anemia megaloblástica

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Maria Júlia Reus - 192 
Literatura: Cecil e Medcurso 1 
 
• São globalmente prevalentes e carregam uma carga significativa de morbidade. 
• Os folatos e a cobalamina são necessários para a manutenção do metabolismo dos monocarbonos. A 
deficiência de folato ou de cobalamina gera uma característica bioquímica comum de defeito na 
síntese de DNA, com menor alteração na produção de RNA ou proteínas, que leva a um estado de 
crescimento celular desequilibrado e de divisão celular prejudicada. 
• A maioria das células megaloblásticas apresenta valores de DNA entre 2 e 4 N devido ao atraso na 
divisão celular. Isto é morfologicamente expresso através de núcleos “imaturos” maiores do que os 
normais, com cromatina finamente particulada, enquanto a síntese relativamente não prejudicada de 
RNA e proteínas leva ao surgimento de células grandes, com citoplasmas “maduros” maiores e aumento 
de volume celular. 
• A aparência microscópica dessa assincronia núcleo-citoplasmática é descrita como megaloblástica. 
• A hematopoese megaloblástica se expressa com anemia. 
• A reposição é curativa, então a identificação precisa da deficiência é muito importante. 
• Até prova em contrário, uma anemia megaloblástica deve ser atribuída à carência de vitamina B12 
(cianocobalamina) e/ou ácido fólico (folato), importantes cofatores para a síntese de DNA. 
• Outras condições que podem causar esse distúrbio são o uso de medicamentos que bloqueiam a 
síntese de DNA 
• Se caracterizam por VCM elevado (>100) 
COBALAMINA 
Epidemiologia 
• Vitamina de coloração avermelhada, solúvel em água e que possui uma estrutura complexa que lembra 
a molécula do heme – porém, não consegue ser sintetizada pelo 
corpo humano. (com o cobalto substituindo o ferro no centro do 
anel pirrólico). 
• A dose diária recomendada é: 
o 2,4ug para homens e mulheres não grávidas. 
o 2,6 para mulheres grávidas. 
o 2,8 para lactantes. 
o 1,5 – 2 para crianças entre 9 – 18 anos. 
• A cobalamina é produzida na natureza apenas por micro-
organismos e os seres humanos a recebem somente através da 
dieta. 
• Carne de órgãos parenquimatosos é rica em cobalamina. Uma 
dieta ocidental não vegetariana típica, contém entre 5 a 7 
ug/dia de cobalamina, isso sustenta de forma adequada o 
equilíbrio desta vitamina. 
• Nos ovolactovegetarianos, o consumo de alimentos de origem 
animal ainda não é suficiente. Indivíduos semivegetarianos 
(raramente consomem carne), tem níveis de cobalamina apenas 
um pouco melhores. 
• A cobalamina é estocada de forma boa nos tecidos. São 
necessários 3 a 4 anos pra depletar os estoques se a vitamina 
da dieta for mal absorvida (10-15 se a causa for dieta pobre), o 
que interfere assim na circulação entero-hepática que é 
responsável pelo turnover de 5 a 10 ug de cobalamina por dia e 
pela reabsorção de 75% da vitamina secretada na bile. 
Doenças caracterizadas por um padrão morfológico distinto das células hematopoiéticas. 
Geralmente são anemias decorrentes de deficiência de vitamina B12 (cobalamina) ou folatos. 
 
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• Embora a cobalamina resista ao cozimento em altas temperaturas, ela é instável com a exposição à luz 
pode ser convertida em análogos inativos. 
Fisiopatologia 
Absorção e transporte → geralmente está presente nos alimentos em forma de coenzimas e ligada a 
proteínas. No estomago, a digestão peptídica em baixo pH é um pré-requisito para a liberação da 
cobalamina da proteína alimentar. Quando a cobalamina é liberada por proteólise, ela se liga 
preferencialmente a uma proteína ligante específica de alta afinidade (proteína R – secretada na saliva e 
suco gástrico. 
Os complexos de cobalamina-proteína R + fator intrínseco livre (produzido pelas células parietais 
gástricas), passam pela segunda parte do duodeno → onde as proteases pancreáticas degradam as 
proteínas R. Isso permite a transferência da cobalamina para o fator intrínseco. 
O complexo passa do jejuno para o íleo → onde vai se ligar a receptores de fator intrínseco-cobalaminna 
(receptores cubam) presentes nos microvilos das células da mucosa ileal. Dentro dos enterócitos, a 
cobalamina é transferida para a transcobalamina II, que eficientemente se liga e entrega finalmente, a 
cobalamina aos receptores de transcobalamina II encontrados nas superfícies celulares. 
Outra proteína, a transcobalamina I, que se liga a cerca de 75% da cobalamina sérica, mas não participa 
de seu transporte, parece ser uma proteína estocadora de cobalamina no sangue. Uma terceira proteína, 
quantitativamente menor, a 
transcobalamina III, se liga a um amplo espectro de análogos da cobalamina, que são rapidamente 
secretados pelo fígado na bile para a excreção fecal eficiente. 
 
Processamento Celular → Mais de 95% da cobalamina intracelular se liga a duas enzimas intracelulares, a 
metilmalonil-coenzima A (CoA) mutase e a metionina sintase. Na mitocôndria, a deoxiadenosilcobalamina 
atua como coenzima para a metilmalonil-CoA mutase, que converte os produtos do metabolismo do 
propionato metilmalonil-CoA em succinil-CoA, uma forma que é facilmente metabolizada. 
No citoplasma, a metilcobalamina atua como coenzima para a metionina sintase, que catalisa a 
transferência de grupos metil da metilcobalamina para a homocisteína, formando metionina. O grupo metil 
do 5- metiltetraidrofolato (metil-THF) é doado para regenerar a metilcobalamina, formando THF, que é 
essencial para a manutenção do metabolismo dos monocarbonos. 
A metionina assim formada pode ser adenilada à S-adenosilmetionina, que doa seu grupo metil em uma 
importante série de reações biológicas de metilação envolvendo mais de 80 proteínas, fosfolipídios, 
neurotransmissores, RNA e DNA. Uma elevação de ácido metilmalônico e homocisteína no sangue pode 
apontar para deficiência de cobalamina. 
 
