Reações de Hipersensibilidade e Alergias

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1 Giovanna Brito 2019.2 
 As reações imunes prejudiciais ou patológicas são 
chamadas de reações de hipersensibilidade. Uma 
resposta imune a um antígeno pode resultar em 
sensibilidade à provocação com aquele antígeno e, 
portanto, a hipersensibilidade é um reflexo de respostas 
imunes excessivas ou aberrantes. 
As reações de hipersensibilidade podem ocorrer em 
duas situações. Primeiramente, as respostas a 
antígenos estranhos (microrganismos e antígenos 
ambientais não infecciosos) podem ser desreguladas ou 
descontroladas, resultando em lesão tecidual. Em 
segundo lugar, as respostas imunes podem ser 
direcionadas contra os antígenos próprios (autólogos), 
como resultado da falha de autotolerância. 
Respostas contra os antígenos próprios são 
denominadas autoimunidade, e os distúrbios de 
hipersensibilidade causados por elas são denominados 
doenças autoimunes. 
As reações de hipersensibilidade são classificadas com 
base no principal mecanismo imunológico responsável 
pela lesão tecidual e pela doença. 
A hipersensibilidade imediata, ou hipersensibilidade 
tipo I, é um tipo de reação patológica causada pela 
liberação de mediadores de mastócitos. Essa reação é 
muitas vezes desencadeada pela produção de anticorpo 
imunoglobulina E (IgE) contra antígenos ambientais e 
ligação da IgE aos mastócitos em diversos tecidos. 
Anticorpos que não a IgE podem causar doenças de duas 
maneiras. Anticorpos direcionados contra antígenos 
celulares ou teciduais podem danificar essas células ou 
tecidos ou podem prejudicar sua função. Diz-se que 
essas doenças são mediadas por anticorpos e 
representam a hipersensibilidade tipo II. 
 Às vezes, anticorpos contra antígenos solúveis podem 
formar complexos com os antígenos, e os complexos 
imunes podem-se depositar nos vasos sanguíneos em 
vários tecidos e causar inflamação e lesão tecidual. 
A hipersensibilidade imediata trata-se de uma reação 
mediada pelo anticorpo IgE e por mastócitos a 
determinados antígenos, que causa um rápido 
vazamento vascular e secreções mucosas, geralmente 
acompanhados por inflamação. 
As reações hipersensibilidade imediata mediada pela IgE 
também são denominadas alergia, ou atopia, e diz-se que 
os indivíduos com uma forte propensão a desenvolver 
essas reações são atópicos. Tais reações podem afetar 
diversos tecidos, e apresentam uma gravidade variável 
em indivíduos diferentes. Os tipos comuns dessas reações 
incluem a febre do feno, alergias alimentares, asma 
brônquica e anafilaxia. 
 
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A sequência de eventos no desenvolvimento das 
reações de hipersensibilidade imediata começa com a 
ativação de células TH2 e produção de anticorpos IgE 
em resposta a um antígeno, com a ligação da IgE a 
receptores de Fc dos mastócitos e, então, com a 
subsequente exposição ao antígeno, ligação cruzada da 
IgE ligada pelo antígeno reintroduzido e liberação de 
mediadores dos mastócito. 
Alguns mediadores de mastócitos causam um rápido 
aumento na permeabilidade vascular e na contração do 
músculo liso, resultando em muitos dos sintomas dessas 
reações. Essa reação vascular e do músculo liso pode 
ocorrer minutos após a reintrodução do antígeno em 
um indivíduo pré sensibilizado – daí a designação 
hipersensibilidade imediata. 
Outros mediadores de mastócitos são citocinas que 
recrutam neutrófilos e eosinófilos ao local da reação 
durante muitas horas. Esse componente inflamatório da 
hipersensibilidade imediata é denominado reação de 
fase tardia, e é responsável principalmente pela lesão 
tecidual que resulta de ataques repetidos de 
hipersensibilidade imediata. 
 
