Estudo Dirigido - Química Farmacêutica

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QUÍMICA FARMACÊUTICA 
Prof. Cristiano Affonso 
Aluna: Renya K. de Almeida Batista 
 
ESTUDO DIRIGIDO 
 
Desenvolvimento de Fármacos 
 
1 – Em que locais os fármacos são desenvolvidos? 
90% dos novos fármacos foram desenvolvidos em firmas industriais, 9% nas universidades 
e outras instituições acadêmicas e 1% nos laboratórios de pesquisas oficiais. estudam-se 
compostos possivelmente úteis em animais para avaliar os efeitos desejados e a toxicidade. 
Os compostos que parecem efetivos e seguros são candidatos aos estudos em seres 
humanos. Nos Estados Unidos, o protocolo que descreve o estudo clínico deve ser 
aprovado por um conselho de revisão institucional apropriado e pela Food and Drug 
Administration (N. T.: no Brasil, correspondem ao Comitê de Ética em Pesquisa e à 
Anvisa, respectivamente), que, então, emite uma licença de novo fármaco experimental. 
Nesse ponto, inicia-se o período de tempo para a patente do composto, que, em geral, 
fornece ao proprietário os direitos exclusivos para os próximos 20 anos; entretanto, o 
fármaco não pode ser comercializado até a aprovação pela FDA. A fase 1 avalia a 
segurança e a toxicidade em seres humanos. Diferentes quantidades do composto são 
administradas para um número pequeno (frequentemente 20 a 80) de voluntários jovens, 
sadios, geralmente do sexo masculino, para determinar a dose em que a toxicidade surge 
primeiro. A fase 2 determina se o composto é ativo contra a doença-alvo. O composto é 
administrado para tratamento ou prevenção da doença-alvo. Um objetivo adicional é a 
determinação de uma faixa dose-resposta adequada. A fase 3 avalia os efeitos do fármaco 
em populações maiores e mais heterogêneas (frequentemente centenas a milhares de 
pessoas), em uma população mais heterogênea, na tentativa de reproduzir o uso clínico 
proposto para o fármaco. Essa fase também compara o fármaco com tratamentos 
existentes, placebo ou ambos. Os estudos podem envolver muitos médicos e múltiplos 
locais de pesquisa. Os propósitos são verificar a eficácia e detectar os efeitos — bons e 
ruins — que possam não ter sido observados durante as fases 1 e 2. Quando forem 
coletados dados suficientes para justificar e solicitar a aprovação do fármaco, uma nova 
solicitação (NDA, New Drug Application) deve ser submetida a FDA. O tempo que se leva 
desde o processo do desenvolvimento inicial até a aprovação do fármaco é, em geral, de 
10 anos ou mais. A fase 4 (vigilância pós-comercialização, farmacovigilância) ocorre 
depois de o fámedicamento ser aprovado e comercializado e pode incluir estudos formais, 
juntamente com relatórios contínuos dos efeitos adversos. A fase 4 tipicamente 
compreende populações maiores e períodos de tempo mais longos do que as fases 1 a 3, o 
que ajuda a detectar efeitos adversos incomuns ou que aparecem lentamente e que não 
podem ser reconhecidos em estudos menores, mais curtos. Além disso, o uso real dos 
fármacos não se limita aos pacientes que preenchem os critérios de elegibilidade rigorosos 
usados nos ensaios clínicos; o fármaco tendem a ser usados em pacientes com maior risco 
de efeitos adversos. Com frequência, são estudadas subpopulações especiais (p. ex., 
gestantes, crianças e idosos). Alguns fármacos aprovados pela FDA após a fase 3 foram 
retirados do mercado após o reconhecimento de efeitos adversos graves terem ocorrido na 
fase 4. 
2 – O número de novos fármacos licenciados a cada ano está aumentando? Explique. 
O conceito moderno empregado para a descoberta e o desenvolvimento de novos 
medicamentos baseados em: Descoberta de alvos terapêuticos; Desenho e seleção da 
molécula líder para o alvo pretendido; Otimização da molécula líder; Desenvolvimento do 
candidato ao desenvolvimento; Finalmente, a descoberta do medicamento. Para realizar com 
sucesso todas essas etapas, as grandes indústrias farmacêuticas mundiais, além das parcerias 
realizadas com as universidades, passaram a construir centros próprios de pesquisas onde 
trabalham milhares de renomados pesquisadores de todas as áreas envolvidas no 
desenvolvimento de uma nova droga. Para agilizar esse processo, a indústria passou a utilizar 
os recursos da química combinatória, e a realizar testes totalmente controlados por robôs de 
alta capacidade, capazes de testar mais de 1 milhão de amostras a cada ano. Esse fato, ao 
mesmo tempo em que reduziu em parte, o tempo da descoberta de novas drogas, fez com 
que os custos de desenvolvimento de um novo medicamento aumentassem expressivamente. 
Além disso, a limitação na descoberta de novos alvos farmacológicos, fez com que o 
desenvolvimento de novos medicamentos reduzisse substancialmente nos últimos anos. 
Assim, de cada 30.000 moléculas sintetizadas, 20.000 (66,7%) entram na fase de estudos 
pré-clínicos, 200 (0,67%) entram na fase I de estudos clínicos; 40 (0,13%) passam para a 
fase II, 12 (0,04%) entram na fase III e somente 9 (0,027%) são aprovados pelos órgãos 
regulatórios. É importante mencionar ainda que apenas 1 medicamento aprovado (0,003%) 
satisfaz o mercado, e em função disso, traz retorno para a indústria que o desenvolveu. 
 