Patogênese da deficiência de cobalamina 
Deficiência nutricional: 
• Vegetarianismo e semivegitarianismo (relacionado a condições sociais), são as causas mais comuns em 
todas as faixas etárias. 
• Nessas populações de pacientes, o baixo nível de cobalamina materna está associado a resultados 
adversos da gravidez, defeitos do tubo neural, desempenho neurocognitivo reduzido em crianças, 
remodelação óssea e baixa densidade mineral óssea com fraturas. 
Dissociação Inadequada de cobalamina de proteína alimentar 
• Dificuldades na liberação da cobalamina dietética das proteínas alimentares que podem levar à 
deficiência desta vitamina apesar da presença de fator intrínseco. Esta é uma causa comum de 
deficiência de cobalamina em países de elevado poder aquisitivo e ocorre entre 30% a 50% dos 
indivíduos idosos com baixo status de cobalamina. 
• Ela é cerca de 10 vezes mais comum do que a anemia perniciosa ou perda funcional do cubam 
receptores. 
Secreção ausente de ácido e fator intrínseco: 
• A deficiência de fator intrínseco resultante da atrofia das células parietais gástricas está associada à 
secreção insuficiente de ácido clorídrico e pode ser causada por gastrectomia total ou parcial; 
destruição autoimune (gastrite atrófica crônica), como a encontrada na anemia perniciosa clássica; ou 
destruição da mucosa gástrica pela ingestão de substâncias cáusticas. 
• A gastrectomia total invariavelmente leva à deficiência de cobalamina em 2 a 10 anos, necessitando, 
assim, de reposição profilática de cobalamina (e ferro). 
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• Após a gastrectomia parcial, mais de um terço dos pacientes pode apresentar deficiência de 
cobalamina multifatorial, pela diminuição da secreção de fator intrínseco, hipocloridria ou 
supercrescimento de bactérias intestinais consumidoras de cobalamina. 
• Pacientes obesos mórbidos após a cirurgia de bypass gástrico bariátrica também têm má absorção de 
cobalamina alimentar, como aqueles que utilizam a longo prazo bloqueadores-H2 ou inibidores da 
bomba de prótons.• Na anemia perniciosa, o evento primário é a destruição autoimune e a atrofia das células da mucosa 
parietal gástrica, o que leva à ausência de fator intrínseco e ácido clorídrico, causando grave má 
absorção e deficiência de cobalamina. 
• Anticorpos antifator intrínseco são encontrados no soro de 60% e no suco gástrico de 75% dos 
pacientes com anemia perniciosa. 
• A anemia perniciosa pode ser encontrada em pessoas de todas as idades, raças e origens étnicas. 
Cerca de 30% dos pacientes apresentam um histórico familiar positivo e há uma associação de outras 
doenças autoimunes 
Eventos Anormais que impedem a absorção de Cobalamina: 
• Insuficiência pancreática → deficiência na quebra das proteínas R. 
• A hiperproliferação bacteriana no I. Delgado favorece a colonização por bactérias → pode levar a 
usurpação da cobalamina livre antes que se ligue ao fator intrínseco. 
Distúrbios ou Doenças dos receptores de fator intrínseco ou da mucosa: 
• O íleo distal apresenta maior densidade de receptores cubam, então a remoção ou disfunção de 
apenas 30 – 60 cm desta porção pode resultar em má absorção de cobalamina. 
• Fármacos: biguanidas → diminuem secreção ácida e de fator intrínseco e podem inibir o transporte 
transenterocítico de cobalamina em mais de um terço dos pctes. 
Deficiência adquirida de cobalamina: 
• Exposição de óxido nitroso em cirurgia prolongada → inativa a cobalamina de forma irreversível e 
resulta em estado funcional intracelular de deficiência desta (isso pode ser revertido por adm de 5-
formil-THF – ácido folínico) → isso pode induzir megaloblastose. 
• Exposição crônica ao óxido nitroso pode levar intermitente pode levar a manifestações 
neuromielopáticas. 
 
FOLATOS 
• O ácido fólico (folato ou ácido pteroilglutâmico) tem como 
principal fonte natural os vegetais verdes frescos (fonte mais 
importante), fígado, aveia e algumas frutas, nas quais ele se 
encontra sob a forma de poliglutamato (o cozimento prolongado 
pode destruir até 90% do folato alimentar). 
• A necessidade mínima diária da vitamina gira em torno de 50-200 
μg, entretanto, durante períodos de demanda metabólica, como 
gravidez, lactação ou hemólise, as necessidades podem aumentar 
para 200-800 μg/dia. 
Epidemiologia 
• Os folatos são sintetizados por micro-organismos e plantas. 
• Fontes: vegetais de folhas verdes, feijões, frutas, leveduras, 
cogumelos e proteínas de origem animal. 
• Dose diária recomendada: 
o 400ug em homens adultos e mulheres não grávidas. 
o 600ug em gestantes 
o 500ug em mulheres em lactação 
o 300 – 400 em crianças de 9 – 18 anos. 
• Dieta ocidental balanceada pode prevenir deficiência, mas a 
ingestão diária desta vitamina em muitos países em desenvolvimento pode ser insuficiente para manter 
seu balanço, e é geralmente menor que a metade da dose ideal. 
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• Os folatos são substâncias termo-lábeis → o cozimento prolongado (>15 minutos) pode destruir 50% a 
95% do folato contido nos alimentos. 
Fisiologia 
Absorção e transporte → no geral, apenas metade do folato nos alimentos é nutricionalmente disponível, 
enquanto 85% do ácido fólico que é adicionado aos alimentos ou é ingerido como suplemento, apresenta 
biodisponibilidade. 
O I. delgado pode absorver o ácido fólico não modificado, mas os poliglutamatos de folato presentes nos 
alimentos devem ser hidrolisados a monoglutamatos pela folato poliglutamato hidrolase presente nas 
bordas em escova antes de serem transportados aos enterócitos. 
Uma proteína transportadora de folato próton-acoplada, presente na superfície luminal, que apresenta pH 
baixo ótimo no microambiente ácido do duodeno e do jejuno, facilita o transporte dos folatos aos 
enterócitos, onde são reduzidos a THF e metilados antes de serem liberados para o plasma como metil-THF. 
O nível sérico normal de folato é mantido por sua ingestão dietética e pela eficiente circulação entero-
hepática. O folato presente no plasma (metil-THF ou ácido fólico) é rapidamente captado pelos tecidos 
por dois processos transportadores fisiológicos para a entrada na célula. 
Os receptores de folato associados às membranas se ligam ao metil-THF fisiologicamente relevante, ao 
ácido fólico, e a alguns poucos antifolatos com alta afinidade nas concentrações encontradas no soro. 
Após endocitose mediada pelo receptor de folato, um transportador de folato acoplado ao próton, então, 
auxilia a exportar o folato dos endossomos acidificados para o citoplasma de células e também para o 
líquido cefalorraquidiano (LCR). 
 
Retenção e Excreção celular → a poliglutamilação do folato é o principal fator para sua retenção 
intracelular. Após a FG, os receptores de folato nas membranas das bordas em escova das Cél. Tubulares 
proximais ligam-se ao folato presente ao lúmen e o transportam de volta para o sangue. 
Metabolismo Intracelular e Interação Entre a Cobalamina e o folato → após a entrada nas células, o metil-
THF deve ser o primeiro a ser convertido a THF por meio da metionina sintase. Só então que o THF pode ser 
poliglutamilado pelo folato poliglutamato sintase, que permite que ele desempenhe papel central no metab. 
Dos monocarbonos. 
O THF pode ser convertido a 10-formil-THF, que pode ser usado, de novo, na síntese das purinas, e a 
metileno-THF, que pode ser usado na síntese de timidilato. 
O papel central do metileno-THF é poder ser usado no ciclo de timidilato via timidilato sintase para a 
síntese de timidina e DNA ou no ciclo de metilação via metionina sintase, mas apenas após sua conversão 
em metil-THF pela metileno-THF redutase. 
A inativação da metionina sintase durante a deficiência de cobalamina resulta no acúmulo do substrato 
metil-THF, que não pode ser glutamilatado e extravasa da célula, o que leva a uma deficiência intracelular 
de THF e à redução do metabolismo dos monocarbonos. 
Este processo explica por que a deficiência de cobalamina responde à terapia com ácido fólico. 
 
