Patologia - Inflamação e Reparo

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Inflamação e Reparo
Introdução
Para a sobrevivência de um organismo, invasores estranhos, como agentes infecciosos e tecidos lesados precisam ser eliminados; esses processos são mediados por uma complexa resposta protetora do hospedeiro, a inflamação. A inflamação envolve células, vasos sanguíneos, proteínas e outros mediadores do hospedeiro e é destinada a eliminar a causa inicial da lesão celular e dar início ao processo de reparo. 
A função protetora da inflamação é realizada por diluição, destruição ou neutralização dos agentes nocivos, no entanto, a reação inflamatória e o reparo podem provocar danos às células. A lesão celular pode coexistir com reações inflamatórias benéficas e o dano pode se tornar uma característica importante se a reação for forte, prolongada ou inapropriada. 
Moléculas e células de defesa do hospedeiro, como leucócitos e proteínas plasmáticas, circulam no sangue, e o objetivo da inflamação é trazê-los para o local de infecção ou da lesão. As células residentes das paredes vasculares e as células e proteína da matriz extracelular estão envolvidas na inflamação e reparo. 
A inflamação pode ser aguda ou crônica. A reação inflamatória aguda é e início rápido e de curta duração, de poucos minutos ou dias; caracteriza-se pela exsudação de líquido e proteínas plasmáticas, e acúmulo de leucócitos, principalmente neutrófilos. Enquanto a inflamação crônica é mais insidiosa, com duração de dias a anos e é caracterizada pelo influxo de linfócitos e macrófagos com proliferação vascular associada e fibrose. 
A inflamação é induzida por mediadores químicos produzidos pelas células do hospedeiro em resposta a um estímulo nocivo. A presença de infecção ou lesão é percebida por células residentes (macrófagos), por células dendríticas e mastócitos, que induzem e regulam a inflamação.
As manifestações externas da inflamação, os sinais cardinais, são o calor (aquecimento), rubor (vermelhidão), tumor (inchaço), dor (dolor) e perda da função (functio laesa). Geralmente é controlada e autolimitada, pois as células e mediadores são ativados em resposta à lesão e são degradados ou inativados quando o agente agressor é eliminado. 
· Os principais componentes da inflamação são a reação vascular e a resposta celular; ambas são ativadas por mediadores derivados das proteínas plasmáticas e de outras células. 
· As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas como os cinco R: (1) reconhecimento do agente lesivo, (2) recrutamento dos leucócitos, (3) remoção do agente, (4) regulação da resposta e (5) resolução ou reparo.
Inflamação Aguda
Reposta rápida que leva leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais de lesão; então, estes removem os invasores e iniciam o processo de digerir e se livrar dos tecidos necróticos. A inflamação aguda possui dois componentes principais: 
· Alterações vasculares: alterações do calibre vascular que aumentam o fluxo sanguíneo (vasodilatação) e alterações nas paredes vasculares que permitem que as proteínas plasmáticas deixem a circulação (aumento da permeabilidade vascular). As células endoteliais são ativadas e aumentam a adesão dos leucócitos e sua migração através das paredes dos vasos. 
· Eventos celulares: emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão (recrutamento e ativação celular), tornando-os aptos para eliminar o agente agressor, sendo os neutrófilos os principais. 
As principais manifestações locais de inflamação aguda são a (1) dilatação vascular e aumento do fluxo sanguíneo, causando eritema e calor; (2) extravasamento e deposição de líquido e proteínas plasmáticas, edema, e (3) emigração e acúmulo dos leucócitos na lesão. 
Estímulos para Inflamação Aguda
· Infecções: por bactérias, fungos, vírus e parasitas.
· Trauma: corte e penetração e agentes químicos e físicos. Lesão térmica, como queimadura ou frio excessivo; irradiação; toxicidade de substancias químicas ambientais.
· Necrose tecidual: de qualquer tipo, incluindo isquemia e lesão química ou física.
· Corpos estranhos: farpas, poeira, suturas e depósitos de cristais. 
· Reações imunológicas ou de hipersensibilidade: contra substâncias ambientais ou contra os próprios tecidos. 
Reconhecimento de Substâncias Estranhas
De que modo as células reconhecem a presença de agentes potencialmente prejudiciais? Foi postulado que micróbios e células mortas iniciam sinais de perigo que os distinguem de tecidos normais. Os fagócitos, células dendríticas, e outras células, como as epiteliais, expressam receptores designados a sentir a presença de patógenos infecciosos e substâncias liberadas de células mortas. Os receptores-padrão de reconhecimento são os receptores do tipo Toll (TLRs) e os inflamossomos. 
