RADIOBIOLOGIA 03

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RADIOBIOLOGIA 03 
PROF. ROSILANE MARQUES 
Conceitos Fundamentais 
 
Conceito - Morte Celular 
 
Células não-proliferativas 
 
Células proliferativas 
 (nervos e músculos) 
 
(epitélio intestinal) 
 
Perda de uma 
função específica 
 
Perda da capacidade de 
 proliferação sustentada 
(integridade reprodutiva) 
 
Conceitos Fundamentais 
 
Para Rxt da célula tumoral: 
 Rxt 
 
Célula tumoral 
 
Perda da integridade 
 
Capacidade reprodutiva 
 reprodutiva 
 
mantida 
 
Morte celular 
 Clones sobreviventes 
(células clonogênicas) 
 
Conceitos Fundamentais 
 
Doses usuais de Rxt para morte celular: 
 
Morte 
 
Morte 
 Funcional 
 
Reprodutiva 
 
± 100 Gy 
 
< 2 Gy 
 
Conceitos Fundamentais 
 
Conclusão Inicial: 
 
Radiobiologicamente: 
 
Morte celular significa 
 
Perda da capacidade proliferativa 
 ou 
 Perda da integridade reprodutiva 
 (perda da capacidade de se dividir continuamente) 
 
Ciclo Celular 
 
• Intérfase - 90 % vida celular 
 
•G 1 (gap1) 
 
•S 
 
•G 2 
 
• Mitose - duplicação celular 
 
•Prófase 
 
•Metáfase 
 
•Anáfase 
 
•Telófase 
 
Ciclo Celular 
 
Ciclo Celular 
 
• Células mais sensíveis na mitose ou próximo a ela 
 
• G2 é uma fase usualmente sensível 
 
• Resistência celular é maior na parte final de S 
 
• G1 é uma fase de duração variada onde seu início é 
mais resistente que seu término 
 
Ciclo Celular 
 
• Fase M os cromossomos estão condensados 
 
• Fase mais sensível 
 e- 
 
• Fase S os cromossomos estão dispersos 
 • Fase mais resistente 
 
• DNA duplicado, genoma replicado 
 
• Mais fácil o reparo dos danos sub-letais 
 
e- 
 
Redistribuição no ciclo celular 
 
• Radioterapia apresenta efeito diferente de acordo com a 
fase do ciclo celular 
 • Sincronização numa fase mais resistente 
 • Entre uma fração e outra, as células caminham para fases 
mais sensíveis 
 
• Ganho terapêutico, pois esse efeito de redistribuição ocorre 
para células com rápida proliferação 
 
Eficácia do fracionamento e os 4 R´s 
 
Redistribuição no ciclo celular 
 
Reoxigenação das células hipóxicas 
Reparo ao dano subletal 
 Repopulação 
 R 
 
A importância do Oxigênio 
 
• Vários agentes químicos e farmacológicos possuem a 
 capacidade de modificar os efeitos biológicos da radiação. 
 
• Oxigênio: 
 - mais simples 
 - efeito mais significativo 
 - implicações práticas óbvias 
 
A importância do Oxigênio 
 
• 1912, Swartz, Alemanha: Reação cutânea mais discreta 
 produzida por aplicador de Rádio quando pressionado 
contra a pele. 
 
• 1921, Holthusen: Áscaris resistentes à radiação na ausência 
 de O2. 
 
• 1930, Mothram, Inglaterra: Curvas de sobrevida em 
 “fatias” tumorais irradiadas na ausência ou presença de O2. 
 
Momentos da Ação do O2 e seus 
 Efeitos 
 
• Para o efeito do O2 ser observado, este deve estar presente 
 durante ou microssegundos após a exposição à radiação (5ms). 
 
• Ação associada aos níveis de Radicais Livres 
 
• Produzem alterações nas moléculas de DNA, que resultam na 
 expressão final do dano biológico. 
 
Momentos da Ação do O2 e seus 
 Efeitos 
 
• O2 reage com o radical 
 livre - formação de um 
 peróxido orgânico. 
 
• Alteração da composição 
 química do material 
 exposto: Impede auto- 
reparação, fixação do 
dano. 
 
Natureza do efeito do O2 
 
• OER para vários tipos de 
 radiação ionizantes. 
 
Hipóxia Crônica e Aguda 
 
• Crônica: 
 
• Descrita em 1955: Thomlison e Gray 
 
• Resulta da difusão dificultada de O2 pela distância das 
 células a partir do capilar. 
 