Ativação de Células TH2 e Produção de 
Anticorpos IgE: 
Em indivíduos propensos a alergias, a exposição a alguns 
antígenos resulta na ativação de células TH2 e na 
produção de anticorpos IgE. 
A hipersensibilidade imediata desenvolve-se em 
consequência da ativação das células TH2 em resposta a 
antígenos de proteínas ou substâncias químicas que se 
ligam às proteínas. Os antígenos que produzem as 
reações de hipersensibilidade imediata (alérgicas) 
geralmente são chamados de alérgenos. Qualquer 
indivíduo atópico pode ser alérgico a um ou mais desses 
antígenos. 
Duas das citocinas secretadas pelas células TH2, 
interleucina-4 (IL-4) e IL-13, estimulam linfócitos B 
específicos para os antígenos estranhos a mudarem para 
plasmócitos produtores de IgE. Assim, os indivíduos 
atópicos produzem grandes quantidades de anticorpos 
IgE em resposta a antígenos que não produzem respostas 
da IgE em outras pessoas. 
A propensão ao desenvolvimento de TH2, produção de 
IgE e hipersensibilidade imediata tem uma forte base 
genética; o principal risco conhecido para o 
desenvolvimento de alergias é um histórico familiar de 
doença atópica. 
Ativação de Mastócitos e Secreção de 
Mediadores: 
Anticorpos IgE produzidos em resposta a um alérgeno 
ligam-se a receptores de Fc de alta afinidade específicos 
da cadeia pesada e são expressos nos mastócitos. 
Assim, em um indivíduo atópico, os mastócitos são 
revestidos com anticorpo IgE específico do(s) antígeno(s) 
ao(s) qual(is) o indivíduo é alérgico. Esse processo de 
revestimento dos mastócitos com IgE é denominado 
sensibilização, porque o revestimento com IgE específico 
de um antígeno torna os mastócitos sensíveis à ativação 
pela exposição subsequente aquele antígeno. 
Por sua vez, em indivíduos normais os mastócitos podem 
carregar moléculas de IgE de muitas especificidades 
diferentes, porque muitos antígenos podem produzir 
pequenas respostas da IgE e a quantidade de IgE 
específica para qualquer antígeno é insuficiente para 
 
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causar reações de hipersensibilidade imediata mediante 
exposição àquele antígeno. 
Mastócitos estão presentes em todos os tecidos 
conjuntivos, especialmente sob o epitélio, e 
normalmente ficam adjacentes aos vasos sanguíneos. 
Os mastócitos do corpo que são ativados pela ligação 
cruzada de IgE específica do alérgeno em geral 
dependem da via de entrada do alérgeno. 
Quando mastócitos sensibilizados por IgE são expostos 
ao alérgeno, as células são ativadas para secretar os 
seus mediadores. A ativação do mastócito resulta da 
ligação do alérgeno a dois ou mais anticorpos IgE na 
célula. 
 
Os mediadores mais importantes produzidos pelos 
mastócitos são aminas vasoativas e proteases 
armazenadas nos grânulos e liberadas deles, produtos 
recém-gerados e secretados do metabolismo do ácido 
araquidônico e citocinas. Esses mediadores têm ações 
diferentes. A principal amina, a histamina, causa a 
dilatação de pequenos vasos sanguíneos, aumenta a 
permeabilidade vascular e estimula a contração 
temporária do músculo liso. As proteases podem lesar 
tecidos locais. 
Os metabólitos do ácido araquidônico incluem as 
prostaglandinas, que causam dilatação vascular, e os 
leucotrienos, que estimulam a contração prolongada do 
músculo liso. As citocinas induzem inflamação local (a 
reação de fase tardia, descrita a seguir). Assim, os 
mediadores dos mastócitos são responsáveis por reações 
agudas vasculares e do músculo liso e pela inflamação, os 
principais atributos da hipersensibilidade imediata. 
Citocinas produzidas pelos mastócitos estimulam o 
recrutamento de leucócitos, causando a reação de fase 
tardia. Os principais leucócitos envolvidos nessa reação 
são eosinófilos, neutrófilos e células TH2. O fator de 
necrose tumoral (TNF) derivado dos mastócitos e a IL-4 
promovem inflamação rica em neutrófilos e eosinófilos. 
Quimiocinas produzidas pelos mastócitos e pelas células 
epiteliais nos tecidos também contribuem para o 
recrutamento de leucócitos. Os eosinófilos e os 
neutrófilos liberam proteases, que causam lesão tecidual, 
e as células TH2 podem exacerbar a reação ao produzir 
mais citocinas. 
 Os eosinófilos são componentes notórios de muitas 
reações alérgicas e uma causa importante de lesãotecidual nessas reações. Essas células são ativadas pela 
citocina IL-5, produzida por células TH2 e mastócitos. 
Síndromes Clínicas e Tratamento: 
Reações de hipersensibilidade imediata têm 
características clínicas e patológicas diversas, todas 
atribuíveis a mediadores produzidos por mastócitos em 
diferentes quantidades e tecidos. 
Mastócitos na mucosa nasal produzem histamina, as 
células TH2 produzem IL-13, e esses dois mediadores 
causam aumento da secreção de muco. Reações de fase 
tardia podem levar a uma inflamação mais prolongada. 
Nas alergias alimentares, alérgenos ingeridos 
desencadeiam a degranulação dos mastócitos, e a 
liberação de histamina aumenta a peristalse. 
A asma brônquica é mais frequentemente uma forma de 
alergia respiratória na qual alérgenos inalados 
(geralmente indefinidos) estimulam os mastócitos 
brônquicos a liberar mediadores, incluindo os 
 
