Doença de Parkinson - patogênese, fisiopatologia, clínica e tratamento

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Talles Alberto Bispo da Silva, Medicina UFAL - campus Arapiraca
PARKINSON
Caracteriza-se pela combinação de rigidez, bradicinesia, tremor e instabilidade postural. Pode ocorrer por
vários motivos, mas geralmente é idiopática. Muitos pacientes apresentam declínio cognitivo com a
progressão da doença. Dentre os sintomas não motores, destacam-se:
➔ Transtornos afetivos;
↳ Ansiedade
↳ Depressão
➔ Alterações da personalidade;
➔ Anormalidades da função autônoma;
↳ Funções esfincteriana ou sexual;
↳ Sufocação;
↳ Anormalidades da sudorese;
↳ Distúrbios da regulação da pressão arterial.
➔ Distúrbios do sono e queixas sensoriais ou dor.
Em geral, a doença é progressiva, resultando em incapacidade crescente, a menos que se institua um
tratamento efetivo.
Patogênes�
Está relacionada com uma combinação de degradação reduzida, acúmulo e agregação de proteínas
intracelulares; estresse oxidativo, lesão mitocondrial, cascatas inflamatórias e apoptose. Fatores genéticos são
importantes. Toxinas ambientais ou endógenas também são importantes na etiologia da doença.
Estudos epidemiológicos revelaram que o tabagismo, o consumo de café, o uso de fármacos
anti-inflamatórios e a presença de altos níveis séricos de ácido úrico são protetores, ao passo que a incidência
da doença se apresenta aumentada em indivíduos que trabalham na área acadêmica, assistência à saúde ou
agricultura, bem como naqueles com exposição ao chumbo ou manganês ou com deficiência de vitamina D.
Fisiopatologi�
Duas vias principais nos núcleos da base regulam o movimento: a via indireta, que inibe o movimento, e a
via direta, que possibilita a realização de movimento. A dopamina inibe a via indireta e estimula a via direta,
produzindo uma tendenciosidade efetiva que possibilita o movimento voluntário. Na doença de Parkinson,
ocorre degeneração da parte compacta da substância negra, com consequente hiperatividade da via indireta
e aumento da atividade glutamatérgica do núcleo subtalâmico. A degeneração dos neurônios
dopaminérgicos na substância negra resulta em estimulação deficiente da via direta (que possibilitaria o
movimento) e inibição insuficiente via indireta (que inibiria o movimento). O resultado final consiste em
uma escassez de movimento.
LEVODOPA
A dopamina não atravessa a barreira hematoencefálica (BHE) e, quando administrada na circulação
periférica, não exerce nenhum efeito terapêutico no parkinsonismo. Entretanto, a levodopa, o precursor
metabólico imediato da dopamina, entra efetivamente no cérebro (por meio de um transportador de
L-aminoácidos, LAT), onde é descarboxilada à dopamina.
Os benefícios dos fármacos antiparkinsonianos dopaminérgicos parecem depender, em grande parte, da
estimulação dos receptores D2. Entretanto, a estimulação dos receptores D1 também pode ser necessária
para a obtenção do benefício máximo, e um dos fármacos mais recentes é seletivo para D3.
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Químic�
A dopa é o aminoácido precursor da dopamina e da norepinefrina. A levodopa é o estereoisômero
levorrotatório da dopa.
Farmacocinétic�
A levodopa é rapidamente absorvida pelo intestino delgado, porém sua absorção depende da velocidade de
esvaziamento gástrico e do pH do conteúdo gástrico. A ingestão de alimentos retarda o aparecimento da
levodopa no plasma. Alguns aminoácidos do alimento ingerido podem competir com o fármaco para a sua
absorção intestinal e transporte do sangue para o cérebro.
Concentração plasmática máxima → 1 e 2 horas após uma dose oral; meia-vida → 1 e 3 horas. Cerca de 2/3
da dose aparecem na urina como metabólitos no decorrer de 8 horas após a administração de uma dose oral, e
os principais produtos metabólicos consistem em ácido homovanílico (HVA) e ácido dihidroxifenilacético
(DOPAC).
Apenas cerca de 1 a 3% da levodopa administrada entra de fato no cérebro de modo inalterado; o restante é
metabolizado fora do cérebro, sobretudo por descarboxilação a dopamina (que não penetra a BHE).