• Estudos em células do epitélio brônquico - células em 
 contato entre si, nutridas entre a partir do estroma. 
 
Hipóxia Crônica 
 
• Secção histológica de 
 carcinoma brônquico 
 humano. 
 
• Variação com o raio do 
 tumor. 
 
Hipóxia Crônica 
 
• Difusão do O2 através do tumor a 
 partir do capilar. 
 
• Medir a distância que o O2 é 
 capaz de percorrer 70 a 150µm 
 
• Células intermediárias: 
 Concentração de O2 suficiente 
 para mantê-las viáveis, mas não o 
suficiente para torná-las 
 radiossensíveis. 
 
Hipóxia Aguda 
 
• Parada temporária da vascularização. 
 
• Ocorre na maioria das vezes em pontos do tumor. 
 
• Hipóxia intermitente. 
 
Hipóxia Crônica e Aguda 
 
• Diferença entre hipóxia 
 crônica (difusão limitada) e 
aguda (oclusão capilar 
temporária). 
 
Reoxigenação 
 
• Tumor com população 
 
mista: RxT mata as células 
mais oxigenadas. 
 
• Reoxigenação 
 
Mecanismos de Reoxigenação 
 
• Rápido x Lento 
 
• Relação com os diferentes tipos de hipóxia que as células se 
 encontravam. 
 
• Hipóxia crônica: Reoxigenação lenta. 
 
• Ocorre em dias. 
 
• Tumor reduz o tamanho, e células ficam mais próximas do 
 vaso. 
 
Mecanismos de Reoxigenação 
 
• Reoxigenação rápida: Completada em horas. 
 
• Recuperação das células que estavam agudamente em hipóxia. 
 
• Células próximas aos vasos fechados. 
 
Importância da Reoxigenação em RXT 
 
• Regimes multifracionados: Importantes para lidar com 
 tumores com grandes quantidades de células hipóxicas. 
 
• Melhor definição do padrão do fracionamento para cada 
 tumor, conhecimento do tempo de reoxigenação 
 individual. 
 
• Hipóxia confere proteção significativa à radiação, e a 
 alguns agentes quimioterápicos. 
 
Eficácia do fracionamento e os 4 R´s 
 
Redistribuição no ciclo celular 
 
Reoxigenação das células hipóxicas 
Reparo ao dano subletal 
 Repopulação 
 R 
 
Classificação dos danos 
 
• Dano letal → Irreversível e irreparável 
 → Morte celular 
 
• Dano sub-letal → Pode ser reparado em horas se não 
for adicionado um novo dano sub-letal. 
 
• Dano potencialmente letal → Pode ser modificado 
pelas condições do meio após a irradiação. 
 
Dano sub-letal 
 
• Pode ser reparado em horas se não 
 for adicionado um novo dano sub-letal. 
 
• É observado pelo aumento da sobrevida se uma determinada 
dose for dividida em 2 frações separadas por um intervalo de 
tempo 
 
• É de fundamental importância para o reparo de 
tecidos sadios 
 
Mecanismo de reparo do dano sub-letal 
 
• A morte celular decorre de 
 aberrações resultantes da interação 
 entre duas quebras separadas no DNA 
 
• No intervalo entre as frações a célula 
pode reparar um dos danos do 
cromossomo, evitando a interação. 
 
Eficácia do fracionamento e os 4 R´s 
 
Redistribuição no ciclo celular 
 
Reoxigenação das células hipóxicas 
Reparo ao dano subletal 
 Repopulação 
 R 
 
Efeitos Biológicos da Radiação 
 
Parte 3 
 
Conceitos radiobiológicos e 
 sua importância na 
 radioproteção 
 
Efeitos Determinístico e Estocástico 
 
• Efeito determinístico: efeito onde há limiar de dose e a 
 severidade do efeito é dose-dependente (ex: catarata) 
 
• Efeito estocástico: não há limiar de dose. A cél. permanece 
 viável com mutação (carcinogênese ou efeitos hereditários). 
A probabilidade de câncer aumenta com a dose, mas não a 
 severidade do câncer. 
 
Efeito Determinístico 
 
• Limiar de Dose: dose de Rx onde há probabilidade de 
 dano (threshold) celular em n° suficiente p/ gerar perda da 
função de certo tecido; 
 
• Acima do limiar de dose a severidade do dano aumenta 
com a dose. 
 