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leucotrienos, que causam episódios repetidos de 
constrição brônquica e obstrução das vias respiratórias. 
Na asma crônica, há um grande número de eosinófilos 
na mucosa brônquica e secreção excessiva de muco nas 
vias respiratórias, e o músculo liso brônquico torna-se 
hipertrofiado e hiper-reativo a vários estímulos. 
Alguns casos de asma não estão associados à produção 
de IgE, embora todos sejam causados pela ativação dos 
mastócitos. Em alguns pacientes, a asma pode ser 
desencadeada pelo frio ou por exercícios; ainda não se 
sabe como esses estímulos levam à ativação dos 
mastócitos. 
A forma mais grave de hipersensibilidade imediata é a 
anafilaxia, uma reação sistêmica caracterizada por 
edema em vários tecidos, incluindo a laringe, 
acompanhada de uma queda na pressão arterial. Alguns 
dos indutores mais frequentes de anafilaxia incluem 
picadas de abelhas, antibióticos injetados ou ingeridos 
da família da penicilina, e nozes ou mariscos ingeridos. 
Essa reação é causada pela degranulação difusa dos 
mastócitos em resposta à distribuição sistêmica do 
antígeno, e é potencialmente fatal pela queda súbita da 
pressão arterial e pela obstrução das vias respiratórias. 
O tratamento de doenças de hipersensibilidade 
imediata visa inibir a degranulação dos mastócitos, 
antagonizando os efeitos dos mediadores dos 
mastócitos e reduzindo a inflamação. 
Anticorpos que não a IgE podem causar doenças ao se 
ligar a seus antígenos-alvo nas células e nos tecidos ou 
por formar complexos imunes que se depositam nos 
vasos sanguíneos. 
As reações de hipersensibilidade mediadas por 
anticorpos foram reconhecidas e são a base de muitas 
doenças imunológicas crônicas em seres humanos. 
Anticorpos contra células ou componentes da matriz 
extracelular podem depositar-se em qualquer tecido 
que expresse o antígeno-alvo relevante. Doenças 
causadas por anticorpos em geral são específicas de um 
tecido em particular. 
Os complexos imunológicos muitas vezes são depositados 
nos vasos sanguíneos, sobretudo os vasos pelos quais o 
plasma é filtrado em alta pressão (p. ex., glomérulos 
renais e sinóvia articular). Portanto, as doenças de 
complexo imune tendem a ser sistêmicas e geralmente se 
manifestam como vasculite difusa, artrite e nefrite. 
 
Anticorpos causadores de doenças são com mais 
frequência anticorpos contra antígenos próprios e menos 
comumente específicos de antígenos estranhos (p. ex., 
microbianos). A produção de autoanticorpos resulta de 
uma falha de autotolerância. 
Mecanismo de Lesão Tecidual e Doença: 
Anticorpos específicos de antígenos celulares e teciduais 
podem depositar-se nos tecidos e causar lesões ao induzir 
uma inflamação local, podem ligar-se e promover a 
destruição das células, ou podem interferir nas funções 
celulares normais. 
Anticorpos contra antígenos teciduais e complexos 
imunes depositados nos vasos induzem inflamação ao 
atraírem e ativarem leucócitos. Anticorpos IgG das 
subclasses IgG1 e IgG3 ligam-se a receptores Fc de 
neutrófilos e macrófagos e ativam esses leucócitos, 
resultando em inflamação. Os mesmos anticorpos, bem 
como a IgM, ativam o sistema do complemento pela via 
clássica, resultando na produção de subprodutos do 
complemento que recrutam leucócitos e induzem 
inflamação. 
Quando os leucócitos são ativados nos locais de depósito 
dos anticorpos, essas células produzem substâncias como 
 
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intermediários reativos de oxigênio e enzimas 
lisossômicas que lesam os tecidos adjacentes. Se os 
anticorpos se ligam a células, como eritrócitos e 
plaquetas, as células são opsonizadas e podem ser 
ingeridas e destruídas pelos fagócitos do hospedeiro. 
 