➔ Administração em associação a um inibidor da dopa-descarboxilase:
↳ metabolismo periférico da levodopa é reduzido
↳ níveis plasmáticos de levodopa são mais altos
↳ meia-vida plasmática mais longa
↳ maior quantidade de dopa fica disponível para entrada no cérebro.
➔ Ex: Carbidopa; pode reduzir as necessidades diárias de levodopa em aproximadamente 75%.
Us� clínic�
Os melhores resultados do tratamento com levodopa são obtidos nos primeiros anos de tratamento, e os
benefícios do tratamento tendem a diminuir depois de 3 ou 4 anos de terapia, independente da resposta
terapêutica inicial. Isso ocorre algumas vezes porque a dose diária de levodopa precisa ser reduzida com o
passar do tempo, a fim de se evitarem efeitos colaterais com doses que foram bem toleradas no início.
Alguns pacientes também se tornam menos responsivos à levodopa.
1. Não interrompe a progressão do parkinsonismo, seu início precoce diminui a taxa de mortalidade.
2. O tratamento em longo prazo pode levar a vários problemas, como o fenômeno de liga-desliga.
3. O momento mais apropriado para se introduzir a terapia com levodopa deve ser determinado
individualmente.
4. Quando utilizada, a levodopa é em geral administrada em associação com carbidopa. O
tratamento com essa associação é iniciado com uma pequena dose, com aumento gradual da dose.
5. Esses fármacos devem ser tomados 30 a 60 minutos antes das refeições.
6. Em geral, é preferível a manutenção do tratamento com esse agente em um baixo nível quando
possível, e, se houver necessidade, acrescentar um agonista da dopamina, a fim de reduzir o risco de
desenvolvimento de flutuações na resposta.
7. Dispõe-se de uma formulação de liberação controlada de carbidopa-levodopa, útil em casos de
pacientes com flutuações estabelecidas da resposta, ou como meio de se reduzir a frequência de
dosagem.
8. A terapia com levodopa-carbidopa por infusão no duodeno ou no jejuno superior parece ser segura e
superior a várias terapias de associação orais em pacientes que apresentam flutuações da resposta.
9. A levodopa pode melhorar muitas das manifestações motoras clínicas do parkinsonismo, porém é
particularmente efetiva para aliviar a bradicinesia e quaisquer incapacidades decorrentes.
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10. Quando introduzida pela primeira vez, os pacientes podem responder muito bem, outros nem tanto, e
outros não são capazes de tolerar a medicação ou simplesmente não respondem a ela (em particular
quando esses indivíduos não apresentam doença de Parkinson clássica).
Efeit�� colaterai�
A. Efeitos gastrintestinais
Quando a levodopa é administrada sem um inibidor periférico da descarboxilase, ocorrem anorexia,
náuseas e vômitos em cerca de 80% dos pacientes. Pode haver melhora ao ingerir o fármaco em doses
fracionadas, com as refeições ou logo depois, e aumentando-se a dose diária total muito lentamente. Os
antiácidos administrados 30 a 60 minutos antes da levodopa também são benéficos. Verifica-se o
desenvolvimento de tolerância a esse efeito emético em muitos pacientes.
Deve-se evitar o uso de antieméticos, como as fenotiazinas, porque esses fármacos reduzem os efeitos
antiparkinsonianos da levodopa e podem exacerbar a doença. Quando a levodopa é administrada em
associação com carbidopa, os efeitos gastrintestinais colaterais são muito menos frequentes e bem menos
graves.
B. Efeitos cardiovasculares
Podem ocorrer arritmias cardíacas (como taquicardia). Esse efeito foi atribuído à formação periférica
aumentada de catecolaminas. A incidência dessas arritmias é baixa, mesmo na presença de doença
cardíaca estabelecida, e pode ser ainda mais reduzida se a levodopa for tomada em associação a um
inibidor periférico da descarboxilase.
A hipotensão postural é comum, porém tende a diminuir com o tratamento continuado. Pode ocorrer
também hipertensão arterial, em particular na presença de inibidores não seletivos da monoaminoxidase ou
simpatomiméticos, ou quando são utilizadas doses maciças de levodopa.
