Patologia - Necrose x Apoptose

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Patologia
· Causas e alterações nas células, tecidos e órgãos que estão associados à doença e que dão origem aos sinais e sintomas apresentados pelo paciente.
· Etiologia refere-se às causas subjacentes e fatores responsáveis pelo início e progressão da doença (como surge).
· Anormalidades imunológicas, infecções, toxinas, trauma.
· Patogenia refere-se aos mecanismos de progressão da doença (como desenvolve).
· Alterações bioquímicas e estruturais.
· Ordem: Etiologia – Patogenia – Anormalidade molecular, funcional e morfológica de células, tecidos - Manifestações clínicas (sinais e sintomas).
Lesão Celular
· Estresse fisiológico -> Adaptação.
· Adaptação excessiva ou estresse excessivo ou prejudicial -> lesão celular.
· Lesão reversível ou irreversível (estresse for grave, persistente ou de início rápido).
· Morte celular: isquemia (falta de fluxo sanguíneo), infecções, toxinas e reações imunes. A morte celular também é um processo normal e essencial na embriogênese, no desenvolvimento dos órgãos e na manutenção da homeostasia dos tecidos.
· Tipos de morte: necrose e apoptose.
Causas da lesão:
· Hipóxia e isquemia (deficiência de nutrientes essenciais e acúmulo de metabólitos tóxicos). 
· Toxinas (CO, medicamento, pesticidas, glicose*, água*, sal*) * podem ser.
· Agentes infecciosos, reações imunes, anormalidades genéticas, desequilíbrios nutricionais, agentes físicos, envelhecimento.
Lesão Reversível:
· Função prejudicada e a morfologia das células lesionadas podem retornar ao normal se o estímulo prejudicial for removido.
· Células e organelas intracelulares ficam tumefeitas porque absorvem água como resultado da falha das bombas iônicas dependentes de energia na membrana plasmática, o que causa incapacidade de manter a homeostasia iônica e líquida.
· Organelas degeneradas e lipídios podem se acumular dentro das células lesionadas.
· Tumefação = maior permeabilidade da membrana. 
· Causa palidez (como resultado da compressão dos capilares), aumento do turgor e aumento do peso do órgão.
· No exame microscópico, podem ser observados vacúolos pequenos e claros dentro do citoplasma, que representam segmentos distendidos e separados do RE. Este padrão de lesão não letal algumas vezes é chamado alteração hidrópica ou degeneração vacuolar.
· Alteração gordurosa manifesta-se pelo aparecimento de vacúolos lipídicos contendo triglicerídeos no citoplasma.
Lesão Irreversível:
· Incapacidade de restaurar a função mitocondrial (fosforilação oxidativa e geração de adenosina trifosfato [ATP]) mesmo após a resolução da lesão original.
· Perda de estrutura e das funções da membrana plasmática e das membranas intracelulares.
· Perda de DNA e da integridade estrutural da cromatina.
Morte celular:
· Depende da natureza e gravidade do insulto.
· Morte acidental = Necrose (rápido e grave).
· Perda de oxigênio e suprimento de nutrientes e as ações de toxinas, infecções, traumatismo.
· As membranas celulares se desintegram e as enzimas celulares extravasam e, por fim, digerem a célula.
· Inflamação que é induzida por substâncias liberadas das células mortas e que serve para eliminar os debris celulares e iniciar o processo de reparo subsequente.
· Falha na geração de ATP, danos à membrana, extravasamento do conteúdo celular, tumefação.
· Alterações citoplasmáticas: aumento da eosinofilia (proteínas que se ligam a eosina e perda de RNA)
· Alterações nucleares: degradação da cromatina e do DNA. 
Picnose é caracterizada por retração nuclear e aumento da basofilia; o DNA se condensa em uma massa retraída escura. O núcleo picnótico pode sofrer fragmentação; esta alteração é chamada cariorrexe. Em última análise, o núcleo pode sofrer cariólise, no qual a basofilia desaparece por causa da digestão do DNA pela atividade da desoxirribonuclease (DNase). Entre 1 e 2 dias, o núcleo de uma célula morta pode desaparecer completamente.
· As células mortas são substituídas por figuras de mielina, que são fagocitadas por outras células ou degradadas em ácidos graxos. Esses ácidos graxos se ligam a sais de cálcio, resultando em células mortas calcificadas.
Padrões Morfológicos de Necrose Tecidual:
· Coagulação: A arquitetura básica dos tecidos permanece preservada por, pelo menos, alguns dias após a morte celular. Os tecidos afetados adquirem textura firme. Presumivelmente, a lesão desnatura não apenas as proteínas estruturais, como também as enzimas, bloqueando assim a proteólise das células mortas; como resultado, células anucleadas e eosinofílicas persistem por dias ou semanas. Os leucócitos são recrutados para o local da necrose e suas enzimas lisossômicas digerem as células mortas. Os restos celulares são removidos por fagocitose mediada principalmente por neutrófilos infiltrantes e macrófagos. A necrose de coagulação é característica dos infartos (áreas de necrose isquêmica) em todos os órgãos sólidos, exceto o cérebro.
