Agentes Mutagênicos e Teratogênicos

Prévia do material em texto

Tutoria módulo 04: CONCEPÇÃO DE SAÚDE E DOENÇA E A ORIGEM DO SISTEMA ÚNICO 
DE SAÚDE 
CASO 07 
E x posição : 
 
1) termo desconhecido . 
 
 
2) problema(s) . 
 
 
3) Tempestade de ideia . 
 
4) OBJETIVOS . 
 
 OB1. Entender a relação da mutação 
gênica/cromossômica e o ambiente com as 
alterações físicas (citar fatores teratogênicos). 
AGENTES MUTAGÊNICOS 
Todo fator ou agente (químico, físico ou biológico) que 
aumentar a taxa de mutação esperada (mutação espontânea) é chamado de 
agente mutagênico. As radiações ultravioleta (UV) e os raios X , por exemplo, 
são agentes físicos com ação mutagênica; algumas formas virais, capazes 
de se integrar dentro do genoma das células hospedeiras são agentes 
biológicos mutagênicos. Porém, os agentes químicos correspondem a 
maioria dos mutagênicos. 
 
 O desenvolvimento da química permitiu que vários compostos novos 
fossem produzidos e as novidades da química rapidamente passaram a ter 
ampla aplicação em todas as áreas da atividade humana, sob forma de 
produtos farmacêuticos, cosméticos, alimentícios, defensivos agrícolas , 
de higiene etc. Algumas dessas novas moléculas, porém, se revelaram 
altamente tóxicas para seres vivos, sendo considerados poluentes de alto 
risco, estando seu uso sob controle de legislação específica. Os exemplos mais 
conhecidos são o conservante de alimentos AF-2, o etileno dibrometo 
(usado para fumigar alimentos), a hicantona (droga 
antiesquistossomose), alguns corantes componentes de tintas para cabelo 
e o cloreto de vinil. 
 