C. Efeitos comportamentaisPode causar depressão, ansiedade, agitação, insônia, sonolência, confusão, delírios, alucinações, pesadelos,
euforia e outras alterações do humor ou da personalidade. Esses efeitos colaterais são mais comuns em
pacientes em uso de levodopa em associação a um inibidor da descarboxilase. Podem ser precipitados por
doença intercorrente ou por cirurgia. Talvez haja necessidade de se reduzir a dose ou suspender a medicação.
Vários agentes antipsicóticos atípicos que apresentam baixa afinidade pelos receptores dopamínicos D2
(clozapina, olanzapina, quetiapina e risperidona) estão hoje disponíveis e podem ter particular utilidade para
neutralizar essas complicações comportamentais.
D. Discinesias e flutuações na resposta
Ocorrem discinesias em até 80% dos pacientes que recebem terapia com levodopa por mais de 10 anos. A
natureza das discinesias causadas pela dopa varia entre pacientes, mas tende a permanecer constante em cada
um deles. A coreoatetose da face e da parte distal dos membros constitui a apresentação mais comum. O
desenvolvimento de discinesias está relacionado com a dose e com o indivíduo.
Certas flutuações na resposta clínica à levodopa ocorrem com frequência crescente à medida que o
tratamento continua. Em alguns pacientes, essas flutuações estão relacionadas com o momento de ingestão
da levodopa (reações de desgaste ou acinesia do final da dose). Em outros casos, as flutuações no estado
clínico não estão relacionadas com o momento de administração das doses (fenômeno de liga-desliga).
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No fenômeno de liga-desliga, os períodos “desligados” de acinesia acentuada alternam-se durante o curso
de algumas horas com períodos “ligados” de melhora da mobilidade, porém com discinesia acentuada. Para
pacientes com períodos “desligados” intensos, que não respondem a outras medidas, a injeção subcutânea de
apomorfina pode proporcionar um benefício temporário.O fenômeno tende a ocorrer em pacientes que
inicialmente responderam bem ao tratamento.
Observa-se uma incidência mais baixa de discinesias quando a levodopa é administrada de modo contínuo e
com sistemas de liberação do fármaco que possibilitam uma administração mais contínua de medicação
dopaminérgica.
E. Outros efeitos colaterais
Pode ocorrer midríase, que pode precipitar um ataque de glaucoma agudo em alguns pacientes. Outros
efeitos colaterais relatados, porém de ocorrência rara, incluem várias discrasias sanguíneas; agravamento ou
precipitação de gota; anormalidades do olfato ou do paladar; priapismo.
Interrupçã� temporári� d�� fármac��
Um breve período sem o uso de fármacos pode melhorar temporariamente a responsividade à levodopa e
aliviar alguns de seus efeitos colaterais; entretanto, essa interrupção temporária geralmente tem pouca
utilidade no tratamento do fenômeno de liga-desliga. Além disso, a interrupção temporária do fármaco
comporta os riscos de pneumonia por aspiração, trombose venosa, embolia pulmonar e depressão em
consequência da imobilidade que acompanha o parkinsonismo grave. Não se recomenda a interrupção
temporária do fármaco.
Interaçõe� medicament�sa�
As doses farmacológicas de piridoxina (vitamina B6) aumentam o metabolismo extracerebral da levodopa e,
portanto, podem impedir seu efeito terapêutico, a menos que seja também administrado um inibidor
periférico da descarboxilase. A levodopa não deve ser administrada a pacientes em uso de inibidores da
monoaminoxidase-A (MAO-A) ou no decorrer de duas semanas após a sua suspensão, visto que essa
combinação pode resultar em crises hipertensivas.
Contraindicaçõe�
A levodopa não deve ser administrada a pacientes psicóticos, visto que pode exacerbar o transtorno
mental. Está também contraindicada para pacientes com glaucoma de ângulo fechado; entretanto,
aqueles que apresentam glaucoma de ângulo aberto crônico podem receber o fármaco se a pressão
intraocular estiver bem controlada e se for possível monitorá-la. É mais bem administrada em associação
com carbidopa a pacientes com doença cardíaca; mesmo assim, o risco de arritmias cardíacas é leve.
