Fisiologia das hemácias

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FISIOLOGIA DAS HEMÁCIAS
SANGUE
· Características:
· Tecido conjuntivo líquido
· Flui pelo sistema vascular
· Composto por:
· Elementos figurados (aproximadamente 45%) - eritrócitos, leucócitos e plaquetas
· Plasma (aproximadamente 55%) - majoritariamente água e tem proteínas
· Função:
· Transporte (gases, metabólitos, nutrientes, células, etc)
· Controle da temperatura corporal
· OBS: o sangue fora da circulação corresponde á uma situação não fisiológica.
FRACIONAMENTO POR CENTRIFUGAÇÃO
· Em cima fica o plasma, embaixo as hemácias e no meio um anel branco de leucócitos e plaquetas, que é uma camada chamada de buffy coat. 
· As hemácias ficam embaixo pois a presença de ferro as deixa mais pesadas.
· Obs.: para vermos carga viral avaliamos o plasma, para vermos uma possível mutação de DNA avaliamos o anel branco, uma vez que a hemácia não tem núcleo, logo, não tem DNA.
COMPOSIÇÃO DO SANGUE
SORO E PLASMA
· Amostra de sangue: células sanguíneas + plasma
· Soro: parte líquida - fibrinogênio
· Plasma: parte líquida + fibrinogênio
PLASMA SANGUÍNEO
· Líquido translúcido amarelado
· Matriz extracelular do sangue (se comparado com o tecido sólido é como se fosse uma matriz extracelular porem não tem fibras)
· Majoritariamente água
· Presença de proteínas e eletrólitos
· É a parte utilizada para fazer o cariótipo.
· Função de reserva de proteínas, balanço osmótico de eletrólitos e papel imunológico (no plasma ficam os anticorpos).
PLAQUETAS OU TROMBÓCITOS
· Fragmentos de células (fragmentos de megacariócitos da medula)
· Anucleadas
· Formato biconvexo quando ativadas (Pontinho brancoo)
· Presentes apenas em mamíferos, outros organismos não produzem plaquetas nessa forma, eles têm os megacariócitos
· Tem a função de hemostasia (manter o sangue em uma condição adequada; adesão → ativação → agregação).
LEUCÓCITOS OU GLÓBULOS BRANCOS
· Células do sistema imune
· Presentes no sangue e sistema linfático
· Células nucleadas
· Diversas formas e funções (a diferenciação principal é pela compactação de núcleos e presença de grânulos no citoplasma)
· Tem função de proteção do organismo (células de defesa do sistema imune).
HEMATOPOIESE
· É a diferenciação/criação das células do sangue. 
· Em geral, todas as células são derivadas de um mesmo precursor, já que existe uma célula tronco multipotente que vai se diferenciar em linhagem linfoide (linfócitos) ou mieloide (todos os outros tipos celulares do sangue). 
· Obs.: Leucemia Mieloide (superprodução de linhagem mieloide); Leucemia Linfoide (superprodução da linhagem linfoide).
· Caminho: célula multipotente hematopoiética mieloide proeritroblasto eritroblasto reticulócito
ERITROPOIESE
· Tem pró-eritoblasto, célula grande com núcleo grande, que vai se diferenciar até virar hemácia. 
· Processo de produção e maturação das hemácias que ocorre na medula óssea.
· No caminho, o núcleo vai se compactando e sendo deslocado para a periferia da célula.
· Quando chega na etapa de reticulócito, estágio exatamente anterior à hemácia madura, já não tem mais núcleo na célula e, no final, tem a maturação, que é organização dos lipídeos de membrana e organização citoesqueleto, e a configuração bicôncava.
· Proeritroblasto – maior célula, pouco citoplasma, alta atividade metabólica, muitas mitocôndrias. Primeira célula comprometida exclusivamente com linhagem vermelha.
· Eritoblasto Basófilo – núcleo inicia condensação. Se coram com corantes básicos. Pouca hemoglobina.
· Eritoblasto Policromático – núcleo deslocado e citoplasma abundante. 
· Eritoblasto Ortocromático – núcleo periférico pronto para ser expulso.
