muito 
lipofílicos para serem excretados. 
Uma reação subsequente de 
conjugação com um substrato 
endógeno – como ácido glicurônico, 
ácido sulfúrico, ácido acético ou 
aminoácido – produz um composto 
polar em geralmais hidrossolúvel e 
terapeuticamente inativo. 
Uma exceção notável é o glicuronídeo-
6-morfina, que é mais potente do que 
a morfina. A glicuronidação é a reação 
de conjugação mais comum e mais 
importante. (Nota: os fármacos que 
possuem um grupo –OH, –NH2 ou –
COOH podem entrar diretamente na 
fase II e ser conjugados sem uma 
reação de fase I prévia.) O fármaco 
conjugado altamente polar é então 
excretado pelos rins ou pela bile. 
 
1. Conjugação 
Com + “alguma coisa”, que no caso dos 
fármacos normalmente é o ácido 
glicurônico. 
A fase 1 é importante pois gera locais 
de ataque para que as enzimas façam 
as suas reações na fase 2, que são 
consideradas reações de síntese em 
que se é adicionado grupos maiores na 
molécula. 
 
Alguns medicamentos podem passar 
pela fase 1 ou pela fase 2. Mas se 
passarem pelas duas fases, eles 
seguem a sequência. 
Na fase 1 a super-família de enzimas 
que atuam é CITOCRMO P450. 
As famílias e sub-família começam com 
CYP + NÚMERO. 
 
FATORES QUE VÃO INFLUENCIAR 
A METABOLIZAÇÃO 
IDADE 
Principalmente se eu estiver falando 
de idosos e crianças. Os primeiros 
metabolizam mais lentamente, e vão 
ter dificuldade para conseguir ativar 
as drogas, logo pode ser necessário 
doses menores. E crianças podem 
receber doses menores, porque não 
possuem o fígado totalmente maduro. 
 
DOENÇAS NO FÍGADO 
Pois a capacidade de metabolização 
diminui, e por isso é necessário ajustes 
na dose. 
 
TOLERÂNCIA 
Ao tomar medicamentos com 
frequência, o fígado acaba produzindo 
enzimas mais especificas para 
metabolizar essa substância mais 
rapidamente. 
Por isso se aumenta a dose para 
conseguir o mesmo efeito de antes. 
 
MEIA-VIDA 
O tempo que essa droga leva para 
atingir a metade da concentração 
máxima. 
 
Esse tempo determina quando você 
vai tomar a próxima dose, mantendo 
concentrações eficaz ao longo de 
24hs. 
 
AULA DA PROFESSORA: 
TRANSFORMAÇÃO QUÍMICA 
(BIOTRANSFORMAÇÃO = 
CLEARENCE METABÓLITO) 
PROCESSO DE CLEARANCE 
HEPÁTICO 
A sua função é facilitar a eliminação, 
dessa forma, é tornar s compostos 
mais hidrossolúveis. 
O fígado nem sempre é um órgão de 
desintoxicação, pois pode ser 
transformado em um organismo tóxico 
ou sem atividade para o organismo. 
O processo de Biotransformação vai 
acontecer no fígado, mas pode ocorrer 
em outros órgãos. 
Quando o sangue passa pelo tecido 
hepático, a fração livre vai para dentro 
do fígado, e se os fármacos que estão 
associados às proteínas plasmáticas, 
tiverem afinidades pelas proteínas 
hepáticas que funcionam como 
enzimas, dizemos que este 
medicamento possui elevado grau de 
afinidade pelas enzimas hepáticas, 
isso facilita a eliminação. 
Alto grau de eliminação hepática, 
variando de 0 a 1. Coeficiente de 
extração menor 0 0,3 ou maior 0, 0,7. 
 
METABOLISMO DE FÁRMACOS 
(Onde encontramos essas enzimas 
“que vão metabolizar”: Retículo 
endoplasmático e citosol) 
• Reaçãos da Fase I: Oxidação, 
Redução e Hidrólise. 
Ocorre perdas ou ganhos de elétrons. 
Inserem agrupamentos que conferem 
a hidrossolubilidade, grupamentos 
hidroxílicos, sulfídricos ... : 
• Reações da Fase II: 
Conjugação. 
Conjuga a molécula do fármaco, a uma 
outra molécula produzida 
endogenamente, ex.: ácido glicurônico 
e glutatio. Quando conjugado a essa 
molécula a torna mais hidrossolúvel. 
Normalmente a I precede a II. 
• Fase I Forma composto 
biologicamente ativos ou 
tóxicos 
• Fase II Anula o efeito tóxico 
formado pela fase I. 
Exemplo: 
- Da aspirina, submetidas na fase I 
gerando o ácido salicílico é que é um 
metabólico altamente tóxico para o 
organismo, então ele é conjugado na 
fase II e se transforma em ácido 
glucurónico, sem atividade tóxica, nem 
farmacológica, sendo mais 
hidrossolúvel e assim é eliminada. 
- O sistema de monooxigenases 
Formado por multi-enzimas, que tem 
como enzima terminal citocromo P450. 
Envolvido no metabolismo de uma 
quantidade enormes de fármacos. 
Apresenta várias isoformas. 
Pró-drogas: Inativas na sua origem e 
precisam sofrer alguma reação 
químicas para se tornar ativa. 
Existem mais de 50 isoformas, 7 são 
muito importantes, mas a professora 
destacou a: 
CYP3A4: É uma Isoforma, envolvidas 
no metabolismo de, em torno, de 50 
fármacos. É a mais conhecida. 
Polimorfismos genético: variações 
genéticas. Pessoas que apresentam 
isso, e tem que fazer ajuste de 
posologia para alterar a dosagem do 
medicamento. 
Deve fazer tipagem genética, pois 
muitos fatores podem estar envolvidos 
para diminuir o tempo de meia vida de 
um medicamento. Pode metabolizar 
mais ou menos, rápido ou mais lento. 
Se o metabolismo é lento o tempo de 
meia vida é maior, e se for rápido o 
tempo de meia vida é menor. 
 