Patogênese da deficiência de folato 
• Essa deficiência pode ser resultante da diminuição do suprimento (ingestão, absorção, transporte ou 
utilização reduzidos) ou do aumento do requerimento (do consumo metabólico, da destruição ou da 
excreção). 
• Pode ser multicausal, mas exames específicos que definem cada mecanismo não estão disponíveis 
clinicamente. 
• Varia entre as populações. A nutricional é a causa + comum em todo o mundo em qualquer faixa etária. 
• Embora a fortificação dos alimentos tenha reduzido a prevalência de deficiência de folato, ela ainda 
pode ser encontrada em alguns idosos enfermos, ou indivíduos socialmente isolados e com dietas 
pobres. 
 
Causas Nutricionais 
• Redução abrupta do consumo → estoques orgânicos da vitamina ainda são adequados para 
aproximadamente 4 meses. 
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• Esses estoques são depletados ainda mais rapidamente em indivíduos que apresentam balanço 
negativo crônico de folato ou múltiplas deficiências nutricionais (e doenças) que os levam à franca 
deficiência de folato. 
• Principais Causas: A redução sazonal dos alimentos ricos em folato, a pobreza, as dietas étnicas ou 
culturais que são intrisecamente pobres nesta vitamina, as técnicas culinárias que destroem o folato dos 
alimentos e a anorexia que acompanha as doenças. Ocorre principalmente em países em 
desenvolvimento. 
• Ptes com doenças hematológicas que envolvem a maior proliferação intrínseca de células ou com 
eritropoiese compensatória também são grupos de risco. 
 
Gravidez e primeira infância 
• Gravidez com baixa ingestão de folato → causa comum de anemia megaloblástica em países em 
desenvolvimento. 
• A lactação e gestação requerem folato adicional para o crescimento do feto e dos tecidos maternos. 
• Transporte fisiológico transplacentário de folato (depende da ingestão contínua adequada por parte 
da mãe) envolve captura do folatomaterno pelos receptores de folato da placenta, deslocamento 
deste reservatório pelos folatos da dieta – um processo que leva à transferência para a circulação 
fetal por um gradiente de concentração menor. 
• Porém, mulheres que apresentam curto intervalo de tempo entre gestações consecutivas, grávidas de 
gêmeos ou que sofrem de hiperêmese gravídica não são capazes de manter estoques adequados de 
folato, o que leva ao nascimento de bebês prematuros e de baixo peso, e com outras anomalias do 
desenvolvimento localizadas principalmente na linha média do corpo. 
• Baixos níveis de folato materno também têm sido associados a anormalidades comportamentais 
(hiperatividade-inatenção e problemas com colegas) em filhos durante o início da infância 
• Autoanticorpos contra receptores de folato em mães têm sido associados a defeitos recorrentes do 
tubo neural entre algumas populações. 
• Deficiência de folato cerebral pode ser causada por uma mutação em receptores de folato que 
perturbam o transporte de folato para dentro do LCR levando a um grave retardo no desenvolvimento 
no início da infância associados a distúrbios do movimento, epilepsia e leucodistrofia que é revertida 
por ácido folínico. 
• Redução do transporte de folato para o sistema nervoso central associada a autoanticorpos de 
receptores de folato também ocorre em dois distúrbios do espectro do autismo: síndrome de Rett e 
autismo infantil de baixo funcionamento com anormalidades neurológicas. 
• Altas doses de ácido folínico oral podem normalizar o folato no LCR e levar à recuperação clínica 
completa ou parcial em 12 meses. 
• Má absorção hereditári de folato → é decorrente de uma mutação no transportador de folato 
acoplado ao próton q→ resulta em transporte defeituoso de folatos através do I. Delgado e através 
do plexo coroide para dentro dos LCR – a proporção de LCR/folatos no sangue normal é de 3:1, mas 
em pacientes com má absorção hereditária, os níveis são muito baixos ou indetectáveis. 
 
Espru Tropical e não Tropical (celíaco) 
• Tropical → uma resposta drástica de 4 a 6 meses para um curso oral de ácido fólico (5 mg/dia) mais 
tetraciclina (250 mg quatro vezes ao dia) pode efetuar uma cura em 60% ou mais dos pacientes. 
• Em um curto período, a má absorção leva à deficiência de folato, mas na fase crônica da doença (>3 
anos), a má absorção de cobalamina também se desenvolve. 
 
Fármacos 
• Consumo excessivo de álcool + dieta não balanceada, pode ser uma causa de deficiência de folato. 
• A inibição da di-hidrofolato redutase pelo trimetoprim, pela pirimetamina ou pelo metotrexato pode ser 
agudamente revertida pela administração de 5-formil-THF (ácido folínico). 
• A sulfasalazina induz megaloblastose em dois terços dos indivíduos que recebem doses plenas da 
droga (>2 g/dia) por diminuir a quebra dos poliglutamatos de folato a monoglutamatos antes de sua 
absorção ou por induzir anemia hemolítica com corpúsculos de Heinz, que levam ao aumento dos 
requerimentos. 
• Sulfassalazina, pirimetamina e inibidores da bomba de prótons também inibem o transportador de folato 
humano acoplado ao próton, reduzindo a absorção de folato. 
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• Os contraceptivos orais podem aumentar o catabolismo do folato, enquanto os anticonvulsionantes 
podem reduzir sua absorção e induzir enzimas hepáticas microssomais. 
• Os antinucleosídeos antineoplásicos e antirretrovirais induzem megaloblastose por afetar a síntese de 
DNA. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
• Macrocitose (volume aumentado do volume corposcular) pode ser a primeira manifestação clíica da 
doença → observado em um hemograma de rotina. 
• Os sintomas também podem ser determinados pela doença responsável pela deficiência de folato ou 
cobalamina → má absorção, alcoolismo, etc. 
• Folato → podem incluir sistema hematológico (pancitopenia com medula megaloblástica), 
cardiopulmonar (secundárias à anemia), gastrointestinal (megaloblastose acompanhada ou não por má 
absorção), dermatológico (hiperpigmentação da pele e aparecimento precoce de cabelos grisalhos) e 
genital (megaloblastose do epitélio cervical); podem também existir infertilidade (esterilidade) e sintomas 
psiquiátricos (principalmente a diminuição da expressividade emocional). 
• Outros sintomas neurológicos, outras doenças que predispõem à deficiência de folato (como o 
alcoolismo com deficiência de tiamina) ou associadas à deficiência de cobalamina devem ser 
consideradas. 
• As manifestações hematológicas de ambas as deficiências são indistinguíveis. Entretanto, apenas a 
deficiência de cobalamina acarreta um processo de desmielinazação de distribuição irregular, que é 
expresso clinicamente como anomalias cerebrais e degeneração combinada subaguda da medula 
espinal. 
• Com a hiper-homocisteinemia crônica (associada à ambas deficiências), pode haver manifestações 
clínicas adicionais que se originam do fato de que a homocisteína é um fator de risco para doença 
vascular oclusiva como doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral e doença arterial 
periférica, bem como o tromboembolismo arterial e venoso 
• A hiper-homocisteinemia também é associada a complicações significativas da gravidez Há também 
redução da densidade mineral óssea, com risco aumentado de fratura, e uma maior chance de doença 
cerebrovascular de pequenos vasos com AVC. 
• A deficiência associada de vitaminas A, D e K ou a desnutrição proteico-calórica, ou ambas, pode dar 
origem a queilose angular, sangramento mucoso, dermatite, osteomalacia e infecções crônicas. Vários 
graus de palidez com icterícia amarelo-esverdeada (uma combinação de palidez e icterícia mais bem 
visualizada em indivíduos de pele clara) são características comuns de megaloblastose. A pele pode 
apresentar pigmentação acastanhada difusa ou manchas escurecidas. O aparecimento precoce de 
cabelos grisalhos é observado em indivíduos de cabelos claros ou escuros 
 