3 – Como são classificados os tipos de processos para criação de novos fármacos? Qual o 
método mais compensador e quais suas vantagens? 
Acaso, triagem empírica, extração de princípios ativos de fontes naturais, modificação 
molecular de fármacos conhecidos e planejamento racional. 
modificação molecular é um método mais recompensado, pois, Consiste em tomar uma 
substância química bem determinada e de ação biológica conhecida, como modelo ou 
protótipo e daí sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam congêneres, homólogos ou 
análogos estruturais do fármaco matriz. Vantagens deste método: 1. Maior probabilidade dos 
congêneres, homólogos e análogos apresentarem propriedades farmacológicas semelhantes 
às do protótipo do que aqueles selecionados ou sintetizados ao acaso; 2. Possibilidade de 
obter produtos farmacologicamente superiores; 3. Síntese semelhante à do protótipo, com 
economia de tempo e dinheiro; 4. Os dados obtidos poderão elucidar a relação entre estrutura 
e atividade; 5. Emprego dos mesmos métodos de ensaios biológicos utilizados para o 
protótipo. 
 
 
4 – Conceitue quatro métodos de modificação molecular. 
O químico medicinal dispõe de diversas estratégias de modificação molecular que serão 
discutidas, dentre elas estão: o bioisosterismo, a simplificação molecular, a latenciação de 
fármacos e a hibridação molecular. Estas estratégias são de estrema importância para a 
descoberta de novos fármacos. A disjunção de anéis tem como principal objetivo a 
simplificação progressiva em relação ao fármaco original. O objetivo é extrair informações 
sobre a estrutura mínima requerida para desenvolver atividade farmacológica (grupo 
farmacofórico). A síntese de tais moléculas é muito importante para exploração da interação 
ligantereceptor e para os estudos de modelagem molecular. A reorganização de sistemas 
anelares pode ser realizada por fusão ou dissociação destes sistemas de anéis. Outro método 
de modificação molecular é a síntese de séries homólogas. O conceito de séries homólogas 
foi introduzido na química orgânica por Gerhardt e possui o mesmo significado na Química 
Farmacêutica, ou seja, diferencia as moléculas da série homóloga somente pela introdução 
de um grupo metilênico. Quando a inserção do grupo metilênico se dá em uma cadeia, 
origina homólo- 141 go linear e quando ocorre em um sistema cíclico, origina homólogo 
cíclico. No entanto, pode haver variações neste processo, como a inserção de um grupamento 
metila, originando homólogo ramificado. Um dos métodos mais empregados de modificação 
molecular é a latenciação, transformação do fármaco em forma de transporte inativo que, in 
vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou 
próximo dele. Mediante este processo obtêm-se o pró-fármaco. Esta definição é bastante 
abrangente e literaturas mais específicas costuma dividir pró-farmacos em trêsclasses: 
bioprecursores, pró-fármacos clássicos e fármacos dirigidos. 
 
5 – Explique os objetivos dos ensaios pré-clínicos e dos ensaios clínicos. 
Os ensaios pré-clínicos correspondem às pesquisas conduzidas com o objetivo de descobrir 
ou confirmar os efeitos farmacológicos e identificar os efeitos tóxicos do medicamento em 
experimentação que podem ser realizados in vivo, in vitro e em ex vivo. Ex.: pesquisa 
realizada em animais de laboratório a fim de comprovar a atividade anti-inflamatória da 
erva-baleeira. Os ensaios clínicos envolvem a pesquisa conduzida em seres humanos com o 
objetivo de descobrir ou confirmar os efeitos clínicos, farmacológicos e identificar 
qualquer evento adverso, bem como estudar como o medicamento em experimentação é 
absorvido, distribuído, metabolizado e excretado a fim de verificar sua segurança e eficácia. 
Por exemplo, pesquisa realizada em humanos para confirmar os efeitos analgésico do ácido 
acetilsalicílico na forma de comprimidos. 
 
6 – Quais as características principais de cada fase do ensaio clínico? 
Clínica, fase 1: Testar o medicamento pela primeira vez em humanos, avaliar a segurança 
do produto investigado obter o perfil farmacocinético, obter o perfil farmacodinçâmico. 10-
30 voluntários. Clínica, fase II: Avaliar a eficácia da nova medicação, obter informações 
mais detalhadas sobre a segurança (toxicidade). 70-100 pacientes. Clínico, fase III: 
Comparar o novo tratamento com o tratamento padrão existente, confirmar a eficácia e 
segurança do novo medicamento, confirmar o aparecimento de eventos adversos, 100-1.000 
pacientes; Clínica, fase IV: Confirmar que os resultados obtidos na fase III são aplicáveis 
em uma grande parte da população doente, monitorar os riscos e benefícios do medicamento 
a longo prazo, comparar o perfil do novo medicamento com outros já existentes no mercado, 
identificar novas indicações do medicamento, após aprovação da comercialização do 
medicamento. 
 
