Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses 3) Receptores de Membrana e Citocinas Inflamatórias As moléculas de reconhecimento de padrão molecular são importantes tanto para o sistema imune inato quanto o adaptativo, pois as células de ambos sistemas reconhecem PAMPs. Essas moléculas também são conservadas ao longo da evolução – da mesma forma que os PAMPs são conservados – e podem ser divididas em famílias. Embora a resposta imune adaptativa tenha surgido na natureza como uma necessidade evolutiva – ↑ especificidade –, a resposta imune inata auxilia a RIA e é também extremamente eficiente e eficaz. É importante ter em mente que as células do sistema imune não estão todas previamente ativas, ou seja, elas precisam ser ativadas. Esse processo de ativação é fundamental para a função dessas células no sistema imune. As células são ativadas através dos receptores de reconhecimento de padrões moleculares (PRRs reconhecem PAMPs), os quais estão divididos em famílias. Receptores de membrana: (!!!!) - Receptores do tipo Toll: derivam de genes que são responsáveis pelo fechamento dorsal dos embriões de alguns insetos. - Receptores do tipo formil peptídio: as células bacterianas tem o formil peptídeo como sequencia líder na produção de proteínas bacterianas. Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses - Receptores do tipo NOD: estão relacionados a formação de um conjunto de moléculas chamado inflamassomas, que correspondem a um grupo de moléculas que são ativados em cascata dentro dos fagócitos e de outras células do SI que irão levar a ativação dos genes responsáveis pela produção de citocinas. - Receptores do tipo RIG: sensores de ácido nucleico (RNA viral) - Receptores do tipo CDS: sensores de ácido nucleico (DNA viral e bacteriano) - Receptores scavenger: se ligam a resíduos de diacilglicerídios nas células dos microrganismos. Quando um PAMP se liga a um PRR tem-se a ativação da célula; essa ativação quase sempre leva à produção de citocinas. Ou seja, os PRR são sensores de ativação celular presentes nas células dos mamíferos. Esses sensores ao identificarem a presença de PAMPs desencadeiam a ativação celular, o que acarreta na produção de citocinas, as quais, por conseguinte, melhoram a função celular – ↑ capacidade fagocítica, etc. Os homodímeros Toll like 4 (LPS) possuem motivos repetidos e o domínio citoplasmático. Os receptores toll se encontram transpassados na membrana plasmática e na membrana do vacúolo. O vírus quando é fagocitado, cai dentro do vacúolo e, na luz do vacúolo, encontram-se as estruturas dos Toll que ficam para fora da membrana plasmática (motivos) – isso porque o vacúolo é uma envaginação da membrana. Esses receptores do tipo Toll 3, 7, 8 e 9 são sensíveis a DNA e RNA, tanto bacteriano quanto viral. Os domínios do tipo TIR (que estavam dentro da MP, depois se encontram para o lado de fora do vacúolo) são muito parecidos com o domínio do receptor de uma citocina inflamatória muito importante → interleucina 1. O receptor de IL-1 está presente na cauda citoplasmática dos receptores do tipo Toll (região de domínio). A IL- 1 é produzida por macrófagos (células dendríticas). É necessária a presença de receptores de PAMPs dentro das vesículas endossomicas para que a ativação da célula aconteça a partir dos vírus ou das bactérias fagocitadas, que poderão ser destruídos depois. Sendo assim, a ativação se dá através das caudas citoplasmáticas que apresentam um domínio semelhante ao receptor de IL-1. Obs.: homodímeros: par de dímeros do mesmo tipo Toll; heterodímeros: par de dímeros de Tolls diferentes. Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses Na célula, dois receptores do tipo Toll se juntam (dimerização de moléculas TLR) → a membrana é fluida, possui movimento. Quando essas moléculas TLR se aproximam, ocorre um recrutamento de proteínas quinases a partir do receptor do tipo TIR. A partir do recrutamento ocorre uma cascata de acontecimentos que, por fim, irão ativar os fatores de transcrição – fatores que se ligam às moléculas de DNA para a transcrição de genes de citocinas. (!!! – esquema abaixo) Praticamente todas as células do corpo apresentam receptores de PAMP. Os receptores do tipo NOD levam a formação de moléculas de inflamassomas, as quais também vão contribuir para o aumento de produção de citocinas inflamatórias, como a IL-1, IL-6, IL-8 e TNF. Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses Os receptores do tipo RIG são receptores de RNA e os CDS são sensores citosólico de DNA. Exemplos de PAMPs: Todas as células do corpo, ao ser infectada por um vírus, entram num estado “antiviral”. Quando o vírus é reconhecido por seu receptor, como o TLR 3 por exemplo, será ativado o IRF 3 (fator 3 de resposta ao Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses interferon) e a célula irá ativar a produção de interferon dos tipos α e β – que estão relacionados a esse estado antiviral da célula. Nesse estado, a síntese de proteína da célula fica interrompida (por cerca de 24-48 horas), com isso, se o vírus se utiliza do aparato celular para sua própria produção, subentende-se que a produção de proteína viral também fica paralisada. A célula parasitada, inicialmente, fabrica os interferons α e β, estes serão responsáveis pela paralização da síntese proteica das outras partes das células. Como a célula não pode ficar muito tempo paralisada, ela retorna às suas atividades sintetizadoras mesmo com o vírus, porém, antígenos virais passam a ser