DIAGNÓSTICO 
Abordagem Diagnóstica do Paciente 
• Necessário primeiramente reconhecer se a anemia megaloblástica está presente. 
• Depois determinar se é causada por deficiência de folato ou cobalamina, e, finalmente, deve-se 
diagnosticar a causa base e o mecanismo responsáveis. 
• Embora as deficiências de cobalamina e folato sejam apenas duas causas de macrocitose, elas 
tornam-se progressivamente mais prováveis conforme o VCM aumenta 
• Uma vez que a síntese anormal de DNA por qualquer causa resulta na megaloblastose das células 
precursoras presentes na MO, os eritrócitos liberados na circulação possuem um VCM que é muitas 
vezes maior do que 110 fL; no esfregaço de sangue periférico, essas grandes células têm formato 
ovalado (macro-ovalócitos). 
• Quando comparados com os eritrócitos maduros, que têm área de palidez central, que ocupa cerca 
de um terço do diâmetro da célula, a área de palidez central dos macro-ovalócitos está 
significativamente reduzida. 
• A avaliação da contagem corrigida de reticulócitos é um bom ponto de partida para distinguir as 
condições nas quais os macrócitos não são acompanhados de megaloblastose na MO. 
• No esfregaço de sangue periférico corado com hematoxilina-eosina, reticulócitos, que normalmente são 
20% maiores que os eritrócitos maduros, são mais facilmente reconhecidos por sua coloração 
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policromatófila; quando são 
prematuramente liberados da medula 
óssea durante o estresse de perda de 
sangue aguda ou a hemólise, esses 
reticulócitos são ainda maiores. 
• Na doença hepática, uma 
alteração na composição lipídica da 
membrana do eritrócito resulta no 
aumento da superfície celular sem um 
aumento proporcional no volume; 
esses assim denominados macrócitos 
finos → esfregaço de sangue 
periférico, tem maior área de palidez 
central. 
• Os macrócitos finos também 
são encontrados no estado pós-
esplenectomia (jáque os reticulócitos 
sofrem perda de lipídios da 
membrana durante sua maturação no 
baço, o que não ocorre em indivíduos 
esplectomizados). 
• VCM depende muito da 
população a ser estudada. 
• A condição subjacente que predispõe a deficiência de folato geralmente inicia nos últimos 6 meses e 
com frequência é o que domina o quadro clínico. 
• O alcoolismo pode ser identificado como a base da deficiência de folato com base no histórico e 
exame físico, mas a deficiência de tiamina associada pode resultar em manifestação mais complexa, 
como insuficiência cardíaca de doença cardiovascular (“beribéri úmido”) e neuropatia peripérica 
(“beribéri seco”) com síndrome de Wernicke Korsakoff 
• Por outro lado, a deficiência de cobalamina leva vários anos para se manifestar clinicamente. Portanto, 
a condição subjacente é mais crônica, os sintomas se desenvolvem mais insidiosamente, e definição da 
causa é um desafio clínico. 
Histórico e Exame Físico 
• Histórico dietético é muito importante. 
• Histórico médico ou familiar pode revelar doenças sanguíneas, sensibilidade ao glúten, doenças 
autoimunes, doenças autoimunes, uso de fármacos tóxicos etc. 
• Exame físico de vegetarianos deficientes em cobalamina ou indivíduos acometidos pela anemia 
perniciosa pode revelar boa nutrição mesmo com a deficiência. Por outro lado, geralmente pctes com 
deficiência de folato são mal nutridos e podem apresentar outros sinais de deficiências múltiplas de 
absorção. 
• O exame da cavidade oral pode revelar glossite, com língua macia (depapilada), de coloração 
vermelha, com ocasionais ulcerações na superfície lateral. 
• O aumento da tireoide pode ser observada com anemia perniciosa e doença autoimune associada, 
mas também levanta a suspeita de macrocitose (não megaloblástica) relacionada ao hipotireoidismo. 
• Em deficiência de cobalamina prolongada, o exame neurológico revela evidências de envolvimento das 
colunas posteriores, bem como piramidais, tratos espinotalâmicos e espinocerebelares. 
• Diminuição da sensibilidade vibratória e propriocepção das extremidades inferiores são os sinais 
objetivos iniciais mais comuns. O envolvimento neuropático das pernas precede o dos braços. 
• Sinais do neurônio motor superior podem ser modulados pelo subsequente envolvimento de nervos 
periféricos. 
• Um sinal de Romberg positivo e um sinal de Lhermitte podem ser obtidos 
• Perda de controle intestinal e do esfíncter, ou envolvimento de nervos cranianos, como neurite óptica, 
podem ser acompanhados por outras disfunções do córtex cerebral, incluindo demência, psicoses e 
distúrbios do humor. 
• A deficiência de folato em adultos não dá origem a importantes achados neurológicos. 
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Testes laboratoriais 
• MEGALOBLASTOSE 
o Diagnóstico de megaloblastose → hemograma completo, VCM (aumento constante durante um 
período de muitos meses ou anos), esfregaço de sangue periférico e contagem de reticulócitos 
(baixa) com macro-ovalócitos sugere anemia megaloblástica subjacente. 
o Deficiência de cobalamina → Taxa de hb inferior a 5g/dL. 
o Ocasionalmente, contagens de neutrófilos menores que 1000/uL e de plaquetas menores que 
50.000/uL. 
o No sangue periférico, a manifestação mais precoce da megaloblastose é aumento no VCM com 
macro-ovalócitos (até 14 μm). 
o Além disso, a hipersegmentação neutrofílica não é sensível para o diagnóstico da deficiência 
branda de cobalamina, e a macrocitose está ausente em cerca de 50% dos casos. 
o Pode haver eritrócitos em forma de gota, e anisocitose com leucopenia e trombocitopenia 
moderadas, associados. 
o A anemia megaloblástica pode ser mascarada quando há uma doença concomitante que 
neutraliza a tendência de geração de células grandes, como a deficiência de ferro ou 
talassemia → nesses casos, mielócitos e metamielócitos gigantes na MO e neutrófilos 
hipersegmentados na MO e sangue periférico são pistas importantes. 
• NÍVEL DE COBALAMINA E FOLATO 
o Medida dos níveis séricos e exames confirmatórios. 
o Baixo nível sérico de cobalamina (<200 pg/mL) é um indicador valioso. 
o A cobalamina sérica é menor que 300 pg/mL em 99% dos pacientes com manifestações clínicas 
hematológicas ou neurológicas da deficiência de cobalamina, enquanto níveis maiores que 300 
pg/mL sugerem deficiência de folato ou outra causa de macrocitose ou de doença neurológica. 
o Cerca de 90% dos pacientes idosos com níveis de cobalamina inferiores a 200 pg/mL 
apresentam evidências de deficiência tecidual verdadeira desta vitamina, mas indivíduos com 
doenças neuropsiquiátricas atribuídas à deficiência de cobalamina podem não apresentar 
anemia e ter níveis normais ou apenas ligeiramente diminuídos da vitamina. 
o concentração sérica de cobalamina é falsamente baixa na ausência de deficiência verdadeira 
da vitamina em pacientes com deficiência de folato (em um terço dos pacientes), gravidez, 
mieloma múltiplo etc. 
o folato → a determinação do folato sérico é o exame bioquímico inicial mais barato e mais 
eficiente para diagnosticar esta deficiência vitamínica. 
o A concentração sérica de folato é altamente sensível à ingestão de uma única refeição rica 
nesta vitamina. A deficiência nutricional de folato primeiro leva a um declínio no folato sérico a 
níveis abaixo dos normais (<2 ng/mL) em cerca de 3 semanas; assim, é um indicador sensível do 
balanço negativo de folato. 
• NÍVEIS DE METABÓLITOS 
o Os níveis séricos de homocisteína e de MMA aumentam proporcionalmente à gravidade da 
deficiência. São consideradas padrão-ouro para diag da deficiência de cobalamina, mas são 
muito caras. 
o As concentrações séricas de MMA estão elevadas em mais de 95% dos pacientes com 
deficiência de cobalamina clinicamente confirmada (com valores medianos de 3.500 nM). As 
concentrações de homocisteína sérica estão elevadas tanto na deficiência de cobalamina 
(valores medianos de 70 μM) quanto na de folato (valores medianos de 50 μM) 
o Os clínicos podem usar a concentração sérica de MMA e homocisteína para auxiliar o 
diagnóstico em pacientes com 
▪ níveis próximos ao limite inferior de normalidade de cobalamina e folato; 
▪ doenças que sabidamente afetam as dosagens de folato e cobalamina, levando a 
dificuldades na interpretação dos resultados obtidos; 
▪ baixos níveis de cobalamina e folato, nos quais a alta concentração de MMA é útil na 
confirmação da deficiência de cobalamina (em vez de atribuir a doença à deficiência 
isolada de folato); e 
▪ baixos níveis séricos de cobalamina nos quais há uma outra explicação para a síndrome 
que levou à dosagem da concentração desta vitamina (p. ex., um paciente alcoólatra ou 
Maria Júlia Reus - 192 
Literatura: Cecil e Medcurso 9 
 