Propriedades físico-químicas e ação dos fármacos 
 
1.Como as propriedades físico-químicas de um fármaco podem interferir em sua atividade 
biológica? 
A fase farmacocinética, de absorção, distribuição, metabolização e excreção, apresentam 
resultados diretos sobre a biodisponibilidade e no tempo de meia-vida (t 1/2) do fármaco na 
biofase, também pode ser afetada de forma drástica pela variação das propriedades físico-
químicas de um fármaco. As principais propriedades físico-químicas de uma micromolécula 
capazes de alterar o perfil farmacoterapêutico são: Coeficiente de partição – expressa a 
lipofilicidade relativa das moléculas. Coeficiente de ionização – expresso pelo valor de pKa, 
que traduz o grau de contribuição relativa de espécies ionizada e não ionizada. 
 
2. Conceitue e diferencie coeficiente de partição e lipofilicidade. 
A lipofilicidade é definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre uma fase 
aquosa e uma fase orgânica. O conceito atualmente aceito para o coeficiente de partição (P) 
pode ser definido pela razão entre a concentração da substância na fase orgânica (Corg) e 
sua concentração na fase aquosa (Caq) em um sistema de dois compartimentos sob condições 
de equilíbrio. Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição, ou seja, têm maior 
afinidade pela fase orgânica, tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas 
hidrofóbicas, apresentando melhor perfil de biodisponibilidade (fração da dose que atinge a 
circulação), o que pode refletir em um melhor perfil farmacológico. O coeficiente de partição 
(P) é tradicionalmente determinado pelo método de shake flask, empregando o n-octanol 
como fase orgânica devido a sua semelhança estrutural com os fosfolipídeos da membrana. 
Os valores do logaritmo do coeficiente de partição (log P) são normalmente correlacionados 
com atividade biológica, descrevendo um modelo parabólico bilinear, que indica a 
lipofilicidade ótima capaz de expressar requisitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos 
ideais, cujo incremento leva à progressiva redução da atividade biológica. 
 
3. Como a Equação de Hansch pode ser utilizada para prever a lipofilicidade de uma 
molécula? Exemplifique. 
Lipossolubilidade é a razão entre a concentração de fármaco na fase orgânica e concentração 
de fármaco na fase aquosa (lipossolubilidade = Corg/Caqua), portanto quanto maior a 
lipossolubilidade maior a afinidade do fármaco pela fase orgânica (oleosa), isto é, maior a 
facilidade deste fármaco de atravessar as membranas plasmáticas constituídas de uma 
bicamada lipídica (fosfolipídios). Hansch e colaboradores demonstraram as correlações 
existentes entre atividade biológica e parâmetros físico-químicos (p. ex., lipofilicidade) e 
também demonstraram que Log P é uma propriedade aditiva e possui um considerável 
caráter constitutivo. Por analogia à equação de Hammett utilizando derivados benzênicos 
substituídos, eles definiram a constante hidrofóbica do substituinte 
 2.68/0.17 
 
4. Explique a influência do grau de ionização de um fármaco na farmacocinética e na 
farmacodinâmica. 
A constante de ionização de um fármaco é capaz de expressar a contribuição percentual 
relativa das espécies ionizadas (BH+ ou A-) e não ionizadas (B ou AH), dependendo de sua 
natureza química e do pH do meio. Esta propriedade é fundamental na fase farmacocinética, 
pois as espécies não ionizadas, mais lipofílicas, conseguem atravessar a membrana 
plasmática por transporte passivo (sem gasto de energia e sem a necessidade de 
transportador); já as espécies carregadas são polares e normalmente se encontram solvatadas 
por moléculas de água, dificultando o processo de absorção passiva. Esta propriedade físico-
química também se faz importante na fase farmacodinâmica, devido à formação de espécies 
ionizadas que podem interagir complementarmente com resíduos de aminoácidos do sítio 
receptor da biomacromolécula por ligação iônica ou interações do tipo íon-dipolo, que foram 
discutidas no módulo anterior. 
 
5. Utilize a Equação de Henderson-Hasselbach para prever o grau de ionização de um 
fármaco, ácido fraco, com pKa 4,4 em três meios distintos: estômago (pH 1,4); intestino (pH 
6,4) e plasma (pH 7,4). 
pKa-pH=log 10 estômgo Intestino Plasma 
4,4-1,4= log 10 4,4-6,4=log10 4,4- 7,4=log10 
3,0=log10 -2= log 10 -3=log10 
 