FATORES MODIFICADORES 
• Genéticos (polimorfismo) 
• Fisiológicos (peso corporal, por 
ex.) 
• Farmacológicos: 
 
Indutores Enzimáticos: acelerar a 
metabolização deles próprios e dos 
medicamentos concomitantemente, 
promover a aceleração de todas as 
enzimas envolvidas na metabolização 
dele próprio ou de outros, indução 
enzimática é mais lenta para aparecer, 
1 semana, 10 dias... pode interferir no 
efeito, em sua duração por ex, e logo 
na eliminação desse também. 
Inibidores Enzimáticos, desacelara o 
metabolismo no tecido hepático. A 
inibição é pontual, 2 ou mais farmácos 
podem competir pela mesma enzima, 
por isso é rápida para identificar, o 
que tem mais afinidade, age mais 
rápido e detectamos. 
 
INDUTORES ENZIMÁTICOS: (não 
precisa decorar) 
• Barbitúricos 
• Anti-depressivos tricíclicos 
• Carbamazepina 
• Etanol (acelera a 
metabolização, por isso não 
pode ser administrado junto a 
um medicamento) 
• Fenitoína 
• Rifampicina 
 
 
 
CONSEQUÊNCIAS CLÍNICAS 
• Falsa tolerância (porque tem 
um inibidor enzimático, não é 
tolerância) 
• Ineficácia farmacológica, 
porque p efeito não acontece 
devido a presença do indutor 
enzimático, isso é uma falsa 
tolerância. 
• Metabólitos Tóxicos 
• T1/2 (o tempo diminuir porque 
está sendo muito mais 
metabolizado) 
• Adaptação posológica 
(Warfarin), sem o indutor, por 
ex. É necessária essa 
adaptação. 
 
Função da biotransformação: Facilitar 
a eliminação de fármacos 
O índice leva em consideração o tempo. 
 
INIBIDORES ENZIMÁTICOS (não 
decorar) 
Competir com o mesmo sítio da enzima, 
não altera a produção da enzima como 
o indutor enzimático. 
• Ácido Valproico 
• Cimetidina 
• Eritromicina 
• Isoniazida 
• Furosemida 
• Propanolol 
• Cloranfenicol 
 
 
 
CONSEQUÊNCIAS CLÍNICAS 
• Intensidade do efeito 
(Tolbutamina) – aumenta a 
intensidade, visto que ele não 
está sendo mais metabolizando 
e pode passar da CMT. 
• T1/2 – vai diminuir. Se for uma 
pró-droga, não vai acontecer 
nada ou efeito dela vai ter 
pouco benefício, pois ela 
precisa dessa enzima para se 
tornar efetiva. 
• Efeitos adversos/colaterais 
• Adaptação posológica – sempre 
que possível for tirar quem 
está induzindo/inibindo, caso 
não consiga retirar nenhum, 
deve aumentar ou diminuir a 
dose/tempo. 
 
Suco de uva, toranga, bebidas, 
alimentos... podem fazer a ação de 
inibição ou indução. 
MODIFICAÇÕES 
FISIOPATOLÓGICAS 
• Recém-nascido e lactente 
• Idoso 
• Insuficiências Renal 
• Insuficiência Hepática 
 
CURVA DE GAUSS: Por isso existe as 
dosagens de acordo com as idades. 
 
A intervenção de um clínico na doença 
envolve duas facetas importantes- 
diagnóstico e terapia. 
Independentemente de ser uma 
doença sistêmica ou infecciosa, o 
diagnóstico é um pré-requisito 
obrigatório. 
 
ESQUEMA POSOLOGICO 
• Atividade/toxidade: dose 
mínima eficaz, dose tóxica, 
índice terapêutico, efeitos 
colaterais, relação 
doce/resposta 
• Farmacocinéticos: absorção, 
distribuição e eliminação 
• Fatores clínicos: peso, idade, 
outras doenças, aceitação do 
paciente. 
Outros fatores:tolerância-
dependência, interações, 
medicamentosas, fatores genéticos.