· Reticulócito – núcleo e R.E. ausentes, diapedese para fora da medula e resíduo de material basófilo (organelas).
· Eritrócitos ou Hemácias – células maduras. Involução do material basófilo.
OBS: o eritoblasto policromático e o ortocromático estão associados ao aumento da concentração de hemoglobina, involução do núcleo e reabsorção do retículo endoplasmático. 
OBS: a partir do eritroblasto, tudo o que vêm adianta só vira hemácia.
OBS: As células que têm núcleo respondem as sinalizações extracelulares.
OBS: se uma célula produz hemoglobina é porque seu núcleo funciona.
HEMÁCIAS OU ERITRÓCITOS
· Têm formato achatado e bicôncavo (anucleadas) – esse formato ocorre devido ao excesso de membrana plasmática, o que possibilita a moldagem dos capilares, gerando elasticidade.
· Citoplasma rico em hemoglobina
· Se moldam aos capilares, já que têm grande flexibilidade na membrana e conseguem se torcer e se dobrar sem romper a membrana
· Produzidas na medula óssea
· Tempo de vida de aproximadamente 120 dias. 
· Obs.: vai ficar na nossa corrente sanguínea nesse tempo transportando oxigênio e CO2, formando bicarbonato. Depois desse tempo ela vai começar a falhar, uma das maneiras dela falhar é porque a exposição de fosfolipídios da membrana pode mudar, isso é uma sinalização para o macrófago perceber que a hemácia já está problemática e vai fagocitar e destruir a hemácia, ele faz isso pra reciclar os componentes da hemácia;
· Têm a função de transporte de gases através da hemoglobina e conversão de dióxido de carbono em bicarbonato (tamponamento do sangue).
· OBS: se houver algum problema nas hemácias, tem diminuição da expectativa de vida.
· A produção de hemácias vai diminuindo ao longo da vida porque a medula vermelha se torna amarela (é gordura e assim, não produz muita célula)
REGULAÇÃO DA CONCENTRÇÃO DAS HEMÁCIAS
· Reguladas pela disponibilidade de O2
· Estimuladas pela produção de eritropoietina
· Necessitam de vitamina B12 e ácido fólico para sua maturação (DNA)
· Doping: Grandes altitudes / barracas hiperbáricas – aumento artificial da eritropoiese. 
· Obs.: se você for morar em regiões mais altas (ar rarefeito, pouco oxigênio) você vai notar que a contagem de células vermelhas vai aumentar muito porque tem pouca disponibilidade de oxigênio, resultando na maior produção mais hemácias através do estimulo da eritropoetina do rim, para regular o metabolismo. 
· A hipóxia induz o HIF. 
· Limite regulação:
· Número adequado de hemácias para transporte de gases (+)
· Controle do número de hemácias para manutenção do fluxo sanguíneo (-) 
· Oxigenação tecidual – eritropoetina: rim detecta hipóxia → fator induzível por hipóxia → elemento resposta a hipóxia → ativação de genes induzíveis por hipóxia → produção de eritropoetina;
HEMÁCIAS – MICROESTRUTURA
· Ausência do núcleo: permite que as hemácias passem por capilares menores e libera espaço para mais hemoglobina no citoplasma;
· Assimetria da membrana plasmática: 
· Integridade da membrana plasmática. 
· Obs.: quando tem uma troca nessa organização, a membrana fica mais frágil e a hemácia se destrói com mais facilidade;
· Reconhecimento por macrófagos. 
· Obs.: se tiver muito PS do lado de fora o macrófago reconhece essa hemácia como defeituosa e vai destruir a hemácia;
· Aderência celular. 
· Obs.: se tem muito PS do lado de fora ela fica muito aderente e pode aderir na parede dos vasos e entupir;
· Estabilidade celular (PS se liga ao citoesqueleto). 
· Obs.: se o PS não estiver do lado de dentro não consegue se ligar ao citoesqueleto e diminui a resistência. 
· Obs.: camada externa – fosfatidilcolina (PC) e esfingomielina (ES) / camada interna – fosfatidiletolamina (PE), fosfatiditinositol (PI) e fosfatidilserina (PS).
