Eicosanóides - Bioquímica metabólica

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EicosanóidesEicosanóides
 São compostos extremamente
potentes - desencadeiam amplas respostas
fisiológicas
 Possuem meia vida curta (produção
em pequenas quantidades)
O que são?
Características
 Substâncias com 20 átomos de
carbono derivados de ácidos graxos
essenciais
 São comparados a hormônios (meia
vida curta), porém são formados em quase
todos os tecidos
 São sintetizados a partir de ácidos
graxos essenciais (ác. linoléico,
arquidônico e alfa-linoléico)
 São produzidos pela maioria das
células, exceto hemácias - motivo pelo qual
alguns autores consideram eles como
hormônios e outros não
 São mediadores inflamatórios (que
modulam a resposta inflamatória) de
origem lipídica
Origem
- Fosfolipídeo sofre ação enzimática,
liberando um ácido graxo essencial (ác.
araquidônico)
- Esse ácido pode sofrer ação da enzima
cicloxigenase, transformando-o em PGG2
- Esse PGG2 vai sofrer ação de uma
peroxidase e será transformado em PGH2
(molécula central)
- A molécula central dará origem as
tromboxanas (TXA2 e TXB2), as
prostaglandinas (PGD2, PGE2 e PGF2) e
as prostaciclinas (PGI2)
Pela ação da enzima cicloxigenase
Pela ação da enzima lipoxigenase
- O ácido araquidônico sofre ação da
lipoxigenase, que vai gerar os leucotrienos
(LTA2, LTC2, LTD2, LTE2 e LTB2)
principais precursores dos eicosanóides
2° opção:
20-carbon:
18-carbon:
 Ác. araquidônico
 Ác. eicosatrienoico
- O fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) está
presente na membrana e sofre ação da
fosfolipase C, formando inositoltrifosfato
(IP3) e diacilglicerol (DAG)
- Vai haver exposição desse lipídio de
membrana (lesão) e, automaticamente, a
fosfolipase A2 vai clivar o ácido ->
iniciando a síntese dos eicosanóides
- O DAG sofre ação de lipases, permitindo
a liberação do ác. graxo essencial presente
no 2° carbono do fosfolipídio
 Ác. linoleico
 Ác. alfa linoleico
 Ác. gama linoleico
drogas inibidoras de enzimas
Cicloxigenase:
 Ibuprofeno
 inibem por competição
 Naproxeno}
 Aspirina: acetila a enzima, fazendo
com que ela não consiga reconhecer e
processar o ácido araquidônico
Síntese de prostaglandinas,
prostaciclinas e tromboxanas
Nomenclatura das
prostaglandinas
 Ex: PGF1 alfa
- F: tipo de anel (família)
- 1: número de ligações duplas de cadeia
linear (série)
- alfa: posição da hidroxila (OH) no
carbono 9 da estrutura
Soltura do ác. araquidônico do
 fosfolipídio
Fosfolipídios
- Os fosfolipídios nesse processo são os
que estão expostos na membrana, por
algum motivo, e ficam sujeitos a ação de
enzimas -> liberação de ác. graxo
- Uma vez que esses ác. graxos são
ingeridos, eles podem ser armazenados
como fosfolipídios de membrana, sendo
posteriormente usados para gerar os
eicosanóides
- Existe um fosfolipídio de membrana em
que um ác. graxo essencial no 2° carbono
é o ác. araquidônico
1° opção:
 Ác. eicosapentanoico
Principais papéis dos eicosanóides
síntese de leucotrienos
- Controle da pressão arterial;
-Estímulo da contração da musculatura
lisa;
-Indução da resposta inflamatória;
-Inibição da agregação plaquetária.