Farmacodinâmica e Forças Intermoleculares 
 
1.Diferencie, através das principais características, fármacos estruturalmente específicos de 
fármacos estruturalmente inespecíficos. 
Os fármacos estruturalmente inespecíficos são aqueles que não necessitam de alvos 
moleculares (receptores, canais iônicos, enzimas) para desencadear sua ação farmacológica. 
A sua atividade resulta da interação com pequenas moléculas ou íons encontrados no 
organismo, dependendo de suas propriedades físico-químicas, tais como a solubilidade, o 
pKa, o poder oxi-redutor e a capacidade de absorção. O exemplo mais conhecido de 
fármacos com ação inespecífica são os antiácidos. Nesse caso, o mecanismo de ação ocorre 
por uma reação de neutralização, aumentando o pH estomacal, sem interagir com um 
receptor específico. A ação inespecífica constitui a minoria dos fármacos. Os fármacos de 
ação específica podem agir das seguintes formas: atuação sobre enzimas (ativação ou 
inibição), antagonismo, ação sobre membranas, ação na transcrição gênica. Alguns fármacos 
podem fornecer íons inorgânicos que irão atuar como ativadores de enzimas; outros 
fármacos podem ativar enzimas por mecanismo de adaptação, ou seja, induzindo a enzima a 
modificar sua estrutura do seu estado inativo para ativo. 
 
2. Diferencie afinidade e atividade intrínseca, explicando as características de agonistas, 
agonistas parciais e antagonistas. 
Para que um composto químico apresente atividade biológica é preciso que o mesmo tenha 
afinidade pelo receptor e atividade intrínseca, que é a capacidade do complexo fármaco-
receptor em produzir o efeito biológico. Portanto tanto os agonistase os antagonistas têm 
afinidade pelo receptor, contudo somente os agonistas possuem atividade intrínseca. A 
afinidade de um fármaco pode ser pelo sistema adrenérgico, contudo o mesmo possui 
especificidade somente para receptores P2-adrenérgicos e não para al, a2 e pi. 
 
3. Conceitue, com suas palavras, as diferentes forças de ligação/interação que ocorrem entre 
fármaco e receptor, explicando suas principais características. 
A interação entre uma micromolécula com seu sítio de ação no sistema biológico (receptor) 
ocorre durante a fase farmacodinâmica e é determinada por forças intermoleculares, como 
interações hidrofóbicas, eletrostáticas, covalentes e estéricas. A partir destas interações 
intermoleculares entre fármaco e receptor pode ocorrer tanto uma resposta biológica positiva 
como negativa. Por exemplo, respostas positivas podem produzir uma resposta fisiológica 
imediata, tais como a abertura de uma canal iônico, ou levar a uma série de eventos 
bioquímicos que podem resultar na liberação dos chamados segundos mensageiros, tais 
como o monofosfato cíclico de adenosina (cAMP). Estes segundos mensageiros promovem 
uma sequencia de eventos bioquímicos que resultam em uma determinada resposta 
fisiológica. Alternativamente, a ligação de uma micromolécula ao receptor pode impedir 
uma resposta fisiológica ao dar início à inibição de uma série de eventos biológicos 
associados, ou simplesmente impedir que o ligante endógeno normal ligue-se ao receptor. 
Por exemplo, os β-bloqueadores, tais como o propranolol, agem bloqueando os β-receptores, 
impedindo a ação da adrenalina (ligante endógeno). Em todos os casos, o mecanismo pelo 
qual qualquer mensagem conduzida pela micromolécula é traduzida através do sistema do 
receptor numa resposta tecidual é conhecido como transdução do sinal. A ligação de um 
fármaco a um receptor pode inibir a ação do receptor, ou estimular o receptor produzindo as 
respostas fisiológicas que são características da ação do fármaco. Os fármacos que se ligam 
a um receptor e produzem respostas semelhantes àquelas do ligante endógeno são chamados 
de agonistas, ao passo que os fármacos que se ligam a um receptor, mas não causam uma 
resposta, são denominados antagonistas. 
 
Estereoquímica 
 
1. Porque a estereoquímica é importante para química farmacêutica e medicinal? 
A compreensão da estereoquímica é muito importante no contexto biológico, pois moléculas 
complexas como ácidos nucleicos, proteínas, carboidratos e fármacos, são moléculas que 
agem estereoquimicamente, como veremos mais adiante. 
 
2. Conceitue: 
a) Estereoisômeros são aqueles isômeros cujos átomos ou grupos de átomos possuem 
uma distribuição espacial diferente na molécula. Eles podem ser divididos em geométricos 
ou ópticos. Os isômeros geométricos são estereoisômeros que não apresentam atividade 
óptica* e sua terminologia está centrada em cis (do mesmo lado) e trans (lados opostos) para 
descrever sua disposição espacial. Para os alquenos, na maioria da vezes, pode-se igualmente 
falar em Z e E para cis e trans, respectivamente. 
b) Enantiômeros são chamadas de misturas racêmicas (ou racematos) e são opticamente 
inativas. A falta de atividade óptica, neste caso, é decorrente do fato de que enquanto um dos 
enantiômeros desvia o plano da luz para um determinado valor, o seu par o desvia, na mesma 
proporção, na direção exatamente oposta, anulando o resultado final. Este é o caso em que 
uma substância quiral é inativa opticamente 
c) Diasteroisômeros podem ser facilmente identificados pelos métodos 
espectroscópicos usuais: difração de Raios X, Infravermelho, RMN e Espectrometria de 
massas, permitindo assim determinar a configuração relativa destes estereoisômeros. O 
mesmo pode-se dizer para os métodos de separação, onde os processos comuns de 
cromatografia ou cristalização fracionada permitem uma boa separação dos 
diastereoisômeros. 
d) Eutômero o isômero que apresenta a atividade desejada 
e) Distômero aquele que é inativo ou não-desejado. 
 