 O número de novos produtos químicos desenvolvidos a cada ano é 
muito grande e antes que um produto seja liberado para uso humano é 
necessário que seja investigado em relação ao potencial de 
mutagenicidade, pois associada com a capacidade de causar mutações está a 
possibilidade de causar câncer (carcinogenicidade). 
 Relembrando que o câncer surge a partir de um somatório de mutações 
sobre os locos gênicos que controlam o ciclo celular, fica evidente que um 
produto que aumente as taxas de mutação, aumentará também a 
probabilidade de iniciar crescimento tumoral. 
 Foram desenvolvidos vários métodos para investigar o efeito 
carcinogênico das diferentes moléculas com as quais entramos em 
contato. Em geral, os métodos de investigação e triagem para 
carcinogênicos envolvem experimentos com animais e acabam sendo pouco 
usados por serem caros e muito demorados. Para superar essas dificuldades , 
foram criados testes que avaliam apenas a mutagenicidade das 
substâncias, empregando microrganismos (bactérias e fungos). 
AGENTES TERATOGÊNICOS 
Qualquer fator (químico, físico, biológico ou estado de 
deficiência) que é capaz de interferir no desenvolvimento de embriões ou 
fetos, causando alterações na estrutura ou na função de órgãos e sistemas, 
é chamado de agente teratogênico. 
 Os agentes teratogênicos não devem ser confundidos com 
mutagênicos. Por exemplo, um teratogênico bem conhecido é a talidomida, 
que provoca redução no desenvolvimento dos membros. Uma criança 
afetada por essa malformação não está “herdando” uma mutação, pois o 
defeito de desenvolvimento se deve a uma causa estritamente ambiental (a 
presença da droga durante o início da gestação). Por conseguinte, quando 
o indivíduo afetado pela malformação congênita se reproduzir é nulo o 
risco de seus filhos herdarem o fenótipo anormal. 
 Os medicamentos usados durante a gestação sempre foram o alvo 
principal de investigações de efeitos teratogênicos, porém esses fatores 
constituem apenas uma pequena parte da exposição total a produtos 
químicos. Estima-se que os seres humanos entrem em contato com 
aproximadamente 5x106 compostos químicos e até o fim da década de 90 
apenas 1.500 compostos haviam sido testados em animais e somente 30 
foram comprovadamente teratogênicos. 
 Além de ser difícil de se demonstrar efeitos teratogênicos associados 
a fatores químicos artificiais (produzidos por síntese em laboratórios) ou 
naturais (produzidos por plantas ou animais), os resultados obtidos 
através de experimentos com animais podem induzir a conclusões erradas. 
Por exemplo, se antes de ter sido comercializada, a talidomida tivesse sido 
testada, o número de vítimas teria sido muito maior. Alguns países não 
forneceram licença para comercializar o medicamento porque os teste com 
roedores não haviam sido realizados. O problema é que com esses testes a 
droga teria sido considerada segura, pois para camundongos e ratos a 
talidomida não é teratogênica. Os principais efeitos dos agentes 
teratogênicos são: morte do concepto (aborto), malformações; retardo no 
desenvolvimento pré-natal e deficiências funcionais (ex.: retardo 
mental). 
Influências ambientais, como a dieta ou a exposição a poluentes, 
podem impactar no epigenoma e alterar o fenótipo de um indivíduo 
(característica observável do organismo). As mudanças epigenéticas 
determinam se os genes estão ativos ou não e influenciam a produção de 
proteínas nas células, garantindo que apenas as proteínas necessárias 
sejam produzidas. Proteínas que promovem o crescimento ósseo, por 
exemplo, não são produzidas nas células dos músculos. Os padrões de 
modificação epigenética variam entre os indivíduos, nos diferentes 
tecidos de um indivíduo e até nas diferentes células. Erros no processo 
epigenético, como modificar o gene errado ou deixar de adicionar um 
composto a um gene, podem levar a uma atividade anormal do gene ou à sua 
inatividade, podendo causar distúrbios genéticos. Condições como câncer, 
distúrbios metabólicos e distúrbios degenerativos estão relacionados a 
erros epigenéticos. Os cientistas continuam a explorar a relação entre o 
genoma e os compostos químicos que o modificam. Em particular, eles estão 
estudando que efeito as modificações têm sobre a função do gene, a produção 
de proteínas e a saúde humana. 
Fonte: 
Lynn B. Jorde. Genética Médica. Grupo GEN, 2017. 
http://coral.ufsm.br/blg220/hide/sistemadereparo.htm#:~:text=Qualquer%
20fator%20(qu%C3%ADmico%2C%20f%C3%ADsico%2C,devem%20ser%20c
onfundidos%20com%20mutag%C3%AAnicos. 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1392256/ 
 OB2. Diferenciar mutação, anomalia e 
síndrome, entendendo a influência do ambiente 
sobre as mesmas 
MUTAÇÃO 
Tanto no armazenamento, quanto na cópia da informação 
genética, ocorrem acidentes e erros aleatórios, alterando a sequência 
nucleotídica, isto é, criando mutações. Portanto, mutações são mudanças 
na sequência dos nucleotídeos ou no arranjo do DNA de um organismo. Em 
muitos locais, o termo ‘mutação’ é usado em referência a uma alteração 
genética que causa doença, possuindo portanto uma conotação negativa. 
Contudo, uma mutação não necessariamente causa alguma doença ou é 
patogênica, podendo ser neutra ou, até mesmo, benigna. Cerca de 99,5% do 
DNA de uma pessoa é semelhante ao DNA de qualquer outra pessoa mesmo que 
não seja da mesma família. E é o aproximadamente 0,5% que faz toda a 
diferença, sendo responsável pela variabilidade genética. Essas alterações 
incluem mudanças em um único nucleotídeo, alterações em um ou mais 
genes, e até mudanças no número ou estrutura dos cromossomos. As 
mutações são fontes extremamente importantes de variabilidade genética 
nas populações, pois fornecem novas informações genéticas. 
Se o DNA de um organismo se mantivesse sempre estável e fosse 
transmitido aos descendentes sempre de forma íntegra, não existiria 
evolução,pois nunca haveria a formação de algo novo. Por isso, a variação 
genética garante que cada indivíduo possua um genoma único. 
Anomalia 
Anormalidades cromossômicas são alterações genéticas causadas 
por vários fatores conhecidos ou desconhecidos. O material genético de uma 
célula é um local onde são armazenadas informações sobre todo o processo 
de sobrevivência (como desenvolvimento e reprodução) de um organismo. 
Em indivíduos da mesma espécie, todos esses indivíduos possuem um 
conjunto comum de cromossomos. Essa coleção é chamada de cariótipo e é 
identificada por seu número, forma e até mesmo tamanho. No organismo 
humano, 46 cromossomos ou 23 pares de cromossomos são responsáveis pelas 
mais diversas características de um indivíduo. Um exemplo disso são os 
cromossomos X e Y emparelhados. Eles são responsáveis por determinar se um 
indivíduo é homem ou mulher. Quando a criatura é feminina, o par de 
cromossomos determinado é a forma XX, e quando a criatura é masculina, 
o par de cromossomos é XY. Portanto, pode-se entender que o cromossomo Y 
determina o masculino. Algumas alterações genéticas ocorrem por 
desordem no número de cromossomos, outras são causadas por falhas 
estruturais nas sequências do DNA. Essas alterações são chamadas de 
anomalias cromossômicas. 
 