Os pacientes com úlcera péptica ativa também devem ser tratados com cuidado, visto que já ocorreu
ocasionalmente sangramento gastrintestinal com levodopa. Como a levodopa é um precursor da melanina
cutânea e, concebivelmente, pode ativar um melanoma maligno, deve ser usada com cuidado particular em
pacientes com história de melanoma ou com suspeita de lesões cutâneas não diagnosticadas; esses pacientes
devem ser monitorados regularmente por um dermatologista.
AGONISTAS DOS RECEPTORES DE DOPAMINA
Não exigem conversão enzimática em um metabólito ativo, atuam diretamente sobre os receptores de
dopamina pós-sinápticos, não possuem nenhum metabólito potencialmente tóxico e não competem com
outras substâncias pelo seu transporte ativo no sangue e através da barreira hematoencefálica.
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Além disso, os fármacos que afetam seletivamente determinados receptores de dopamina podem ter efeitos
adversos mais limitados do que a levodopa. Os agonistas da dopamina mais antigos (bromocriptina e
pergolida) raramente são usados no tratamento do parkinsonismo. Seus efeitos colaterais causam mais
preocupação do que aqueles dos agentes mais recentes (pramipexol e ropinirol).
Vários transtornos do controle de impulsos (como jogo patológico, compra compulsiva ou hipersexualidade)
podem ser exacerbados pela ativação dos receptores de dopamina D2 ou D3 no sistema mesocorticolímbico.
Esses transtornos podem ocorrer com um agonista da dopamina, e não com outro. Não dependem da dose;
todavia, em alguns pacientes, pode-se obter uma melhora com a redução da dose.
A apomorfina consiste em um potente agonista da dopamina, utilizada sobretudo como fármaco de resgate
para pacientes com flutuações incapacitantes da resposta à levodopa. Os agonistas da dopamina
desempenham uma função importante como terapia de primeira linha para doença de Parkinson e o seu
uso está associado a uma incidência mais baixa das flutuações da resposta e discinesias que ocorrem com
terapia em longo prazo com levodopa. Em consequência, a terapia dopaminérgica é frequentemente iniciada
com um agonista da dopamina. De modo alternativo, uma pequena dose de carbidopa com levodopa é
introduzida e, em seguida, acrescenta-se um agonista da dopamina. Em ambos os casos, a dose de agonista
da dopamina é aumentada gradualmente, dependendo da resposta e da tolerância do paciente.
Os agonistas da dopamina também podem ser administrados a pacientes com parkinsonismo que não
utilizam levodopa e que apresentam acinesia do final da dose ou fenômeno liga-desliga, ou que estão se
tornando resistentes ao tratamento com levodopa. Nessas circunstâncias, em geral é necessário reduzir a dose
de levodopa para evitar efeitos adversos intoleráveis. A resposta a um agonista da dopamina é, em geral,
decepcionante nos pacientes que nunca responderam à levodopa.
Bromocriptin�
A bromocriptina é um D2-agonista. Esse fármaco foi bastante usado no tratamento da doença de Parkinson;
todavia, hoje, é raramente utilizado para esse propósito, tendo sido superado por agonistas mais recentes da
dopamina.
Pergolid�
A pergolida estimula diretamente os receptores tanto D1 como D2. Foi também amplamente usada no
tratamento do parkinsonismo, porém não está mais disponível nos Estados Unidos, visto que a sua
administração tem sido associada ao desenvolvimento de doença cardíaca valvar. Todavia, continua sendo
usada em certos países.
Pramipexo�
O pramipexol tem afinidade preferencial pela família D3 de receptores. O pramipexol é efetivo como
monoterapia para o parkinsonismo leve e também se mostra útil em pacientes com doença avançada,
possibilitando a redução da dose de levodopa e atenuando as flutuações de resposta. O pramipexol pode
melhorar os sintomas afetivos. Foi sugerido um possível efeito neuroprotetor.
O pramipexol é rapidamente absorvido após administração oral, alcançando concentraçõesplasmáticas
máximas em cerca de 2 horas. É excretado em grande parte de modo inalterado na urina. A presença de
insuficiência renal pode exigir um ajuste da dose. Na atualidade, há uma preparação de liberação prolongada,
administrada uma vez ao dia, em uma dose que equivale à dose diária total do pramipexol convencional. Em
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geral, a preparação de liberação prolongada é mais conveniente para os pacientes e evita flutuações nos
níveis sanguíneos do fármaco no decorrer do dia.