3. Como a farmacocinética e a farmacodinâmica podem ser influenciadas pela qualidade de 
fármacos? 
São organizados em basicamente quatro etapas farmacocinéticas: absorção, distribuição, 
metabolismo e excreção. A depender das características físico-químicas de cada fármaco e 
da forma como interage com estruturas corpóreas este trajeto será facilitado ou dificultado. 
Por isso, esse conhecimento é fundamental para a compreensão dos fatores que levam um 
fármaco a ser efetivo ou não. De modo geral, as interações dinâmicas entre a absorção, a 
distribuição, o metabolismo e a excreção de um fármaco determinam a sua concentração 
plasmática e estabelecem a capacidade do fármaco de alcançar o seu órgão-alvo numa 
concentração efetiva. Variações individuais, como perfis farmacogenéticos diversos, 
condições patológicas, idade, interações medicamentosas, podem modificar os parâmetros 
farmacocinéticos e alterar a efetividade de um medicamento. É fundamental reconhecer 
como estas diversas variáveis podem modificar o perfil farmacocinético e a 
farmacodinâmica de um medicamento. Intervir, quando necessário, garante a plena 
efetividade terapêutica dos medicamentos. A farmacocinética clínica é uma ferramenta 
importante para auxiliar no alcance da posologia ideal, além de possibilitar a compreensão 
da ocorrência de variações entre grupos. O principal objetivo é garantir que as doses 
administradas sigam dentro de uma margem terapêutica que se sabe que é eficaz e segura 
para aquele doente. Este processo é apoiado em princípios farmacocinéticos que promovem 
uma utilização mais racional do medicamento. 
 
4. Explique, utilizando também ilustrações, a teoria do reconhecimento molecular de um 
ligante com um único centro assimétrico por três pontos. 
 
5. Explique a diferença de um fármaco que é uma mistura racêmica de um fármaco 
enantiomericamente puro. Quais as principais vantagens de cada um? 
O emprego de fármacos enantiomericamente puros pode representar maior 
segurança e eficácia terapêutica, se o isômero inativo (distômero) for eliminado da 
formulação farmacêutica. Uma mistura racémica ou mistura racêmica é uma mistura em 
quantidades iguais de dois enantiómeros de uma molécula quiral, cuja atividade ótica não 
desvia o plano da luz polarizada nem para a esquerda, nem para a direita. É, portanto uma 
mistura de 50% do enantiômero levogiro e 50% do dextrogiro. 
 
 
 
 
REA: ADRENÉRGICOS E COLINÉRGICOS 
 
1) Comente sobre o primeiro estudo relacionando estrutura química e efeito biológico 
(Crum-Brow e Fraiser). 
A ação fisiológica de uma molécula é função de sua constituição química. Estruturalmente 
específico Análogos estruturais apresentam a mesma atividade farmacológica com potencia 
diferente Susceptíveis mínimas variações estrutura química = Grupos fármacofóricos 
Estruturalmente inespecífico Diferentes classes químicas podem apresentar efeito similar 
Propriedades físico-químicas = atividade biológica Ex: Anestésicos inalatórios 
 
2) Explique o que são grupamentos farmacofóricos: 
É o conjunto de características eletrônicas e estéricas que caracterizam um ou 
mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessários ao melhor reconhecimento 
molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito farmacológico desejado. 
 
3) Desenhe a molécula de acetilcolina. Quais os grupos farmacofóricos? 
 
 
4) Que modificações podem ser feitas na molécula de acetilcolina para obter compostos 
com maior atividade muscarínica? 
5) Cite duas modificações estruturais na molécula de acetilcolina que a tornam menos 
susceptível ao metabolismo pela AchE. Qual o objetivo/utilidade dessa modificação? 
6) Qual a diferença de um bloqueador ganglionar e um bloqueador neuromuscular? Qual 
o grupo farmacofórico de cada um? 
 
 
7) Quais os tipos de agentes adrenérgicos? Cite usos clínicos de diferentes tipos de 
agentes. 
Existem dois grupos principais de receptores adrenérgicos, α e β, apresentando vários 
subtipos: Osreceptores α têm os subtipos α1 (um receptor acoplado a uma proteína GQ) e 
α2 (um receptor acoplado Gi). A fenilefrina é um agonista seletivo do receptor α; Os 
receptores β possuem os subtipos β1, β2 e β3. 
 
8) O que são catecolaminas? 
São substâncias essenciais à resposta adrenérgica em nosso organismo 
 
9) Desenhe a estrutura da epinefrina na forma predominante em pH fisiológico. Quais 
os grupos farmacofóricos? 
 