 5-lipoxigenase: presente em
basófilos, leucócitos polimorfonucleares,
macrófagos e qualquer órgão que responde
à inflamação
 12-lipoxigenase: presente em
plaquetas, pâncreas, musculatura lisa
vascular e células glomerulares
 15-lipoxigenase: presente em
reticulócitos, eosinófilos, linfócitos-T e
células do epitélio traqueal
 COX-2 ou PGS-2
- Forma induzida, gerada em resposta à
inflamação
- Presente em macrófagos, monócitos,
músculo liso, endotélio, epitélio e
neurônios
Possuem isoformas
Prostaglandinas:
- A 5-lipoxigenase está ligada à
membrana, enquanto as demais estão 
 solúveis no citosol
Possui isoformas
Precursores de prostaglandinas
 Ác. eicosatrienóico: originam as da
série 1 -> uma única dupla ligação na
cadeia
 Ác. araquidônico: originam as da série
2-> possuem duas ligações duplas na
cadeia lateral
 Ác. eicosapentanóico: origina as de
série 3 -> 3 duplas ligações na cadeia
lateral
Enzima cicloxigenase
 COX-1 ou PGS-1
- Forma constitutiva da molécula
- Encontrada na mucosa gástrica,
plaquetas, endotélio vascular e rins
Estão relacionados a dor
Tromboxanas:
Leucotrienos:
- Estimulação da contração da
musculatura lisa;
- Indução da agregação plaquetária.
- Estimulação da contração da
musculatura lisa;
Tromboxanas a2 (TxA2)
Prostaglandinas (PgE2)
- Produzidas primariamente pelas
plaquetas;
- Diminui a formação de AMPc;
- Mobiliza o cálcio intracelular;
- Promove agregação plaquetária;
- Vasoconstricção;
-Contração do músculo liso
- Produzida pela maioria dos tecidos,
especialmente o rim (aumento do fluxo
sanguíneo);
- Promove relaxamento da musculatura
lisa;
- Vasodilatação;
- Usada para induzir trabalho de parto;
- Inibe secreção ácida no estômago e é
citoprotetor.
- Indução da resposta alérgica;
Indução da resposta inflamatória.
- Produzida pela maioria dos tecidos;
- Estimula as contrações uterinas;
- Vasoconstricção;
- Contração do músculo liso;
- Importante papel -> hormônio luteolítico
(sincronizar cio).
- Aumenta a formação de AMPc;
- Efeito citoprotetor no estômago.
- Produzida primeiramente pelo endotélio
dos vasos;
- Inibe agregação plaquetária;
- Vasodilatação;
Prostaglandina F2 alfa (PGF2 alfa)
Prostaglandina PGI2 (prostaciclina)
Leocotrieno (LTA4)
- Mais encontrado no trato respiratório;
- Diretamente relacionado com resposta
alérgica;
- Produzido:
 leucócitos;
 plaquetas;
 mastócitos;
 tecidos do coração e do pulmão.
- Anti-inflamatórios com corticóides
inibem sua produção.
- Liberação das enzimas lisossômicas;
- Adesão dos leucócitos;
- Aumenta a quimiotaxia dos leucócitos
polimorfonucleares;
- Diretamente relacionados com a resposta
inflamatória no pulmão.
- LT (C4, D4, E4)
- PGI2, PG (E1, E2, D2)
- TXA 2, LT (C4, D4, E4)
Leucotrieno b4 (ltb4)
Atitudes inflamatórias dos eicosanóides
Vasoconstricção
Vasodilatação
Aumento da permeabilidade
vascular
Impedimento da cox
Anti-inflamatórios não
esteróidais
Quimiotaxia
Efeitos indesejados a partir do uso de
anti-inflamatórios não esteróidais
Resumindo- Inibição irreversível;
- Inibição competitiva irreversível;
- Inibição não competitiva reversível
rápida.
 Erupções leves
 Urticária
 
 Reações de fotossensibilidade
 Dispepsia, náuseas e vômitos
 Diarréia/constipação
 Doença ulcerativa (usuários crônicos)
- Erosões e petéquias;
- Distúrbios gastrointestinasis;
- Hemorragia grave/perfurações.
 Razões:
- Efeito irritante direto sobre a muscosa;
- Efeito farmacológico.
- LTB4, HETE
Corticóides
Gastrointestinais
Efeitos renais adversos
Reações cutâneas
- Inibem a atividade da fosfolipase A2 ->
ác. araquidônico indisponível
 Nefropatia analgésica
- Nefrite crônica;
- Necrose papilar renal.
 Insuficiência renal aguda
- Inibem a produção total de ecosanóides
- Impedem a síntese de PGG2 e PGH2,
porém não afetam a síntese de
leucotrienos
- Inibe somente a via da cicloxigenase (em
doses mínimas inibe TXA2 e não PGI2)->
impede a formação de coágulo.
Anti-inflamatórios esteróides
Ác. acetilsalicílico