Ropiniro�
O ropinirol é um agonista do receptor D2 relativamente puro, efetivo como monoterapia em pacientes com
doença leve e como meio de facilitar a resposta à levodopa em pacientes com doença mais avançada e
flutuações na resposta. O ropinirol é metabolizado pela CYP1A2; outros fármacos metabolizados por essa
isoforma podem reduzir significativamente a sua depuração. Dispõe-se de uma preparação de liberação
prolongada, administrada uma vez ao dia.
Rotigotin�
A rotigotina, um agonista da dopamina, administrada diariamente por meio de adesivo na pele, está
aprovada para o tratamento da doença de Parkinson em seu estágio inicial. Essa forma de administração
proporciona, supostamente, uma estimulação dopaminérgica mais contínua do que a medicação oral no início
da doença; a sua eficácia na doença mais avançada não está tão bem definida. Os benefícios e os efeitos
colaterais assemelham-se aos de outros agonistas da dopamina, porém também podem ocorrer reações no
local de aplicação, algumas vezes graves.
Efeit�� colaterai� d�� agonista� d� dopamin�
A. Efeitos gastrintestinais
Podem ocorrer anorexia, náuseas e vômitos quando um agonista da dopamina é introduzido; esses efeitos são
minimizados com a administração da medicação no momento das refeições. Além disso, podem ocorrer
constipação intestinal, dispepsia e sintomas de esofagite de refluxo. Foi relatada a ocorrência de sangramento
de ulceração péptica.
B. Efeitos cardiovasculares
Pode ocorrer hipotensão postural, sobretudo no início da terapia. O vasoespasmo digital indolor constitui
uma complicação relacionada com a dose do tratamento em longo prazo com derivados do esporão do
centeio (bromocriptina ou pergolida). Quando ocorrem arritmias cardíacas, elas constituem uma indicação
para se interromper o tratamento. O edema periférico é algumas vezes problemático. Pode ocorrer valvopatia
cardíaca com o uso de pergolida.
C. Discinesias
Podem ocorrer movimentos anormais semelhantes àqueles introduzidos pela levodopa, os quais são
revertidos com uma redução da dose total dos fármacos dopaminérgicos em uso.
D. Transtornos mentais
A confusão, as alucinações, os delírios e outras reações psiquiátricas constituem complicações potenciais do
tratamento dopaminérgico, que são mais comuns e mais graves com agonistas dos receptores de dopamina do
que com a levodopa. Podem ocorrer transtornos do controle de impulsos como exagero de uma tendência
prévia ou como novo fenômeno, podendo resultar em jogo, compras, apostas e atividade sexual compulsivos,
bem como em outros comportamentos.
Esses transtornos desaparecem com a interrupção da medicação agressiva e, algumas vezes, simplesmente
com uma redução da dose. Parece não haver nenhuma diferença entre os vários agonistas da dopamina
quanto à sua capacidade de induzir esses transtornos. Em geral, os transtornos do controle de impulsos não
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são relatados pelos pacientes e suas famílias e, com frequência, não são identificados pelos profissionais de
saúde.
E. Miscelânea
Outros efeitos colaterais relatados dos agonistas da dopamina derivados do esporão do centeio incluem
cefaléia, congestão nasal, aumento do estado de vigília, infiltrados pulmonares, fibrose pleural e
retroperitonial e eritromelalgia. A eritromelalgia consiste em pés e, em certas ocasiões, em mãos
avermelhados, sensíveis à palpação, doloridos e inchados, algumas vezes associada à artralgia; os sinais e os
sintomas desaparecem no decorrer de poucos dias após a interrupção do fármaco responsável. Em raros
casos, foi constatada uma tendência incontrolável a adormecer em momentos inapropriados, em particular
em pacientes que usam pramipexol ou ropinirol, exigindo a interrupção da medicação.
Contraindicaçõe�
Os agonistas da dopamina estão contraindicados para pacientes com história de doença psicótica ou
infarto do miocárdio recente, ou com ulceração péptica ativa. É melhor evitar os agonistas derivados do
esporão do centeio em pacientes com doença vascular periférica.