• Conceito de TD (Dose de Tolerância) 
 
TD5/5 (Gy) 
Volume 
 
Orgão 
 
1/3 
 
2/3 
 
3/3 
 
Objetivo 
 
Clínico 
 
Calc. 
 
Clínico 
 
Calc. 
 
Clínico 
 
Calc. 
 
Rim 
 
50 
 
49.64 
 
30 
 
31.38 
 
23 
 
21.06 
 
Nefrite Clínica 
 
Cérebro 
 
60 
 
59.90 
 
50 
 
50.27 
 
45 
 
44.82 
 
Necrose/ infarto 
 
Tronco 
 
60 
 
59.86 
 
53 
 
53.39 
 
50 
 
49.73 
 
Necrose/ 
 Cerebral 
 
infarto 
 
Esôfago 
 
60 
 
60 
 
58 
 
57.23 
 
55 
 
55.66 
 
Estenose/perfur 
 ação 
 
TD5/5 (Gy) 
Volume 
 
Orgão 
 
1/3 
 
2/3 
 
3/3 
 
Objetivo 
 
Clínico 
 
Calc. 
 
Clínico 
 
Calc. 
 
Clínico 
 
Calc. 
 
Coração 
 
60 
 
59.26 
 
45 
 
46.23 
 
40 
 
38.86Pericardite 
 
Pulmão 
 
45 
 
47.88 
 
30 
 
26.36 
 
17.5 
 
14.19 
 
Pneumonite 
 
Pele 
 
10cm2 
 
10cm2 
 
30cm2 
 
30cm 
 
100cm2 
 
100c 
 
Necrose/Ulcera 
 70 69.07 
 
2 
 
60 
 
55 m2 ção 
 61.79 
 
53.81 
 
Delgado 
 
50 
 
48.50 
 
-- 
 
43.71 
 
40 
 
41.00 
 
Obstrução/Perf 
 uração 
 
Medula 
 
5cm 
 
5cm 
 
10cm 
 
10cm 
 
20cm 
 
20cm 
 
Mielite/Necrose 
 Espinhal 
 
50* 
 
50.14* 
 
50 
 
48.96 
 
47 
 
47.78 
 
Efeito Estocástico 
 
Carcinogênese: experiência humana 
 
• Indução do câncer é o mais importante efeito de baixas doses de Rx 
 
• Há muito tempo sabe-se de uma ligação entre exposição ao Rx e Ca 
 
• Marie Curie e sua filha faleceram por leucemia relacionada à Rx 
 
• Informações sobre Ca induzido por Rx vêm de populações expostas 
 à Rx com finalidade médicas 
 
Carcinogênese: experiência humana 
 
• Sumário de exposições humanas: 
 • 1. Ca de pele em quem trabalhava com Rx antes das normas de segurança 
 • 
 
2. Ca de pulmão em mineiros que extraíam rádio e urânio 
 • 
 
3. Tumores ósseos em pintores de relógio com tinta radioativa 
 • 4. Tumores hepáticos em pacientes que receberam o contraste Thorotrast 
 • 5. Sobreviventes de Hiroshima e Nagasaki. 120.000 foram acompanhadas e 
 ocorreram 6.000 mortes por Ca até 1990, 400 consideradas por Rx 
 • 6. Leve ↑ do risco de leucemia em pacientes submetidos à Rxt para tto de 
 espondilite anquilosante na Inglaterra de 1935 a 1944 
 • 7. ↑ de leucemia em radiologistas antes das normas de segurança 
 • 8. Ca de tireóide e de mama em crianças submetidas à Rxt p/ timo aumentado 
 • 9. Ca de tireóide em crianças submetidas ao Rx p/ tto de tinea capitis 
 • 10. Ca de mama em pacientes c/ TB submetidos à fluoroscopia 
 
Ca na infância após exposição in utero 
 
• Irradiação in utero por Rx diagnóstico parece aumentar a 
 incidência de leucemia e cânceres na infância principalmente 
no 3º trimestre de gestação; 
 
• Um exame de Rx (10mGy), aumenta o risco de Ca em 40%; 
 
• O risco absoluto é de cerca de 6% por gray, que não é muito 
 diferente do risco nos sobreviventes da bomba atômica. 
 