10) Explique a REA nos compostos adrenérgicos abaixo, considerando modificações na 
molécula da norepinefrina: 
a) Agonista α 
b) Agonistas β-2 
c) Agonista Indireto 
d) Agonista Misto 
 
QSAR, BIOISOSTERISMO E QUÍMICA COMBINATÓRIA 
 
1. O que são isósteros segundo Erlenmeyer? Exemplifique. 
Bioisósteros clássicos são aqueles que seguem a regra do hidreto, a definição de Erlenmeyer, 
e equivalentes anelares. Bioisósteros não clássicos não apresentam o mesmo número de 
átomos e as mesmas características estéricas e eletrônicas dos isósteros clássicos, mas 
produzem atividades biológicas similares. É uma estratégia de modificação molecular de 
sucesso, útil no planejamento de novas substâncias farmacoterapeuticamente atraentes. As 
moléculas que se originam a partir de bioisósteros não clássicos, dada a complexidade das 
estruturas substituintes, têm suas propriedades farmacológicas (biodisponibilidade, eficácia, 
açãp terapêutica) já determinadas a partir do modelo padrão que a originou, não sendo 
necessárias, para essas novas moléculas, as realização de testes previstos a pesquisa clínica 
das fases I, II e III 
 
2. Explique o que é bioisosterismo. Como pode ser empregado e que vantagens pode 
trazer? 
Bioisosterismo é um conceito que se refere a substancias ou subunidades estruturais de 
compostos bioativos que apresentem volumes moleculares, formas, distribuições eletrônicas 
e propriedades físico-químicas semelhantes, capazes principalmente de apresentarem 
propriedades biológicas similares. 
 
3. Pesquise e exemplifique a aplicação do bioisosterismo clássico e não-clássico. 
O bioisosterismo é subdivido em duas categorias: clássico e não clássico. Em função da 
valência de átomos, grupamentos ou radicais, incluindo anéis aromáticos ou não 
(equivalentes), dividiu-se o bioisosterismo clássico. Já as demais possibilidades foram 
classificadas como bioisosterismo não clássico. Com o passar do tempo e a evolução destes 
conceitos, incorporaram-se a esta classe de não clássicos, grupos funcionais com 
propriedades estruturais equivalentes, incluindo o retroisomerismo, subunidades estruturais 
com sítios de interação equivalentes a bioreceptores. 
 
4. Explique a equação: Log 1/C = 2,2π – 2,8σ + 1,1 ES + 4,21 n = 25 r = 0,91 
 
5. Qual o objetivo do emprego das equações de QSAR? 
O estudo de QSAR clássico ou QSAR-2D, apesar de ser metodologia bastante eficaz na 
investigação das relações quantitativas entre a estrutura química e a atividade de compostos 
bioativos, apresenta limitação especial em relação à abordagem do aspecto tridimensional 
das relações fármaco-receptor. 
 
6. Qual a estratégia geral utilizada (como é realizado um estudo de QSAR) 
Estudos de QSAR, "Quantitative Structure-Activity Relationships", vêm sendo, 
progressivamente, desenvolvidos durante os últimos 40 anos. Hoje, são amplamente 
aplicados para descrever quantitativamente as relações entre a estrutura química de 
moléculas e a atividade biológica por elas desempenhadas, visando a identificação de valores 
ótimos para determinadas propriedades físico-químicas e, por meio deles, fundamentar o 
planejamento de novas substâncias que possuam perfil terapêutico mais adequado às 
necessidades atuais. 
 
7. Para que serve o uso da química combinatória (QC) no desenvolvimento de fármacos? 
A Química Combinatória (QC) é atualmente uma das mais promissoras ferramentas para a 
descoberta e o desenvolvimento de novas moléculas com potencialidades terapêuticas. Nesta 
metodologia de síntese os produtos são formados simultaneamente e podem ser testados 
biologicamente em uma só vez, seja em forma de misturas ou separadamente. A principal 
meta desta nova metodologia é reduzir o tempo necessário para a obtenção de um novo 
fármaco. A síntese de quimiotecas pode ser realizada através da utilização de polímeros 
insolúveis, solúveis ou pela tradicional síntese em solução, sendo que cada uma delas 
apresenta características que podem ser vantajosas ou não, dependendo da metodologia 
utilizada. O desenvolvimento de técnicas de high throughput screening (HTS) devido às suas 
características peculiares necessita de tempo, razão pela qual a síntese de quimiotecas 
pequenas e racionais é enfatizada. 
 