INIBIDORES DE MONOAMINOXIDASE
A monoaminoxidase A metaboliza a norepinefrina, a serotonina e a dopamina; já a monoaminoxidase B
metaboliza seletivamente a dopamina. A selegilina, um inibidor seletivo irreversível da monoaminoxidase B
em doses normais, retarda a degradação da dopamina; em consequência, aumenta e prolonga o efeito
antiparkinsoniano da levodopa, além de poder reduzir os fenômenos leves de liga-desliga ou de desgaste. Por
conseguinte, a selegilina é usada como terapia adjuvante para pacientes com declínio ou flutuação da
resposta à levodopa. A selegilina pode causar insônia quando ingerida mais tarde durante o dia. A selegilina
apresenta um efeito terapêutico apenas mínimo sobre o parkinsonismo quando administrada isoladamente.
A rasagilina, outro inibidor da monoaminoxidase B, é mais potente do que a selegilina na prevenção do
parkinsonismo induzido por MPTP e está sendo usada para tratamento sintomático precoce. A rasagilina
também é usada como terapia adjuvante, para prolongar os efeitos da levodopa-carbidopa em pacientes com
doença avançada.
Nem a selegilina nem a rasagilina devem ser tomadas por pacientes em uso de petidina, tramadol, metadona,
propoxifeno, ciclobenzaprina ou erva-de-são-joão. O antitussígeno dextrometorfano também deve ser evitado
por pacientes em uso de um dos inibidores da monoaminoxidase B; com efeito, é prudente recomendar aos
pacientes que evitem todos os remédios de venda livre para resfriados.
A rasagilina ou a selegilina devem ser usadas com cuidado em pacientes que utilizam antidepressivos
tricíclicos ou inibidores da recaptação de serotonina, devido ao risco teórico de interações tóxicas agudas do
tipo síndrome serotoninérgica, porém essa situação raramente ocorre na prática. Esses fármacos intensificam
os efeitos colaterais da levodopa. A administração combinada de levodopa e de um inibidor de ambas as
formas de monoaminoxidase deve ser evitada, visto que pode levar a crises hipertensivas, provavelmente em
virtude do acúmulo periférico de norepinefrina.
INIBIDORES DA CATECOL-O-METILTRANSFERASE
A inibição da dopa-descarboxilase está associada a uma ativação compensatória de outras vias do
metabolismo da levodopa, em especial a catecol-O-metiltransferase (COMT), com consequente aumento dos
níveis plasmáticos de 3-O-metildopa (3-OMD). Os níveis elevados de 3-OMD têm sido associados a uma
resposta terapêutica precária à levodopa, talvez em parte pelo fato de a 3-OMD competir com a levodopa por
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um mecanismo de transporte ativo que governa o seu transporte através da mucosa intestinal e da barreira
hematoencefálica.
Os inibidores seletivos da COMT, como a tolcapona e a entacapona, também prolongam a ação da
levodopa, diminuindo o seu metabolismo periférico. A depuração da levodopa é reduzida; portanto, ocorre
aumento de sua biodisponibilidade relativa. Esses agentes podem ser úteis em pacientes em uso de levodopa
que desenvolveram flutuações da resposta – resultando em uma resposta mais estável, tempo “ligado” mais
prolongado e opção de se reduzir a dose diária total de levodopa.
A tolcapona e a entacapona estão bastante disponíveis, porém prefere-se, em geral, a entacapona, visto que
não tem sido associada à hepatotoxicidade. Ambas são rapidamente absorvidas, ligadas às proteínas
plasmáticas e metabolizadas antes de sua excreção. Todavia, a tolcapona possui efeitostanto centrais como
periféricos, ao passo que o efeito da entacapona é periférico. A meia-vida de ambos os fármacos é de cerca
de 2 horas, porém a tolcapona é um pouco mais potente e tem maior duração de ação.
Os efeitos adversos dos inibidores da COMT estão relacionados, em parte, com a exposição aumentada à
levodopa e consistem em discinesias, náuseas e confusão. Com frequência, é necessário reduzir a dose diária
de levodopa em cerca de 30% nas primeiras 48 horas para evitar ou reverter essas complicações. Outros
efeitos colaterais incluem diarreia, dor abdominal, hipotensão ortostática, distúrbios do sono e coloração
alaranjada da urina. A tolcapona pode causar elevação dos níveis das enzimas hepáticas e raramente tem sido
associada à morte por insuficiência hepática aguda; por conseguinte, não deve ser usada em pacientes com
resultados anormais das provas de função hepática. A medicação deve ser interrompida e não deve ser
reintroduzida se a lesão hepática se tornar evidente.