diabético com neuropatia periférica ou um paciente alcoólatra com alto VCM e baixo 
nível de cobalamina sem anemia). 
• EXAME DA MEDULA ÓSSEA 
o Na doença hematológica grave associada ou não à doença neurológica sugestiva de 
deficiência de cobalamina ou folato, a identificação de eritrócitos nucleados com alterações 
megaloblásticas no esfregaço de sangue periférico – que reflete a morfologia na medula óssea – 
pode definir o diagnóstico de megaloblastose. 
o Se não encontrado, o exame do aspirado de medula óssea pode ter valor inestimável no 
diagnóstico rápido da megaloblastose. 
Determinação da causa da deficiência vitamínica 
• A causa da deficiência de folato costuma ser clara quando se associa o histórico, o exame físico e o 
quadro clínico 
• Com raras exceções, adultos com deficiência de cobalamina apresentam má absorção de cobalamina 
ou ocorre insuficiêncica na cobalamina dietética 
• A identificação de diagnósticos adicionais (p. ex., a biópsia intestinal e o exame das fezes para 
pesquisa de má absorção ou de infestação por D. latum) e de terapia específica (p. ex., dieta sem 
glúten ou administração de folato, antibióticos ou anti-helmínticos) 
• Oexame físico pode fornecer indícios adicionais e sugerem testes focados para afecções mais raras 
(pesquisa de ovos nas fezes, anticorpos antitransanguelutaminase tecidual, lipase, gastrina, biópsia 
intestinal, ou estudos radiológicos com contraste para pesquisa de estase, estreitamentos ou fístulas) 
TRATAMENTO 
• Primeiro, o sangue é coletado para uma determinação de folato sérico e níveis de cobalamina (e o 
suficiente para verificar as concentrações de metabólitos mais tarde, se indicado) e aspiração de 
medula óssea é realizada, se necessário, para confirmar a megaloblastose. 
• Maioria dos casos precisa somente do tratamento com a vitamina apropriada → OBS: Adm ácido 
fólico para pacientes com deficiência de B12 provocam resposta terapêutica na anemia, mas pode 
agravar a neuropatia 
• Pctes com anemias graves, que precisam de tratamento urgente, pode ser mais seguro iniciar o 
tratamento com ambas as vitaminas depois da coleta de sangue para dosar B12 e folato e do exame 
da MO 
• Deve-se tratar ICC em idosos com diuréticos 
• Transfusões de sangue devem ser evitadas pois podem causar sobrecarga circulatória Deficiência De 
Cobalamina 
• Maioria dos pacientes tem má absorção da vitamina, aí via de administração costuma ser PARENTERAL. 
• B12 é prescrita na forma de CIANOCOBALAMINA ou HIDROXICOBALAMINA. 
• Esquema mais clássico: dose IM de 1.000 µg, inicialmente 1x/dia por 7 dias, seguida da mesma dose 
1x/semana por 4 semanas, e depois 1 dose/mês p/ resto da vida do paciente. OBS: Se carência de 
B12 e anemia megaloblástica são decorrentes de supercrescimento bacteriano → ATB 
• Se tiver ANEMIA PERNICIOSA, se faz acompanhamento regular com endoscopia, pelo risco de 
desenvolvimento de Ca de estômago a partir da gastrite atrófica 
• Resposta ao tratamento é fantástica → Logo após seu início e, mesmo alguns dias antes de uma 
resposta hematológica evidente, o paciente sente-se melhor disposto. 
• Deficiência De Folato 
o Reposição de FOLATO, dose usual de 1-5 mg/dia por VO. 
o Se é problema é na absorção, doses de até 15 mg/dia podem ser utilizadas, sendo rara a 
necessidade do folato parenteral. 
o Duração da terapia depende do grau de deficiência. 
o Dieta deve ser corrigida, para que não haja recidiva do quadro carencial após o fim do 
tratamento Resposta ao tratamento 
o Pcte sente melhora depois de 24-48 horas do tratamento com a vitamina correta – aumenta o 
apetite e notável bem-estar eufórico 
o Hemoglobina deve aumentar em 2-3 g/dL a cada quinzena 
o Contagem de leucócitos e plaquetas se normalizam em 7 a 10 dias e a medula é normoblástica 
em cerca de 40 horas – pode persistir metamielócitos gigantes até 12 dias 
Maria Júlia Reus - 192 
Literatura: Cecil e Medcurso 10 
 