8. Explique e diferencie os modos de síntese na QC. 
A síntese orgânica em fase sólida (SOFS) é sem dúvida a maneira mais utilizada para a 
obtenção de quimiotecas combinatórias. Este tipo de síntese emprega suportes sólidos, 
constituídos por polímeros insolúveis, também conhecidos como resinas, que possuem uma 
subunidade responsável pela sustentação física da molécula (estrutura polimérica inerte) e 
outra parte, conhecida como ligante, responsável pelo acoplamento ao material de partida. 
Após as transformações químicas realizadas em outra parte da molécula, as resinas são 
separadas do produto por meio de algumas estratégias de clivagem. A síntese de quimiotecas 
em solução consiste na dissolução de todos os reagentes no solvente. Os pesquisadores que 
se dedicam a esse tipo de estratégia sintética preconizam diversas vantagens destas, quando 
comparadas à SOFS, como veremos a seguir. Uma das vantagens preconizadas para esse 
tipo de síntese na obtenção de quimiotecas está justamente no maior contato que ocorre entre 
os reagentes, aumentando a probabilidade de deslocamento da reação para a obtenção do 
produto desejado, embora não existam até o presente trabalhos de cinética química 
conclusivos que demonstrem que as reações em solução são mais rápidas que as realizadas 
por SOFS. Outro fator considerado é o custo, pois não requer excesso de reagentes como 
ocorre na SOFS. Como não existem as etapas de acoplamento à resina, nem de clivagem, o 
tempo de síntese é menor, fornecendo o produto solúvel, diretamente no meio reacional. 
Além disso, existe enorme repertório de reações químicas desenvolvidas em solução, 
facilitando os caminhos de obtenção dos produtos, fazendo com que esta metodologia seja 
mais adequada para a otimização do protótipo. Pode ser aplicada tanto para quimiotecas de 
produtos individuais quanto de misturas de produtos. Sem dúvida alguma, a tendência atual 
da química combinatória é o desenvolvimento de métodos de síntese em fase sólida de 
quimiotecas tanto de substâncias isoladas quanto em misturas, pela técnica de "misturar e 
dividir", como será comentado a seguir. A síntese combinatória em paralelo consiste na 
síntese simultânea de série de compostos em distintos meios de reação. As etapas são 
realizadas simultaneamente, em compartimentos individuais, geralmente em placas com 96 
pocinhos, nas quais cada pocinho é um diferente meio reacional e em cada um destes meios 
é sintetizado um único e definido produto, o qual pode ser prontamente identificado. 
Atualmente, existem placas com maior número de pocinhos (384 e 1536) e a escolha entre 
uma destas dependerá da diversidade da síntese e do número de compostos a serem 
sintetizados. A síntese em paralelo é sempre planejada segundo orientação pré-estabelecida, 
não se tratando simplesmente da realização de múltiplas reações com formação de produtos 
que guardam pouca ou nenhuma relação estrutural entre si. As quimiotecas obtidas formam 
uma "família" na qual ocorrem poucas e definidas variações estruturais e conformacionais 
entre seus componentes. Esta estratégia de síntese pode ser realizada tanto em solução como 
através do emprego de suportes sólidos. Entretanto, devido às vantagens da metodologia 
mencionada anteriormente, acredita-se que a realização da síntese paralela em fase sólida 
sejaa estratégia mais vantajosa. A formação de pequenas quimiotecas na forma de misturas 
de substâncias ocorre quando à molécula inicial se adiciona, num mesmo recipiente, a 
mistura de reagentes da mesma classe química. Após o período de tempo necessário haverá 
a formação de mistura de produtos congêneres. O emprego desta estratégia induz à realização 
dos testes biológicos diretamente com as misturas. Caso umas das quimiotecas apresente 
uma resposta interessante, avança-se para o passo seguinte, que seria a ressíntese desta 
quimioteca, através de estratégias de dissociação para descobrir a molécula responsável pela 
atividade observada Quimiotecas de misturas podem ser feitas em fase sólida ou em solução 
e é uma estratégia eficiente para a identificação do protótipo. Para um estudo de relação 
estrutura/atividade quimiotecas de compostos puros são as ideais. 
 