Alguns defeitos congênitos, como fissura labial e fissura 
palatina, resultam de anomalias em um ou mais genes mais a exposição a 
certos outros fatores, incluindo substâncias no meio ambiente (a chamada 
hereditariedade multifatorial). Ou seja, o gene anômalo torna o feto mais 
propenso a ter um defeito congênito, mas o defeito congênito não se 
manifesta a menos que ele seja exposto a substâncias específicas, tais como 
algumas drogas ou álcool. Muitos tipos de defeitos congênitos comuns, 
como malformações cardíacas, são herdados desta forma 
SÍNDROME 
As síndromes provocam um conjunto de sinais e sintomas que 
ocorrem ao mesmo tempo e que podem ter causas variadas, assemelhando-se 
a uma ou a várias doenças. Costuma-se denominar também de síndrome 
uma condição que ainda não tem uma causa bem definida. 
Não pare agora... Tem mais depois da publicidade ;) 
http://coral.ufsm.br/blg220/hide/sistemadereparo.htm#:~:text=Qualquer%20fator%20(qu%C3%ADmico%2C%20f%C3%ADsico%2C,devem%20ser%20confundidos%20com%20mutag%C3%AAnicos
http://coral.ufsm.br/blg220/hide/sistemadereparo.htm#:~:text=Qualquer%20fator%20(qu%C3%ADmico%2C%20f%C3%ADsico%2C,devem%20ser%20confundidos%20com%20mutag%C3%AAnicos
http://coral.ufsm.br/blg220/hide/sistemadereparo.htm#:~:text=Qualquer%20fator%20(qu%C3%ADmico%2C%20f%C3%ADsico%2C,devem%20ser%20confundidos%20com%20mutag%C3%AAnicos
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1392256/
 
Como exemplo de síndromes, podemos citar a Síndrome de Down, 
a Síndrome de Turner, a Síndrome de Klinefelter, a Síndrome de Guillain-
Barré, a Síndrome de Sjögren e a Síndrome de Reye. Aqui merece destaque a 
AIDS que, apesar de ser denominada de Síndrome da Imunodeficiência 
Adquirida, trata-se de uma doença, com sinais e sintomas específicos e 
causa bem definida. O termo síndrome ainda é usado por uma questão 
histórica. 
. 
Fonte: https://blog.varsomics.com/mutacao- a-origem- d a-
variacao-genetica/ 
SANTOS, Vanessa Sardinha dos. "O que é mutação?"; 
, Lynn B. Jorde. Genética Médica. Grupo GEN, 2017. 
 
 
 