O papel dos linfócitos T nas doenças imunológicas 
humanas tem sido cada vez mais reconhecido à medida 
que os métodos para identificar e isolar essas células 
das lesões melhoraram, e por meio dos modelos 
animais da doença humana em que um papel 
patogênico das células T é estabelecido por 
experimentos. Na verdade, grande parte do interesse na 
patogênese e no tratamento das doenças autoimunes 
humanas está voltada para os distúrbios cuja lesão 
tecidual é causada principalmente pelos linfócitos T. 
As principais causas de reações de hipersensibilidade 
mediadas por células T são autoimunidade e respostas 
exageradas ou persistentes aos antígenos ambientais. 
As reações autoimunes em geral são direcionadas contra 
antígenos celulares com distribuição tecidual restrita. 
Portanto, as doenças autoimunes mediadas por célula T 
tendem a se limitar a alguns poucos órgãos, geralmente 
não sistêmicos. 
A lesão tecidual pode ainda ser acompanhada por 
respostas da célula T a microrganismos. 
A inflamação granulomatosa resultante é a principal 
causa de lesão em tecidos normais no local da infecção. 
As células TH2 também podem desempenhar um papel 
em algumas doenças inflamatórias que não sejam 
alergias, sobretudo nos estágios fibróticos tardios da 
inflamação. 
A ativação excessiva de célula T policlonal por certas 
toxinas microbianas produzidas por algumas bactérias e 
vírus pode levar à produção de grandes quantidades de 
citocinas inflamatórias, causando uma síndrome similar 
ao choque séptico. 
Essas toxinas são chamadas de superantígenos, porque 
estimulam grande número de células T. Os 
superantígenos se ligam a partes não variantes de 
receptores de células T em muitos clones diferentes de 
células T, independentemente da especificidade do 
antígeno, ativando assim essas células. 
Mecanismos de Lesão Tecidual: 
Em diferentes doenças mediadas pela célula T, a lesão 
tecidual é provocada pela inflamação induzida pelas 
citocinas que são produzidas principalmente pelas células 
T CD4 + ou pela eliminação das células do hospedeiro 
pelos CTL CD8 +. Os mecanismos da lesão tecidual são os 
mesmos que os mecanismos usados pelas células T para 
eliminar os microrganismos associados à célula. 
As células T CD4 + podem reagir contra antígenos 
celulares ou teciduais e secretar citocinas que induzem 
inflamação local e ativam macrófagos. Diferentes 
doenças podem ser associadas à ativação de células TH1 
e TH17. As células TH1 são a fonte de interferon-γ (IFN-γ), 
a principal citocina ativadora de macrófagos, e as células 
TH17 são responsáveis pelo recrutamento de leucócitos, 
incluindo neutrófilos. 
A lesão tecidual verdadeira nessas doenças é causada, 
principalmente, por macrófagos e neutrófilos. A reação 
típica mediada pelas citocinas da célula T é a 
 
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hipersensibilidade de tipo tardio (HTT), assim chamada 
porque ocorre de 24 a 48 horas após um indivíduo 
anteriormente exposto a um antígeno proteico ser 
desafiado com o antígeno. 
A reação ocorre tardiamente, porque leva muitas horas 
para os linfócitos T efetores circulantes voltarem ao 
local de teste do antígeno, responderem ao antígeno 
nesse local e induzirem uma reação detectável. Reações 
de HTT são manifestadas por infiltrados de célulasT e 
monócitos nos tecidos, edema e deposição de fibrina 
causada pela permeabilidade vascular aumentada em 
resposta às citocinas produzidas pelas células T CD4 +, e 
dano tecidual induzido por produtos leucocitários, 
sobretudo macrófagos, ativados pelas células T. 
 