Efeitos da radiação no 
embrião e no feto 
 
• Efeitos letais: antes ou imediatamente após a 
 implantação do embrião na parede uterina ou após 
doses altas de radiação durante todo o 
desenvolvimento uterino 
 • Malformações: período de organogênese, onde as 
principais estruturas estão sendo formadas 
 • Distúrbios de crescimento: principalmente no final 
da gravidez 
 
Preimplantação 
 
• Estágio mais sensível para os efeitos letais 
 • Alta incidência de morte pré-natal 
 • Não é observado retardo no crescimento 
 • Em ratos, 0.05-0.15 Gy pode matar ovos 
fertilizados 
 • Efeito “tudo ou nada” da radiação 
 
Organogênese 
 
• Anormalidades congênitas da estrutura do feto 
 • 2Gy durante o período de sensibilidade máxima 
resulta em 100% de malformação 
 • A maioria das células estão na fase de blástula 
 • Nos humanos, esta é a fase onde a talidomida 
produz efeitos desastrosos e na qual o vírus da 
rubéola têm sua maior ação 
 • Embriões que recebem irradiação na fase inicial da 
organogênese possuem a maior taxa de retardo no 
crescimento 
 
Período Fetal 
 
• Corresponde a partir do 14° dia no rato e 
ana 6° semana no humano 
 • Efeitos: hematopoese, fígado, rim e gônadas 
 • É necessária uma dose alta para produzir 
um efeito letal nesta fase 
 
Experiências em Humanos 
 
• Informações sobre radiação em humanos 
provém de 2 fontes: medicamentos e 
sobreviventes da bomba-atômica no Japão 
 • A malformação mais comum é a 
 microcefalia (associada ou não com retardo 
mental), retardo no crescimento e outros 
defeitos no SNC 
 
Sobreviventes de Hiroshima e Nagasaki 
 
• Poucas pessoas eram menores que 4 
semanas de gestação 
 • Crianças que estavam a 1500m da explosão 
são menores, mais magras e seu diâmetro 
cefálico é bem menor daquelas que estavam 
a 3000m 
 • Portanto, o principal efeito foi microcefalia 
e retardo mental 
 
Sobreviventes de Hiroshima e Nagasaki 
 
• Estudo: 1600 crianças expostas em útero 
 • 
 
30 apresentaram retardo mental 
 • 
 
5 apresentavam outra causa para o retardo 
 • O período mais sensível é entre 8 e 15 
 semanas. Entre 16 e 25 o risco cai 4 vezes 
 • Antes de 8 semanas pode haver 
microcefalia sem retardo mental 
 
Exposição a Raio X 
 • Murphy & Goldstein em 1929 
 • Microcefalia, retardo mental, espinha bífida, pé torto 
 congênito, defeitos de ossificação do crânio, hidrocefalia, 
alopécia e outros 
 • Considerações: 
 1. 2.5Gy em embriões menores que 2-3 semanas não produzem 
malformações 
 2. Entre 4-11 semanas, malformações 
 3. Entre 11-16 semanas: malformações oculares, esqueleto e 
órgãos genitais 
 4. Entre 16-20 semanas: queda nas taxas de microcefalia e 
 retardo 
 5. Após 30 semanas: não causa graves alterações 
 
A paciente grávida 
 
• 0.1 Gy (entre 10dias e 26 semanas) é a dose 
limite pra desenvolver uma malformação 
congênita 
 • Abortar? 
 
Resumo 
 
• O efeito biológico da radiação de cobalto e 
aceleradores lineares é causado por elétrons 
acelerados, que geram radicais livres e lesam o 
DNA 
 
• O dano biológico mais expressivo é a dupla 
quebra da molécula de DNA 
 
Resumo 
 
• Os quatro R´s da radioterapia são: 
 
• Redistribuição no ciclo celular (Mitose é a fase 
mais sensível) 
 • Repopulação dos tecidos sadios 
 • Reparo ao dano sub-letal 
 • Reoxigenação das células hipóxicas (o oxigênio 
¨fixa¨ o efeito dos radicais livres) 
 
Resumo 
 
• Efeito determinístico: há limiar de dose e a 
severidade do efeito é dose-dependente (ex: 
catarata) 
 
• Efeito estocástico: não há limiar de dose 
 (carcinogênese ou efeitos hereditários). A 
 probabilidade de câncer aumenta com a dose, 
mas não a severidade do câncer. 
 
OBRIGADO!!! 
 
Röentgen 
 
Becqerel 
 
Pierre Curie 
 
Marie Curie 
 
Max Planck 
 
Einstein 
 
Compton 
 
Niels Bohr