· OBS: se tem muita célula, o sangue fica mais viscoso, o que gera dificuldade de transporte.
· Se a fosfatildicerina estiver do lado de fora isso significa que a hemácia falhou, não conseguindo manter a organização.
HEMOGLOBINA
· Metaloproteina (proteína associada a um íon metálico, nesse caso ao ferro)
· É um tetrâmero (proteína compostas por 4 subunidades) composto por dois tipos de globina (delta, alfa, beta)
· Cada subunidade do tetrâmero possui um grupamento heme (4 unidades em cada hemoglobina)
· Diversas combinações
· Tem função nos glóbulos vermelhos de transporte e troca de gases e em outras células do sangue pode ser antioxidante e ajudar na regulação da liberação de ferro.
· Servepara transporte. 
· É um antioxidante, pois captura oxigênio, que é um oxidante.
· O grupo prostético carrega a parte não proteica. 
TIPOS DE HEMOGLOBINA
· Hemoglobina embrionária, hemoglobina fetal e hemoglobina adulta. 
· Essas hemoglobinas diferentes são resultado das diferentes combinações das globinas, que variam de acordo com o órgão que está sendo responsável pela produção de eritrócitos. 
· O que muda é a afinidade das moléculas pelos gases.
· A hemoglobina alfa é produzida pelo resto da vida porque faz parte da vida fetal e da vida adulta.
· São associadas a funções, tem características fisiológicas particulares, além de participar da oxigenação do feto e servir como reserva muscular.
· Obs.: mioglobina (proteína que está no músculo, faz a reserva de oxigênio do músculo, então precisa ter alta afinidade com oxigênio para conseguir tirar o oxigênio da hemoglobina da hemácia e armazenar no músculo). 
· Hemoglobina Embrionária – Gower 1, Gower 2 e Hemoglobina de Portland;
· Hemoglobina Fetal – tem afinidade maior que a adulta justamente para possibilitar as trocas gasosas entre mãe e feto. Durante o desenvolvimento fetal quem produz hemoglobina é o fígado. Hemoglobina F;
· Hemoglobina Adulta – menos afinidade, mas ainda tem muita. Hemoglobina A, Hemoglobina A2 e Hemoglobina F.
 
HEME
· É um grupo prostético de hemoglobina (grupo não protéico de uma proteína)
· Possui um átomo de Fe2+ (ferroso)
· Possui um anel heterocíclico (porfirina), vai acomodar o átomo de ferro no meio e o ferro possibilita a ligação com o oxigênio. A porfirina vai segurar o ferro
· Derivado do succinil e glicina
· Heme atua como aceptor e doador de elétrons
· Tem a função de transporte de gases diatômicos e transferência de elétrons.
· Formação da hemoglobina: a formação do Heme, uma parte é sintetizada dentro da mitocôndria da hemácia e uma parte fora. Elementos ligantes do ferro vão estimular a produção de RNAm que vai produzir uma cascata enzimática que, no final, vai formar protoporfirina que é um quelante de ferro, vai juntar com o ferro, vai quelar o ferro e vai formar o heme que sai da mitocôndria e junta com cadeias de globinas produzidas pelos ribossomos e vai ter a hemoglobina 
· OBS: A intoxicação por chumbo inibe 2 enzimas do processo de formação da hemoglobina (ferroquilatase e aladesidrogenase)
· A ferroquilatase coloca o ferro no meio da enzima.
METABOLISMO DE FERRO
· Derivado dos alimentos e da reciclagem de hemoglobina
· Absorvido mais facilmente na forma Hemínica (orgânica)
· Absorvido principalmente no intestino delgado
· Não é absorvido na forma férrica (somente ferrosa)
· Armazenado sob a forma de ferritina (fígado)
· Transportado em conjunto com a Transferrina
· Temos uma perda diária de ferro (fezes e ciclo menstrual).
· A reposição de ferro na mulher é mais difícil por causa do ciclo menstrual. 