o Neuropatia periférica pode melhorar parcialmente, mas o dano à medula espinal é irreversível 
o Quanto mais recente o aparecimento dos sintomas, maior chance de recuperação. 
• Um esquema agressivo para repor rapidamente a cobalamina é a administração intramuscular ou 
subcutânea de 1 mg/dia de cianocobalamina (primeira semana), 1 mg duas vezes por semana 
(segunda semana), 1 mg/semana durante 4 semanas, e então, 1 mg/mês por toda a vida. 
• Já que 1% a 2% de uma dose oral são absorvidos por difusão passiva, mesmo em pacientes com má 
absorção da cobalamina fisiológica por qualquer motivo, uma alternativa igualmente eficiente à 
terapia de manutenção com injeções mensais de cobalamina é a administração diária de comprimidos 
de 2 mg de cobalamina por via oral após o rápido reabastecimento por via parenteral. 
• Nos pacientes que apresentam má absorção da cobalamina encontrada nos alimentos, doses de 1 
mg/dia da vitamina são necessárias 
Tratamento profilático 
• Mães e bebês de mães que apresentam essa deficiência vitamínica. 
• Pacientes que sofrem gastrectomia total. 
• Vegetarianos. 
• Má absorção → 1 a 2 mg VO por dia. 
• Suplementação periconcepção com folato em todas as mulheres (400 ug por dia de ácido fólico) e em 
mulheres que anteriormente deram à luz a bebe com defeito no tubo neural é padrão. 
• Suplementos de ác. Fólico em pctes com hemólise ou doenças mieloproliferativas e reduzem a 
toxicidade do metotrexato em pctes com artrite reumatóide e psoríase. 
• Fortificação em alimentos. 
 
 
(feito por Kamila M. Peruch com base no MedCurso – adicionei partes do Cecil) 
 
• É uma síndrome com risco de vida caracterizada por falha da medula óssea em produzir células 
sanguíneas periféricas e suas percursoras. 
• Doença marcada pelo surgimento de pancitopenia → redução das 3 series hematológicas da periferia 
• É uma das principais causas de pancitopenia, podendo acometer jovens e ter uma letalidade alta 
• É definida pelo estado de pancitopenia associado a uma biopsia de MO acelular ou hipocelular → 
com <30% do espaço medular ocupado por células hematopoiéticas 
o O restante da medula contem células adiposas 
 
EPIDEMIOLOGIA 
• Maior pico entre 2a e 3o décadas de vida → havendo 2º pico em idosos 
• Há maior incidência em países asiáticos (pode ser pelos hábitos de vida de lá) 
o Não há preferência por sexo 
• No brasil a incidência anual é de 2,4 casos/ milhão 
• Baixa renda e contato com derivados da sulfonamida são fatores de risco independentes 
 
ETIOLOGIA 
OBS → BRASIL 
No Brasil as dosagens séricas de vitamina B12 e de ácido fólico são disponibilizadas pelo SUS e podem 
ser feitas na rede pública embora alguns centros menores não tenham recursos laboratoriais para 
realizá-los. 
Quanto à dosagem dos metabólitos MMA e homocisteína, especialmente do MMA, são menos solicitadas 
e menos disponíveis na rede pública, mas podem ser realizadas através do SUS em alguns centros. 
O tratamento com ácido fólico é amplamente disponível assim como o tratamento com vitamina B12 
injetável, tanto na rede pública como na privada. Cabe, no entanto, um reparo quanto ao tratamento 
com vitamina B12 injetável que muitas vezes apresenta dificuldades quanto à disponibilidade das 
dosagens desejadas, visto que a maioria das preparações comerciais tem apresentações com 
dosagens muito mais elevadas do que as normalmente prescritas para reposição mensal ou periódica. 
Maria Júlia Reus - 192 
Literatura: Cecil e Medcurso 11 
 
• Fatores causais, genéticos ou ambientais, agridem as células-tronco hematopoéticas pluripotentes 
• HEREDITÁRIA → síndrome de Fanconi e disceratose congênita 
• ADQUIRIDA → 50% é idiopática, restante pode ser causada por: 
• Radiação Ionizante → produz grande qtd de radicais livres derivados do O2, que promovem 
desestruturação ou quebra das cadeias de DNA 
o Céls da MO, TGI e pele são as mais suscetíveis pois se multiplicam constantemente 
• Benzeno → usado como solvente em industrias, uma concentração atm > 1ppm já traz risco 
o Trabalhadores expostos frequentemente tem alterações no hemograma → principal é anemia e 
trombocitopenia 
• Drogas → regularmente aplasiantes, em que a aplasia de medula é dose-dependente → agentes 
citotóxicos 
o Ocasionalmente aplasiantes, que a aplasia ocorre como uma reação inesperada → 
cloranfenicol 
• Infecções virais por hepatite não-A/não-B/não-C, mononucleose infecciosa ou HIV 
o 5% dos casos de aplasia grave são atribuídos a hepatite aguda, acometendo mais homens 
jovens 
• Reação transfusional enxerto versus hospedeiro, fasciite eosinofilica, transplante hepático... 
• HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA → Doença adquirida que resulta da expansão de um clone 
de células-tronco hematopoéticas 
• Uma mutação que deixa a célula incapaz de ancorar proteínas essenciais a suas membranas 
 
FISIOPATOLOGIA – Cecil 
• A maioria dos casos é adquirida e causada por outros fatores não relacionados com mutações 
genéticas herdadas. Em todos os casos, é evidente que os fatores causais, genéticos ou ambientais, 
agridem as células-tronco hematopoéticas pluripotentes 
• Os agentes e fatores causadores suprimem o crescimentoe o desenvolvimento de células progenitoras 
unipotentes, já comissionadas para aquela linhagem em específico. 
• Principais causas: Radiação, doenças virais, fármacos citotóxicos e produtos químicos 
 
PATOGÊNESE 
• Ocorre geralmente devido a uma lesão da célula tronco → injuria tipo I 
o Aplasia idiopática, anemia de Fanconi, lesão por radiação, benzeno e cloranfenicol são 
exemplos 
• Injuria tipo II → outras drogas e as infecções virais, provavelmente acometem os progenitores mais 
tardios, isto é, que já sofreram algum grau de maturação 
• Defeito básico em todos parece ser uma diminuição do número de células tronco hematopoiéticas 
pluripotentes e uma falha das remanescentes 
o Ou uma reação imunológica contra elas, que torna incapazes de se dividir e diferenciar 
suficientemente para povoar a MO 
o Sugere-se também um defeito primário do microambiente da MO 
• Nos 2, mecanismo parece ser de natureza autoimune, dependente de linf T ricos em interferon-γ 
 