 OB3. Compreender o mecanismo para 
prevenção de mutações indesejadas 
Entender como nossos genes funcionam é o primeiro passo para o 
tratamento dessas patologias. Mas enquanto buscamos a prevenção e 
obviamente a cura, temos também um compromisso ético em relação ao uso 
de testes genéticos que devem ser discutidos com os consulentes antes de 
serem realizados. As distrofias musculares progressivas 
As distrofias musculares progressivas constituem um grupo de 
doenças, caracterizadas por uma degeneração progressiva e irreversível da 
musculatura esquelética, e que tem sido objeto de muitas pesquisas. Já foram 
mapeados genes responsáveis por mais de 30 formas de distrofia, cuja 
herança pode ser autossômica dominante, autossômica recessiva e ligada 
ao X. Além disso, sabe-se que existem formas ainda não identificadas. Os 
avanços da biologia molecular na última década revolucionaram nossos 
conhecimentos e começam a responder perguntas fundamentais tais como: 
Qual é o defeito básico? O que leva os músculos a degenerar? Como explicar a 
heterogeneidade genética, isto é, como mutações em genes diferentes podem 
resultar em um mesmo fenótipo? Ou, ao contrário, como mutações em um 
mesmo gene podem levar a quadros clínicos diferentes? Por outro lado, a 
análise molecular levantou outras questões intrigantes. Por exemplo, tem-
se observado em um número crescente de doenças que pacientes com a mesma 
mutação podem ter quadros clínicos totalmente diferentes (McNally et al., 
1996; Passos-Bueno et al., 1999) ou que alguns genes autossômicos afetam 
mais um sexo do que o outro (Ikeuchi et al., 1996; Iughetti et al., 1996; Zatz et 
al., 1997; 1998). A explicação para estas observações, além de fascinante, será 
extremamente importante para futuros tratamentos. 
As distrofias de Duchenne e Becker 
Dentre as diferentes miopatias, a distrofia de Duchenne (DMD) de 
herança recessiva ligada ao cromossomo X é a mais comum, com uma 
incidência de 1 em cada 3.000 nascimentos de sexo masculino (Emery, 1993). 
Já a distrofia tipo Becker (DMB), alélica à DMD (isto é, localizada no mesmo 
loco que a DMD), é cerca de 10 vezes mais rara. A diferença entre essas duas 
formas está na idade de início e velocidade de progressão. Na DMD, os sinais 
clínicos iniciam-se entre 3-5 anos de idade (com quedas freqüentes, 
dificuldades para subir escadas, correr e levantar do chão), o confinamento 
à cadeira de rodas se dá até os 12 anos de idade e os afetados raramente 
sobrevivem após a terceira década. Já na DMB, os sintomas iniciam-se em 
geral na segunda década, os afetados sempre andam após os 16 anos e a 
velocidade de progressão é extremamente variável. Cerca de 30-50% dos 
pacientes com DMD têm retardo mental cujas causam ainda estão sendo 
investigadas (Rapaport, 1991; Rapaport et al., 1992). 
Pacientes com DMD e DMB têm um aumento significante (até 2.000 
vezes os valores normais) da enzima creatino-quinase (CK) no soro 
sanguíneo que é liberada do músculo distrófico, mesmo antes do 
aparecimento dos sinais clínicos (Zatz et al., 1976; 2001). Entretanto, até a 
década de 1980, não se tinha idéia acerca do mecanismo molecular que 
causava estas distrofias e nem se a forma grave de Duchenne e a variante 
mais leve de Becker eram causadas por um único gene ou dois independentes. 
Hoje sabe-se que as mutações que causam DMD ou DMB são deleções 
no gene da distrofina em cerca de 60% dos casos, duplicações em 5-6% dos 
casos e mutações de ponto (em uma única base ou nucleotídeo do DNA) nos 
casos restantes (Koenig et al., 1989; Lindlöf et al., 1989). A diferença entre a 
DMD e a DMB depende da manutenção ou não do quadro de leitura do RNA 
mensageiro (RNAm). Na DMB, a deleção é em fase, isto é, o quadro de leitura 
do RNAm é mantido e tem-se como resultado uma proteín a 
quantitativamente reduzida ou deletada internamente, mas em parte 
funcional. Já na DMD, a deleção é fora de fase, isto é, o quadro de leitura do 
RNAm não é mantido, tem-se uma proteína severamente truncada e que é 
rapidamente destruída pela célula (Monaco et al., 1988). 
 
FONTE: 
https://www.scielo.br/j/csc/a/QPDCC7QbHmDDpgGS8rNtBFH/?lang=pt 
 
https://blog.varsomics.com/mutacao-a-origem-da-variacao-genetica/
https://blog.varsomics.com/mutacao-a-origem-da-variacao-genetica/
https://www.scielo.br/j/csc/a/QPDCC7QbHmDDpgGS8rNtBFH/?lang=pt