TRANSPORTE DE GASES
· Oxigênio 
· A hemoglobina se liga de forma reversível a 4 moléculas de oxigênio (a ligação tem que ser reversível para conseguir soltar esse oxigênio nos tecidos);
· Quanto está ligado tem a formação da oxihemoglobina;
· Essa ligação depende da pressão de O2 (quanto maior a pressão, maior a capacidade da hemoglobina de se saturar com esse oxigênio e, consequentemente, vai levar mais oxigênio para os tecidos).
· Compete com CO2CN- (tóxico)
· Não compete com CO2 (alostérico)
· O oxigênio passa do alvéolo para o plasma, do plasma para a célula vermelha, logo, oxigênio mais hemoglobina forma oxihemoglobina. 
· Obs.: a grande maioria do nosso oxigênio circulante está na forma de oxihemoglobina. Uma vez dentro do eritrócito, o eritrócito vai passar pelos capilares e vai liberar o oxigênio para as células que estão necessitando. Vai ser uma difusão passiva, já que a célula está com pouco oxigênio e muito gás carbônico, fazendo, então, a troca. 
· Dióxido de carbono:
· 10% do gás está dissolvido no plasma, 30% ligado à Hb (ela não disputa o mesmo sítio de ligação que o oxigênio, ela tem um sitio elastério) e 60% sob a forma de bicarbonato (auxilia no tamponamento do sangue);
· Enzima anidrase carbônica (transforma CO2 em bicarbonato e H+, o bicarbonato sai da hemácia e fica livre e o H+ pode se ligar a hemoglobina);
· Dependente do pH.
· CO2 CO2 + H20 H2CO3 H+ + HC03
· HCO3 H+ + HCO3 H2CO3 CO2+ H20 CO2
· Obs.: nos tecidos vai ocorrer a transformação de CO2 em bicarbonato. No pulmão, há transformação de bicarbonato em CO2.
Efeito Bhor: no pulmão tem menos concentração de CO2, então tem pH mais alto, que vai gerar um aumento da afinidade da hemoglobina com o oxigênio. No pulmão, hemoglobina tem muita afinidade com oxigênio, nos tecidos é inverso, pois o pH é menor (porque tem mais CO2) e tem redução da afinidade de hemoglobina com oxigênio, isso é útil pois faz com que a hemoglobina solte o oxigênio no tecido. 
· Pulmão: aumenta pH, diminui CO2. Hemoglobina aumenta afinidade por O2 (liga);
· Tecidos: diminui o pH, aumenta CO2. Hemoglobina reduz afinidade por O2 (libera);
Efeito Haldane: No pulmão tem mais concentração de O2, que vai reduzir a afinidade da hemoglobina por CO2. Nos tecidos, tem menos concentração de O2, o que vai aumentar a afinidade da hemoglobina por CO2.
SISTEMAS SANGUÍNEOS
· Determinados pela presença de antígenos (glicoproteínas) de superfície
· Independentes do HLA (MHC)
· Existem cerca de 29 sistemas sanguíneos conhecidos, são dados pelas glicoproteinas das hemácias (fenotipagem). 
· Obs.: para fazer transplante faz um teste de fenotipagem e avalia esses sistemas de glicoproteinas de membrana de superfície da hemácia
· Devem ser considerados em caso de transfusão e transplante;
· Importância na medicina legal (identificação de suspeitos; pode ser usado como indício para incriminar um sujeito).
SISTEMA ABO
· É um dos mais importantes sistemas que temos, possui alguns subgrupos, como por exemplo o sangue A1 e sangue A2. 
· É relevante em casos de transfusão sanguínea. 
· Quem tem hemácia tipo A, tem glicoproteínas tipo A na sua superfície e tem soro anti-B (quem tem hemácia tipo B tem soro anti-A, quem tem hemácia tipo AB não produz anticorpo, quem tem hemácia tipo O tem soro anti-A e anti-B).
· Obs.: isso que influência na transfusão, pois se receber sangue que não é compatível pode aglutinar o sangue do corpo.
 
SISTEMA RH
· Sistema antigênico importante.