colocados na superfície celular, a fim de que sinalizar a presença do microrganismo. No caso do vírus, podem se ligar a receptores tanto fora quanto dentro da célula (mais comum) – NLR, RLR, CDS, TLR. A medula óssea é a grande fonte de células do sistema imune – produz as células ricas em PAMPs. Como a medula óssea é informada se precisa aumentar ou reduzir a produção de um tipo de célula? No momento que uma célula é ativada e começa a expressar citocinas, muitas dessas caem na corrente sanguínea. Os macrófagos da região afetada passam a produzir citocinas, as quais caem na corrente sanguíneas. As células dendríticas também produzem citocinas, porém, ao contrário dos macrófagos, que ficam fixados na região afetada, as células dendríticas fagocitam o antígeno e se encaminham em direção aos linfonodos. Ao fagocitar e matar os microrganismos, os macrófagos apresentam peptídeos desses antígenos às células T, que também produz citocinas. As citocinas produzidas pelos macrófagos poderão ter efeitos locais (nas células próximas à região afetada) – o que contribui para a abertura da microcirculação, permitindo que outras células cheguem à região afetada – como também podem ter efeitos sistêmicos – provocando febre, sono, inapetência, vasodilatação, ↓ pressão arterial. Citocinas produzidas pelos macrófagos: • IL-1 – principal pirogênico endógeno • IL-6 – hepatócitos → proteínas de fase aguda • TNF α – ↑ permeabilidade endotelial ↑ NO • IL-12 • GM-CSF – fator estimulador de colônia de granulócitos e macrófagos • G-CSF – fator estimulador de colônia de granulócitos Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses • M-CSF – fator estimulador de colônia de macrófagos • Quimiocinas Parte dos efeitos locais das citocinas incluem a ativação endotelial, o que estimula a chegada de outras células do sistema imune à região afetada. Dependendo da quantidade de citocinas, o indivíduo pode chegar à sepse, o que leva a morte. Essas citocinas também aumentam a produção de proteínas de fase agudas – produzidas pelos hepatócitos, no fígado, a partir das citocinas IL-1, IL-6 e TNF. Além disso, as citocinas acarretam efeitos hematopoiéticos, ou seja, alteram o padrão da produção de células da medula óssea, a qual passa a produzir células de acordo com a necessidade do organismo. Repercussões hematológicas → Respostas medulares: • Infecções bacterianas: o Aumentona produção de células de granulócitos, mais especificamente de neutrófilos jovens (bastonetes) → desvio para a esquerda. • Infecções virais: o Aumento de linfócitos (e as vezes de linfoblástos) → desvio para a direita. Obs: Na maior parte das vezes, em ambos os tipos de infecção há o aumento do número de leucócitos (↑ número de glóbulos brancos – leucocitose). Algumas citocinas (hematopoiéticas) dessa resposta medular são produzidas por macrófagos e outras pelas Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses células T que interagem com os macrófagos, são as responsáveis por provocar os desvios da medula óssea em resposta às infecções. Por exemplo, a IL-7 tem a propriedade de aumenta a linfopoiese; a IL-3 estimula a produção das células de todas as linhagens da MO como um todo (multi-CSF). A célula T estimula colônia de monócitos, porém não o faz com os granulócitos. Inclusive, as células T produzem interferon (IFN), que estimula a produção de mais macrófagos na MO, enquanto estes produzem IL-12, a qual estimula a produção de mais células T. Como as células imune migram? Um neutrófilo migrante, por exemplo, dentro no vaso sanguíneo, em geral, interagem constantemente com as paredes do vaso sanguíneo – a massa sanguínea segue seu fluxo e esse neutrófilo passa batendo nas células endoteliais (que se unem por complexos juncionais). Quando o tecido inflama, o microrganismo é fagocitado e citocinas de ação local são liberadas nesse endotélio. Quando o endotélio se ativa, passa a expressar as moléculas de adesão a partir dos macrófagos, principalmente. Essas moléculas de adesão permitem as células endoteliais a interagirem melhor com os linfócitos circulantes no vaso. • Moléculas de adesão fraca → selectinas • Moléculas de adesão forte → integrinas Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses As citocinas atuam nas células endoteliais, que por sua vez, ao se ativarem, vão expressar receptores de adesão fraca (selectinas). As quimiossinas liberadas pelo macrófago ativam ainda mais as células endoteliais, podendo até desfazer o complexo juncional – esses espaços serão preenchidos pelo leucócito, que se fixa no epitélio por selectinas em um primeiro momento e, posteriormente, se ajeita nos espaço fixada por integrinas. Em um segundo momento, a célula consegue, por meio de seus microtúbulos e pseudópodes, migrar para o meio intracelular e passa a interagir com as fibras do tecido conjuntivo. O leucócito segue migrando até a região afetada para, então, fagocitar o microrganismo. → diapedese ou transmigração Obs.: Além das quimiocinas, o macrófago e o linfócito T presentes no tecido produzem óxido nítrico (NO), que intensifica a dilatação do vaso, permitinso maior afluxo de células pelo endotélio. Ou seja, em consonancia à ação de citocinas, as células endotelias interagem com os leucócitos circulantes. Obss.: O macrófago é uma célula dos tecidos – é produzido no sangue como monócito e torna-se macrófago ao se alojar em determinado tecido – e é nele que começa a resposta inflamatória. Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses
Compartilhar