Ensaios com camundongos revelaram que as células 
Treg suprimem as características da asma através da IL-
10 e do TGF-β, duas citocinas capazes de suprimir a 
ativação da DC pulmonar, o linfócito efetor, e através de 
interações diretas com células endoteliais, prevenindo a 
angiogênese. 
Em seres humanos saudáveis, as respostas imunitárias a 
alérgenos podem ser consideradas como tolerância 
periférica ativa, mediada principalmente por IL-10 e 
TGF-β. 
Em asmáticos graves, o número de células Treg 
presentes no sangue e no escarro é menor, e suas 
atividades supressoras são prejudicadas em 
comparação com as de células de indivíduos saudáveis. 
Além disso, a porcentagem de células Treg também está 
diminuída no fluido BAL de pacientes pediátricos com 
asma. 
Em pacientes adultos, os dados são mais controversos, 
com alguns relatórios que mostram que o número de 
células Treg nos pulmões é aumentado ou outros que 
mostram que o número diminui. Apesar de tais 
discrepâncias, todos os estudos concordam que as células 
Treg são funcionalmente prejudicadas em pessoas com 
asma. 
Células TREG em pacientes alérgicos podem promover 
respostas TH2 específicas de alérgenos, ao em vez de 
controlá-las. 
O predomínio de células TH2 dos pulmões foi evidenciado 
nas inflamações asmáticas das vias aéreas medidas em 
lavado broncoalveolar (BAL), biópsias brônquicas ou 
escarro induzido, sendo frequentemente de natureza 
eosinofílica. 
Em estudos com indivíduos com asma leve a moderada, 
aumento do número de células CD4 + que produzem IL-4 
e a IL-5 foram encontradas em biópsias fluidas e mucosas 
BAL, correlacionando-se com o grau de eosinofilia nas 
vias aéreas. 
Vários endótipos de asma caem nos clusters TH2hi e 
TH2lo com base na presença ou ausência das citocinas IL-
4, IL-5 e IL-13 e eosinófilos no sangue e tecido. 
Para avaliar a expressão de genes de assinatura TH2 nos 
tecidos e se o paciente desenvolverá asma, além da 
dosagem de IgE no soro, pode-se mensurar os níveis de 
IL-25 sérica e periostina (IL-13)que se correlacionam bem 
com a eosinofilia tecidual. 
A asma é suprimida pela transferência de células T 
auxiliares CD4 + tipo 1 (células TH1) ou administração de 
IL-12, o que induz a resposta TH1. 
Sabe-se agora que a inflamação asmática é neutrofílica, 
controlada pelo subconjunto TH17 de células T auxiliares 
e que a inflamação eosinofílica é controlada por células 
linfóides inatas de tipo 2 (células ILC2) atuando em 
conjunto com basófilos. 
Existe uma grande integração entre o epitélio das vias 
aéreas e as células do sistema imunológico na iniciação e 
perpetuação da doença. 
A asma grave está associada à produção de interleucina 
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Eosinofilia: 
Os eosinófilos se desenvolvem na medula óssea, por 
estímulo da IL-3, IL-5 e GM-CSF sobre as células 
progenitoras. Estas aumentam o metabolismo oxidativo 
e estimulam a expressão de receptores, facilitando a 
ação dos fatores quimiotáticos e a interação com as 
células endoteliais. 
A IL-5 também estimula a migração de eosinófilos da 
medula para a circulação periférica. 
Os eosinófilos em repouso normalmente expressam as 
integrinas em sua superfície e os fatores quimiotáticos 
aumentam a expressão e a afinidade destas moleculas 
de adesão: Fator quimiotático para eosinófilos, fator 
ativador de plaquetas (PAF), IL-5, IL-16, GM-CSF e 
quimiocinas. 
Quando os eosinófilos chegam ao sítio inflamatório 
sofrem apoptose e são rapidamente removidos pelos 
macrófagos, sobrevivendo por menos de 48 horas. 
Algumas citocinas, como IL-3, IL-5 e GM-CSF/genes Bcl-
2/ON-FAS, retardam a apoptose dos eosinófilos. 
Proteína básica principal (MBP): Principal componente 
dos grânulos eosinofílicos. Ela lesiona o epitélio 
brônquico e relaciona-se com a fase tardia da reação 
alérgica e defesa contra helmintos. 
O recrutamento de eosinófilos para a mucosa pulmonar 
e o interstício se dá através da produção de quimiocinas, 
como eotaxinas 1, 2 e 3 (CCL11, CCL24 e CCL26, 
respectivamente).