· Definido como negativo ou positivo
· Relevante no caso de transfusões
· Eritoblastose fetal
· É uma condição desenvolvida por mulheres gestantes que tiveram o primeiro filho com Rh+ (sendo ela Rh negativo), sendo assim, o seu corpo vai produzir anticorpos contra o Rh do filho. 
· Obs.: no caso de uma segunda gravidez, isso pode matar o feto caso ele tenha o fator Rh que a mãe possui antígenos contra (uma vez que a mãe já vai ter anticorpos prontos contra esse fator Rh).
· Anemia grave (porque as hemácias são todas destruídas pelos anticorpos da mãe), icterícia, elevação da frequência cardíaca, hepatoesplenomegalia, surdez, paralisia cerebral, deficiência mental, edema generalizado. Fígado aumenta seu trabalho para tentar suprir a produção das hemácias que estão sendo destruídas.
PATOLOGIAS ASSOCIADAS
· Anemias:
· Redução da capacidade de transporte de O2
· Diminuição do número de eritrócitos ou da Hb
· Policitemias:
· Aumento da produção de glóbulos vermelhos, podendo ser fisiológica (altitude)
· Distúrbio mieloproliferativo crônico que causa superprodução de precursores mieloides das hemácias 
· É uma doença muito comum entre judeu askenazi
· Outras doenças:
· Malária
· Coagulação intravascular disseminada
Anemia ferropriva:
· Tipo mais comum de anemia
· Causada pela ingestão ou absorção de ferro diminuída, levando a diminuição da produção de hemoglobina (pois o ferro é o componente principal da hemoglobina) 
Anemia falciforme
· Doença genética por mutação das moléculas de hemoglobina
· Hb quando se desliga do oxigênio torna-se insolúvel e altera da forma das hemácias 
· Estas partículas em forma de foice causam a oclusão dos vasos
· É prevalente em regiõescom incidência alta de malária (plasmodium infecta as hemácias e depois as destrói, tem perda muito grande de células vermelhas e reduz a capacidade de transporte), pois é um fator protetivo de plasmodium, pois nessas hemácias o plasmodium não consegue fazer seu ciclo (seleção natural) 
Anemia Plástica
· Doença rara
· Produção insuficiente de células sanguíneas na medula óssea
· Produção insuficiente de células sanguíneas (não só hemácias)
· Causas: mutação genética (Anemia de Fanpoine), autoimune pessoa começa a produzir anticorpos contra células da medula, intoxicação por metais pesados, radiação 
Anemia hemofílica
· Causada por hemólise acentuada dos eritrócitos
· Pode ser intra ou extracelular 
· Pode ser congênita:
· Defeitos da membrana dos eritrócitos
· Defeitos na produção de globinas (Talassemias)
· Metabolismo defeituoso (GP6, piruvato quinase)
· Adquirida:
· Autoimune
· Reação transfusional 
· Malária
Anemia perniciosa
· Deficiência na absorção de vitamina B12 (a B12 é utilizada no processo de maturação das hemácias)
· Pode ser por falta do fator intrínseco (é produzido pelo estômago e essencial para absorver a vitamina B12)
· É comum após cirurgia bariátrica devido a problemas relacionados ao estômago
Déficit de fator intrínseco
· Glicoproteína produzida pelas células parietais do estômago
· Se combina com vitamina B12 no estômago
· Impede digestão de secreções gastrointestinais
· Fator intrínseco se liga a proteínas de membrana das células do íleo
· Pinocitose do complexo vitamina B12 + fator intrínseco
· Armazenamento de vitamina B12 no fígado (reserva de 3 a 4 anos)
Talassemia
· É doença hereditária autossômica recessiva
· Caracterizada pela redução da taxa de síntese de uma das cadeias de globinas beta.
· Resultando em sintomas de anemia
· Pode ser do tipo alfa, beta ou delta
Esferocitose
· Produz hemácias pequenas e esféricas (microcíticas)
· Tipo de transmissão hereditária
· Devido a alterações estruturais da membrana eritrocitária, a destruição esplênica destas células é aumentada (redução do tempo de vida das hemácias)
· Alta concentração de hemoglobina
· Pacientes apresentam desde condições assintomáticas a quadro grave de anemia hemolítica