· Liquefativa: Infecções bacterianas focais ou infecções fúngicas, porque os microrganismos estimulam o rápido acúmulo de células inflamatórias e as enzimas dos leucócitos digerem (“liquefazem”) o tecido. Por razões desconhecidas, a morte por hipóxia de células dentro do sistema nervoso central, com frequência, resulta em necrose liquefativa. Independentemente da patogenia, as células mortas são completamente digeridas, transformando o tecido em uma massa viscosa líquida que eventualmente é removida por fagócitos. Se o processo foi iniciado por inflamação aguda, como na infecção bacteriana, o material frequentemente apresenta-se com aspecto amarelo cremoso e é chamado pus.
· Gangrenosa: Aplica-se a um membro que perdeu o seu suprimento sanguíneo e sofreu necrose de coagulação, envolvendo várias camadas de tecido. Quando a infecção bacteriana se sobrepõe, a aparência morfológica muda para necrose liquefativa devido ao conteúdo destrutivo das bactérias e dos leucócitos atraídos (resultando assim na chamada “gangrena úmida”).
· Caseosa: Encontrada em infecção tuberculosa. O termo caseoso (semelhante a queijo) refere-se à aparência friável branco-amarelada da área de necrose no exame macroscópico. No exame microscópico, por meio da coloração com H&E, o foco necrótico exibe uma coleção de células rompidas ou fragmentadas, com aparência granular amorfa rósea. Arquitetura do tecido está completamente destruída, e os contornos celulares não podem ser distinguidos. A área está circundada por uma coleção de macrófagos e outras células inflamatórias; essa aparência é característica de uma lesão nodular inflamatória denominada granuloma.
· Gordurosa: Áreas focais de destruição gordurosa, em geral resultante da liberação de lipases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas e na cavidade peritoneal. Isso ocorre na emergência abdominal calamitosa conhecida como pancreatite aguda. Nessa desordem, as enzimas pancreáticas que extravasam das células acinares e dos ductos liquefazem as membranas dos adipócitos no peritônio, e as lipases “quebram” os ésteres de triglicerídeos contidos nessas células. Os ácidos graxos liberados combinam-se ao cálcio, produzindo áreas brancas acinzentadas visíveis (saponificação da gordura), que permitem ao cirurgião e ao patologista identificar as lesões. No exame histopatológico, os focos de necrose contêm contornos sombreados dos adipócitos necróticos com depósitos basofílicos de cálcio e uma reação inflamatória.
· Fibrinoide: Ocorre em reações imunes em que complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes dos vasos sanguíneos, mas também pode ocorrer na hipertensão grave. Os imunocomplexos depositados, combinados às proteínas plasmáticas que extravasam da parede dos vasos danificados, produzem uma aparência amorfa róseo-brilhante nas preparações com coloração H&E conhecidas como fibrinoide (semelhante à fibrina) pelos patologistas. 
· Morte regulada = Apoptose (menos grave ou eliminação natural).
· Elimina as células que apresentam vários tipos de anormalidades intrínsecas e promove a eliminação dos fragmentos das células mortas sem provocar uma reação inflamatória.
· Ativamenzimas que degradam o DNA e proteínas citoplasmáticas e nucleares.
· Ocorre em processo patológico (DNA ou proteínas da célula ou privada de sinais de sobrevivência necessários) ou em tecidos saudáveis (manter cte).
· Só tem picnose e cariorrexe. 
· Membrana plasmática intacta, fragmentos apoptóticos, não causa inflamação, pouco extravasamento.
· Regulada por vias bioquímicas que controlam o equilíbrio entre os sinais indutores de morte e sobrevivência e ativação de enzimas caspases (cisteína que clivam proteínas após resíduos de ácidos aspártico).
· Apoptose fisiológica: durante embriogênese, Renovação dos tecidos proliferativos, Involução de tecidos dependentes de hormônio, Declínio no número de leucócitos no final da resposta inflamatória e imune etc.
· Apoptose patológica: dano ao DNA, Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas, infecções, principalmente virais, Morte de células infectadas por linfócitos T citotóxicos, com ativação de caspases.
· Vias para ativação da caspases: mitocondrial e receptor de morte.
· Via mitocondrial (intrínseca) responsável pela maioria das apoptoses. Quando as membranas mitocondriais se tornam permeáveis, o Citocromo c escapa para o citoplasma, ativando a caspases e apoptose. Bcl2 controla a permeabilidade. Bcl2 e Bclxl mantém a integridade da membrana mitocondrial e segura Bax e Bak que são pró-apoptóticos. Quando há algo de errado na célula sensores como BH3-only são ativados e deslocam o equilíbrio em favor do Bax e Bak. Bax e Bak se dimerizam e abrem passagem para o citocromo c. Por fim, o citocromo no citosol se encontra com co-fatores e ativa a caspase-9 que ativa uma cascata de caspase e corpos apoptoticos. 
· Via do receptor de morte (extrínseca) fazem parte do fator de necrose tumoral (TNF) receptores TNF1 e FAS (CD95). O ligante do FAS (FASL) é uma proteína de membrana expressa em linfócitos T. Quando T reconhece alvo que expressam Fas são ligadas em reação cruzada pelo FasL e se ligam a proteínas adaptadoras através do domínio de morte. Estas recrutam e ativam caspase-8 que ativa a caspase jusante (downstream).
· Macrófagos reconhecem a fosfatidilserina levando a fagocitose das células apoptóticas.
OBS: Em alguns casos, a morte celular regulada exibe características de necrose e de apoptose, e tem sido chamada necroptose.
OBS: A função celular pode ser perdida muito antes da instalação da morte celular, e que as alterações morfológicas das células lesionadas (ou mortas) instalam-se posteriormente à perda de função e viabilidade celular.