APLASIAS CONGENITAS 
Disceratose congênita 
• Raro distúrbio com herança ligada ao sexo, ocorre atrofia das unhas e da pele, anemia aplástica e 
alto risco de desenvolver CA 
o É associado com mutações nos genes da discernia e da transcriptase reversa telomerase do 
molde do RNA → envolvidos na manutenção e comprimento do telômero 
• Pode ser excluída pela quantificação do comprimento dos telômeros em leucócitos circulantes 
• Nela e na anemia de Blackfan-Diamond / Swachman-Diamond, há defeito na síntese e função ribossomal 
 
Anemia Fanconi 
• Doença genética de herança autossômica recessiva, caracterizada por “instabilidade genômica” → 
dna suscetível a quebras e translocações 
Maria Júlia Reus - 192 
Literatura: Cecil e Medcurso 12 
 
• Pctes desenvolvem anemia aplásica severa, com varias anomalias → polegares anômalos ou ausentes, 
baixa estatura (nanismo), manchas café com leite na pele, anomalias renais, microcefalia, retardo 
o Risco aumentado de câncer, especialmente de cabeça e pescoço, e leucemias 
o Nem todas estão presentes em determinado pcte → a expressão fenotípica da doença é 
variável 
• A aplasia de medula geralmente se manifesta por volta dos sete anos de idade → diagnóstico dado 
na presença das manifestações típicas ou estudos de cariótipo 
o O uso de androgênios nestes pacientes tem tido bons resultados, mas a melhor chance de cura 
é o transplante de células-tronco hematopoiéticas 
 
Anemia Diamond-Blackfan 
• Síndrome de insuficiência medular hereditária que exibe mais frequentemente insuficiência seletiva de 
eritroides → é uma causa incomum de anemia aplástica grave completamente desenvolvida 
• Anomalias fenotípicas como baixa estatura e defeitos esqueléticos são exceções nesta doença 
• Não há testes de triagem confiáveis → diagnóstico genético requer métodos de sequenciamento do 
gene 
 
Anemia Aplásica Autoimune 
• ANEMIA APLÁSICA ADQUIRIDA 
o Linfócitos autólogos suprimem a atividade de replicação e induzem à morte as células-tronco e 
células progenitoras hematopoéticas. 
• INDUZIDA POR MEDICAMENTOS 
o Alguns agentes, cloranfenicol sendo o paradigma clássico, são capazes de induzir 
mielossupressão em todos os pacientes tratados, neste casos sendo relacionado com a dose 
administrada (que regride após a descontinuação do medicamento) e em raros casos, respostas 
aplásticas idiossincrásicas (que não desaparecem após a descontinuação do agente). 
• INFECÇÕES 
o Hepatite → cerca de 2 a 5% dos pctes com anemia aplásica grave tiveram hepatite viral. A 
maioria de tipo indeterminado. Mortalidade mais de 90% em 1 ano. 
o Esptein-Barr → RARO! 
Falência das linhagens hematopoéticas isoladas mediada por autoimunidade 
• AGRANULOCITOSE 
o Neutropenia grave e supressão da granulopoiese 
o A doença quase sempre regride quando o fármaco agressor é descontinuado 
o Também ocorre em pacientes com doenças autoimunes estabelecidas 
• APLASIA PURA DE GLÓBULOS VERMELHOS 
o Imunocomprometidos e com doenças hemolíticas crônicas, infecção por parvovírus B19 pode 
causar 
o Pode ser mediada por linfócitos T ou células natural killer 
o Pode ser associado à exposição a medicamentos, neoplasias linfoides e mielodisplasia 
 
Toxicidade Direta à Célula-Tronco 
• Radiação → baixas doses causam supressão transitória da medula e altas doses induzem lesão grave 
no contingente das células-tronco, levando a falência medular persistente. 
• Químicos → benzeno suprime a medula óssea de maneira dose-dependente – exposição crônica tem 
sido associada a anemia aplásica. 
• Medicamentos 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
• Quadro clínico semelhante ao de leucemia aguda, caracterizado pela tríade → astenia, hemorragia, 
febre 
• Os sintomas dessa síndrome quase sempre refletem baixas contagens sanguíneas. 
• Sintomas de apresentação mais comuns são relacionados à trombocitopenia e anemia (fadiga, 
dispneia aos pequenos esforços, etc). 
• Os sintomas de anemia dependem da gravidade e tempo de instalação → indisposição física, 
fatigabilidade e cansaço aos esforços predominam 
Maria Júlia Reus - 192 
Literatura: Cecil e Medcurso 13 
 
• Sangramento espontâneo ou causado por pequeno trauma, consequente da baixa contagem de 
plaquetas→ esperado quando a contagem de plaquetas se reduz < 10.000/mm3 
o O tipo de sangramento reflete um distúrbio da hemostasia primária → sangramento gengival, 
epistaxe, menorragia, petéquias e equimoses 
▪ Eventualmente, pode ocorrer hemorragia digestiva e raramente AVE hemorrágico 
• A febre é secundária à neutropenia associada às infecções bacterianas ou fúngicas 
o Pcte neutropênico é propenso a infecções por Gram-negativas como Pseudomonas, Gram-
positivas como o S. aureus, e fungos dos gêneros Candida e Aspergillus. 
• Lesões tipo faringoamigdalite (angina de Plaut-Vincent), abscesso perirretal e celulite não são incomuns 
• Como as principais células necessárias para desenvolver uma reação inflamatória estão depletadas, é 
comum a febre por bacteremia sem o encontro de um foco infeccioso 
 
EXAME FÍSICO 
 
• Exame físico pode revelar palidez cutaneomucosa, taquicardia em repouso (geralmente observados em 
pctes mais velhos) 
• petéquias na pele ou conjuntivas, equimoses, sangramento gengival ou algum sinal de infecção. 
• A forma mais comum de anemia aplástica, a autoimune, raramente é associada a 
hepatoesplenomegalia ou linfadenopatia e, quando tais achados estão presentes, 
 
Achados laboratoriais 
• Pancitopenia (anemia, leucopenia e trombocitopenia) é regra 
• Anemia moderada ou grave → normocrômica, normocítica ou macrocítica 
o Hematócrito frequentemente < 25% 
o VCM entre 95 e 110 fL → sempre < 115 
o Contagem reticulócitos baixa 
• Leucopenia com queda seletiva nos granulócitos, geralmente < 1.500/μL → considerada neutropenia 
grave se < 500 
o Em casos severos a contagem de linfócitos também cai 
• Trombocitopenia quase sempre presente → maioria < 50.000/mm3, podendo chegar a 10k 
• Não há células anormais no sangue periférico 
o O encontro de blastos indica leucemia, e granulócitos jovens e eritroblastos indica mieloftise 
 