 
9. Explique e diferencie as estratégias de síntese na QC. 
Antes de abordarmos as estratégias mais empregadas para a avaliação biológica e 
identificação de qual composto apresentou melhor resposta biológica, é necessário mencionar 
que o sucesso desse processo está inteiramente ligado à sensibilidade e especificidade do 
ensaio e da técnica de screening. O candidato mais potente talvez não venha a ser descoberto 
no primeiro screening. Pode ocorrer que um ligante com baixa afinidade venha a ser detectado 
e, num segundo momento, usado como protótipo na ressíntese de quimiotecas menores. 
O screening pode ser realizado com o produto ainda ligado à resina ou então solubilizado 
(descartada a resina), isoladamente ou em misturas do tipo split-and-pool. Isto define o tipo de 
ensaio a ser usado e, ultimamente, o tamanho das quimiotecas a serem ensaiadas. 
Concomitantemente com o aperfeiçoamento das técnicas de química combinatória, 
farmacólogos e biólogos vêm desenvolvendo os chamados ensaios biológicos automatizados 
(high throughput screening - HTS), um processo rápido de determinação da atividade de 
amostras de uma quimioteca combinatória, geralmente de forma paralela em placas com 96 
poços acoplados a leitores de emissão de fluorescência, com o objetivo de descobrir protótipos 
biologicamente ativos. Além das placas, outras técnicas utilizadas nos ensaios de quimiotecas 
são: permeação em gel (bastante similar às técnicas de avaliação de atividade antimicrobiana) 
e seleção por afinidade, a qual constitui-se na determinação da afinidade de ligação do 
composto por determinada macromolécula, sem avaliação de qualquer atividade. A maioria dos 
alvos biológicos utilizados é constituída de variações de quatro enfoques básicos: ensaios 
enzimáticos, cultura de células íntegras, ensaios de binding e de ligação a alvos específicos 
altamente purificados sem predição de atividade. A escolha da técnica e do tipo de ensaio a 
serem utilizados na avaliação farmacológica das quimiotecas sintetizadas está estreitamente 
relacionada ao alvo terapêutico selecionado. Contudo, a estratégia e o modo de síntese 
utilizados devem ser igualmente considerados. Quimiotecas originadas da síntese em paralelo 
podem ser facilmente avaliadas em placas do mesmo tamanho que as já utilizadas na síntese, 
sendo o composto ativo facilmente identificado, devido à presença de um único composto por 
pocinho. Já as quimiotecas de misturas podem ser ensaiadas sem o isolamento dos compostos 
sintetizados. Este ensaio ocorre de forma muito similar à estratégia do fracionamento bioguiado 
de extratos vegetais: neste a mistura é testada e, apresentando atividade promissora, é 
retornada ao químico para que seja identificada e ressintetizada ("fracionada") e, assim, 
sucessivamente, até o isolamento de um ou mais produtos. Porém, esta estratégia possui como 
principal desvantagem a provável interação entre os compostos presentes na quimioteca, que 
podem possuir efeitos sinérgicos ou antagônicos, dificultando a interpretação dos resultados 
obtidos. Há, ainda, a possibilidade de, com quimiotecas originadas de um procedimento de 
síntese em fase sólida, serem realizados ensaios com os produtos ainda ligados à resina, 
também denominados ensaios do tipo on-bead. Esta estratégia agiliza a identificação de 
substâncias ativas, uma vez que elimina a etapa de clivagem dos produtos da resina, bem como 
etapas de purificação dos mesmos. Ao utilizar uma estratégia de síntese na qual 
cada bead contém apenas um produto, a identificação e isolamento do composto ativo fica 
muito facilitada, consistindo apenas na separação do bead ativo dos demais. Justamente a 
presença da resina acarreta certas limitações para este tipo de ensaio. Primeiramente, todos 
os reagentes devem encontrar-se em solução para garantir sua difusão ao interior da resina, 
impossibilitando a utilização de certos ensaios em células íntegras, devido ao pouco acesso 
dos produtos aos alvos intracelulares. O composto sintetizado, quando ligado à resina, pode 
encontrar-se em uma conformação diferente de sua conformação em solução devido, 
principalmente, à natureza hidrofóbica do polímero, o que pode causar interferência na 
interação da molécula com o alvo biológico. Apesar destes obstáculos, a utilização de 
ensaios on-bead é de grande valia principalmente na pré-seleção de um grupo de compostos 
para posterior avaliação em solução e confirmação de sua potencial atividade. Uma das formas 
de contornar estas limitações é a realização de determinadas técnicas de permeação em gel, 
nos quais os beads são distribuídos em uma fina camada de gel e apenas parte do produto é 
clivado da resina. Esta parcela de substrato clivado é que vai, então, se difundir no gel e atingir 
o alvo biológico, com a conseqüente formação de um halo de fluorescência em torno do bead de 
origem. Este pode, então, ser isolado com parte do produto ainda ligado para posterior clivagem 
e identificação estrutural. Estas características fazem com que este tipo de ensaio agregue a 
maior confiabilidade dos ensaios em solução e a facilidade de identificação do composto ativo 
dos ensaios. A constante necessidade de reduzir o tempo de descoberta de um novo fármaco, 
bem como de lidar com a grande quantidade de compostos sintetizados através das diversas 
estratégias da química combinatória frente a gama de novos alvos advindos dos estudos do 
genoma humano, têm levado à uma completa reavaliação das tecnologias utilizadas nos 
ensaios farmacológicos in vitro. Neste contexto, uma das estratégias a ser utilizada é a 
miniaturização, na qual é necessário o estabelecimento de condições ótimas de ensaio para 
uma escala de volume de microlitros, agilizando todo o processo de teste de novos compostos 
sem aumento dos custos. Um ensaio é considerado miniaturizado quando o volume final do 
meio de incubação não ultrapassa 5 µL, permitindo à utilização de placas com 1536 pocinhos 
ou mais. Esta estratégia resulta em economia de solventes e reagentes de, no mínimo, 20 
vezes em relação ao formato tradicional de 96 pocinhos. Teoricamente, qualquer técnica já 
utilizada rotineiramente no formato de 96 pocinhos pode ser miniaturizada. Porém, na prática 
surgem algumas complicações, sendo uma das mais importantes o limite de detecção das 
técnicas de identificação, baseadas principalmente na emissão de fluorescência total. Os 
pequenos volumes utilizados nos ensaios levam à redução na superfície de contato entre os 
compostos e o alvo terapêutico e à necessidade de fina automação do sistema de pipetagem, 
bem como de proteção contra a evaporação das pequenas quantidades de reagentes, 
garantindo maior uniformidade em todos os pocinhos. Outra característica importante é que os 
ensaios para HTS possibilitem a utilização de solventes orgânicos, objetivando sobretudo a 
solubilização de substâncias hidrofóbicas.