AMANTADINA
A amantadina é um bloqueador não competitivo dos canais dos receptores NMDA, cuja ação se
assemelha à da memantina. Embora a amantadina não seja um tratamento efetivo quando usada como único
medicamento, a associação da amantadina com levodopa diminui em 60% a gravidade da discinesia
observada na doença de Parkinson. Entretanto, não se sabe ao certo se o efeito da amantadina provém
exclusivamente do bloqueio dos receptores NMDA. Possui propriedades antiparkinsonianas relativamente
fracas. Seu modo de ação no parkinsonismo não está bem esclarecido, porém o fármaco potencializa a
função dopaminérgica ao influenciar a síntese, a liberação ou a recaptação da dopamina.A amantadina é um
antagonista do receptor de glutamato tipo NMDA, sugerindo um efeito antidiscinético.
Farmacocinétic�
As concentrações plasmáticas máximas de amantadina são alcançadas dentro de 1 a 4 horas após uma dose
oral. A meia-vida plasmática situa-se entre 2 e 4 horas, sendo a maior parte do fármaco excretada de modo
inalterado na urina.
Us�� clínic��
A amantadina é menos eficaz do que a levodopa, e seus benefícios podem ser de curta duração, com
frequência desaparecendo depois de apenas algumas semanas de tratamento. Todavia, durante esse período, a
amantadina pode influenciar favoravelmente a bradicinesia, a rigidez e o tremor do parkinsonismo. A
amantadina também pode ajudar a reduzir as discinesias iatrogênicas em pacientes com doença avançada.
Efeit�� colaterai�
A amantadina exerce vários efeitos indesejáveis no SNC, todos os quais podem ser revertidos com a
interrupção do fármaco. Esses efeitos consistem em inquietação, depressão, irritabilidade, insônia,
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agitação, excitação, alucinações e confusão. A superdosagem pode provocar psicose tóxica aguda. Com
doses várias vezes mais altas do que as recomendadas, foi observada a ocorrência de convulsões. Algumas
vezes, ocorre livedo reticular em pacientes em uso de amantadina; em geral, o livedo reticular desaparece no
decorrer de 1 mês após a suspensão do fármaco.
Foram também descritas outras reações dermatológicas. O edema periférico, outra complicação bem
conhecida, não é acompanhado de sinais de doença cardíaca, hepática ou renal e responde a diuréticos.
Outras reações adversas à amantadina incluem cefaleia, insuficiência cardíaca, hipotensão postural, retenção
urinária e distúrbios gastrintestinais (p. ex., anorexia, náuseas, constipação intestinal e boca seca). A
amantadina deve ser utilizada com cautela em pacientes com história de convulsões ou de insuficiência
cardíaca.
FÁRMACOS BLOQUEADORES DA ACETILCOLINA
Dispõe-se de diversas preparações antimuscarínicas de ação central, que diferem na sua potência e eficácia
em diferentes pacientes. Esses agentes podem melhorar o tremor e a rigidez do parkinsonismo, porém
exercem pouco efeito sobre a bradicinesia.
Us� clínic�
O tratamento é iniciado com uma pequena dose de um dos fármacos dessa categoria, aumentando-se a dose
gradualmente até a obtenção de um benefício ou até que os efeitos colaterais limitem qualquer aumento
adicional. Se o paciente não responder a determinado fármaco, justifica-se uma tentativa com outro da
mesma classe, opção que pode ser bem-sucedida.
Efeit�� colaterai�
Os fármacos antimuscarínicos apresentam diversos efeitos indesejáveis periféricos e no sistema nervoso
central (SNC) e são pouco tolerados pelo paciente idoso ou pelo indivíduo com comprometimento
cognitivo. Em raros casos, ocorrem discinesias. Algumas vezes, observa-se a ocorrência de parotidite aguda
supurativa como complicação do ressecamento da boca. Se a medicação for suspensa, isso deve ser feito
gradualmente, e não de modo abrupto, para evitar uma exacerbação aguda do parkinsonismo.