DIAGNÓSTICO 
• Primeiro o exame do esfregaço de sangue periférico → Se houver sinais clínicos ou morfológicos de 
deficiência de vitamina B12 ou ácido fólico (p. ex., neutrófilos hipersegmentados e macrócitos ovais), 
estes distúrbios devem ser excluídos, já que o aspirado e a biópsia de medula óssea não são 
necessários nestas condições. 
• Todos os pacientes nos quais a deficiência de vitamina B12 e folato foi descartada necessitam de um 
aspirado e de biópsia da medula óssea. 
• Confirmação feita pela biopsia de MO → revela < 30% do espaço medular ocupado por células, e o 
restante ocupado por tecido adiposo 
• Eventualmente, podem ser encontradas “ilhas” de hematopoiese entremeadas em áreas acelulares → 
células predominantes são os linfócitos e os mastócitos 
• Em pacientes jovens < 20 anos → recomendável a pesquisa de quebras cromossomiaisno sangue 
periférico, em um meio contendo diepoxibutano 
o Para excluir anemia de Fanconi, que às vezes se manifesta sem os outros achados 
• O diagnóstico diferencial entre anemia aplásica e mielodisplasia com medula hipocelular é difícil → a 
presença na MO de atipias celulares abundantes e de ALIP (Abnormal Localization of Immature 
Precursors), e o estudo citogenético positivo para as mutações falam a favor de mielodisplasia 
 
TRATAMENTO 
• O prognóstico da anemia aplásica não tratada é ruim → 25% evolui de forma agressiva e fulminante, 
sobrevida média de 4 meses 
o Demais casos evoluem progressivamente p/ óbito, com sobrevida em 5 anos de 30% 
Maria Júlia Reus - 192 
Literatura: Cecil e Medcurso 14 
 
o Só 10% tem evolução favorável, com recuperação completa ou parcial da função medular. 
• Principais determinantes do prognóstico são a idade e contagem de células hematológicas 
• Aplasia considerada GRAVE quando pelo menos 2 destes critérios 
o Reticulocitopenia < 20.000/mm3 ou < 1% na contagem corrigida 
o Plaquetas < 20.000/mm3 
o Neutrófilos < 500/mm3 
• Aplasia MUITO GRAVE quando a neutropenia é < 200/mm3 
• Se tratado a sobrevida em 5 anos pode chegar a 90%, principalmente se mais jovens e candidatos ao 
transplante de células-tronco hematopoiéticas. 
• Suspensão do fator que está causando a aplasia é obrigatório 
• Tratamento é dividido em terapia de suporte e terapia definitiva 
 
Terapia de suporte 
• Tratamento inicial com transfusão de hemoderivados conforme a necessidade, e tratamento da síndrome 
da neutropenia febril 
o Transfusão de hemácias apenas se estritamente necessário → ativa o sistema imunológico contra 
antígenos do grupo HLA, podendo impedir o transplante de células tronco 
• Todos os derivados de sangue devem ser filtrados para diminuir o risco de aloimunização, e irradiados 
para evitar enxerto de linfócitos vivos do doador 
• Agente antifibrinolótico pode ser usado em pacientes com trombocitopenia severa prolongada 
 
Terapia definitiva 
Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas 
• Se paciente é jovem (< 40 anos, especialmente < 30) e tiver irmãos, a melhor opção terapêutica para 
muitas das causas de aplasia é o transplante de células tronco de um irmão compatível 
o O sangue do pcte e seus parentes de 1o grau devem ser colhidos para a tipagem sanguínea e 
HLA → se houver um doador compatível, tratamento de escolha é o transplante. 
• Pacientes entre 20-40 anos → 1º se faz uma terapia “condicionante” com GLOBULINA ANTITIMÓCITO e 
CICLOFOSFAMIDA → para “aplasiar por completo” a medula 
o Depois da MO já despovoada, são “semeadas” as células-tronco (o transplante em si) → 
recolonizam “do zero” 
• No pós-transplante → CICLOSPORINA + METOTREXATE p/ prevenir doença do enxerto versus 
hospedeiro, uma das principais complicações do tratamento. 
• Taxas de sobrevida a longo prazo ultrapassam 80% em condições ideais. 
• Em > 40 o transplante não está indicado, pois os riscos de complicações são muito grandes 
 
Terapia Imunossupressora 
• Pacientes não candidatos ao alotransplante → tto deve ser iniciado com o esquema 
1- GLOBULINA ANTITIMÓCITO (aTg), EV, em infusão lenta 
o ATG de cavalo → 40 mg/kg/dia por quatro dias, é mais eficaz 
o ATG de coelho → 3,5 mg/kg/dia por cinco dias 
2- CICLOSPORINA → dose inicial de 6 mg/kg/dia VO, ajustando para manter níveis séricos entre 200-400 
• Tratamento mantido, em média, por 6 meses. 
• A ATG é um anticorpo que se liga à superfície dos linfócitos T humanos, levando à sua destruição → e 
a ciclosporina é um potente imunossupressor de linfócitos T. 
• Para reduzir os efeitos adversos da ATG (hipersensibilidade, doença do soro, anafilaxia), alguns 
hematologistas associam metilprednisolona no início do tratamento. 
• Com a terapia imunossupressora otimizada, 60-70% apresentam boa resposta 
o 1/3 normaliza as contagens hematológicas e sobrevida em 5 anos chega aos 90% 
o 2/3 respondem apenas parcialmente e mantêm citopenias, embora sem necessidade transfusional 
→ sobrevida menor (cerca de 50%) 
• Nos pacientes não responsivos pode-se tentar o resgate com transplante de células-tronco 
hematopoiéticas de doador parcialmente compatível → prognóstico geralmente é muito ruim 
 
APLASIA ERITROIDE ISOLADA 
Maria Júlia Reus - 192 
Literatura: Cecil e Medcurso 15 
 
• Menos comum, apenas a série eritrocítica apresenta-se depletada 
• Estes pacientes cursam apenas com anemia, sem plaquetopenia ou leucopenia → prognóstico é melhor 
• Uma série de etiologias está envolvida → a infecção pelo parvovírus B19 é uma causa importante 
o Esse é o vírus do eritema infeccioso, doença exantemática que acomete crianças 
o No adulto, pode causar síndrome febril leve com poliartralgia/poliartrite 
• Pctes costumam desenvolver anemia de leve a moderada → raramente pode ser intensa. 
• A medula óssea pode mostrar pronormoblastos gigantes com inclusões virais, muito sugestivos 
OBS: O curso geralmente é autolimitado → mas quando se instala em pctes com anemia hemolítica crônica 
leva a uma anemia grave, a chamada crise aplásica, de caráter transitório 
o Caracterizada pela combinação de queda súbita do hematócrito + reticulocitopenia 
• Em pacientes com imunodeficiência do tipo hipogamaglobulinemia, a parvovirose pode tornar-se 
crônica, levando à anemia permanente com necessidade de hemotransfusões repetidas 
• O timoma pode estar relacionado a essa aplasia, por mecanismos imunológicos → muito rara, mas pode 
ser grave e se comportar como aplasia eritroide crônica que não responde à timectomia 
o Imunossupressores têm sido utilizados com algum sucesso 
• Uma forma congênita é descrita → síndrome de Diamond-Blackfan 
o Caracterizada por anemia normo/macrocítica + altos níveis de adenosina-deaminase nas céls 
vermelhas + hemoglobina F → na presença de uma medula com elementos eritroides ausentes 
• O tratamento consiste na remoção do fator desencadeante, se possível 
• Portadores de hipogamaglobulinemia cronicamente infectados pelo parvovírus B19 se beneficiam de 
imunoglobulina humana endovenosa 
Para os demais, o tratamento é semelhante ao da anemia aplásica, combinando ATG + ciclosporina