· Receptores do tipo Toll são sensores para microrganismos, que reconhecem produtos bacterianos (endotoxina e DNA bacteriano) e outros patógenos. Estão localizados nas membranas plasmáticas e nos endossomos e são capazes de detectar microrganismos extras e intracelulares. São complementados por moléculas de membrana e citoplasmáticas. O reconhecimento por esses receptores ativam fatores de transcrição que estimulam a produção de proteínas de membrana e secretadas, que incluem mediadores da inflamação, citocinas antivirais e proteínas que promovem ativação dos linfócitos e respostas imunológicas potentes.
· O inflamossomo é um complexo citoplasmático multiproteico que reconhece produtos de células mortas, como ácido úrico e ATP extracelular, como cristais e produtos microbianos. A ativação do inflamossomo ativa a enzima caspase 1, que cliva as formas precursoras da citocina inflamatória interleucina. Importante mediador no recrutamento de leucócitos na resposta inflamatória aguda, onde os leucócitos fagocitam e destroem as células mortas. 
Alterações Vasculares
As reações vasculares da inflamação aguda são o aumento do fluxo sanguíneo pela vasodilatação e o aumento da permeabilidade vascular, destinados a trazer células sanguíneas e proteínas para os sítios de infecção ou lesão. O encontro inicial de um estímulo nocivo é com os macrófagos, as reações vasculares induzidas por essas interações logo se seguem e dominam a fase inicial da resposta. 
Alterações no Fluxo e Calibre Vasculares: iniciam-se rapidamente após lesão ou infecção.
· Após rápida vasoconstrição transitória ocorre vasodilatação das arteríolas, que aumenta o fluxo sanguíneo e abertura dos capilares; esse processo causa vermelhidão (eritema) e calor.
· A microcirculação torna-se mais permeável, o liquido rico em proteínas extravasa para dentro dos tecidos extravasculares, essa perda de líquido deixa as hemácias mais concentradas, o que aumenta a viscosidade do sangue e diminui a velocidade de circulação. Isso resulta na presença e numerosos pequenos vasos dilatados, repletos de hemácias, processo chamado de estase. 
· A estase se desenvolve e os leucócitos (neutrófilos) começam a se acumular ao longo da superfície endotelial vascular, isso é chamado de marginação. 
Aumento da Permeabilidade Vascular: leva à saída de líquido rico em proteínas e células sanguíneas para os tecidos extravasculares, que provoca o aumento da pressão osmótica do líquido intersticial, levando ao efluxo de água do sangue para os tecidos.
 O acúmulo de líquido rico em proteínas resultante é chamado exsudato, que são típicos da inflamação. 
No entanto, existem acúmulos de líquido intersticial causados pelo aumento da pressão hidrostática, como consequência da redução do retorno venoso, os transudatos que contêm baixas concentrações de proteína e pouca célula sanguínea. O acúmulo de líquido nos espaços extravasculares é denominado edema e pode ser exsudato ou transudato. 
Mecanismo que contribuem para o aumento da permeabilidade vascular na inflamação aguda:
· Contração da célula endotelial, formando lacunas intercelulares nas vênulas pós-capilares. A contração da célula endotelial ocorre após a ligação da histamina, bradicinina, leucotrienos e outros mediadores químicos aos receptores específicos e tem curta duração. Uma retraçãomais lenta e prolongada das células endoteliais, por alterações no citoesqueleto, pode ser induzida por citocinas e interleucina. 
· Lesão endotelial resultando em extravasamento vascular, causando necrose e desprendimento da célula endotelial. O extravasamento começa após a lesão e persiste por horas ou dias, até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados; todas as vênulas, arteríolas e capilares podem ser afetados. A lesão direta às células endoteliais pode induzir o extravasamento prolongado tardio, que envolve vênulas e capilares. As células endoteliais também podem ser lesadas como consequência do acúmulo de leucócitos na parede do vaso. Os leucócitos ativados liberam mediadores tóxicos que causam lesão ou desprendimento endotelial. 
· Aumento da transcitose de proteínas através de canais formados pela fusão de vesículas intracelulares aumenta a permeabilidade das vênulas, após a exposição a mediadores como o fator de crescimento endotelial vascular.
· Extravasamento de novos vasos sanguíneos: o reparo de tecidos envolve a formação de novos vasos (angiogênese). As novas células endoteliais expressam aumento de receptores para mediadores vasoativos e alguns dos fatores que induzem a angiogênese induzem diretamente o aumento da permeabilidade vascular. 
Os mecanismos de permeabilidade vascular são separáveis, mas podem participar da resposta a um estímulo em particular. 
Resposta dos Vasos Linfáticos: na inflamação, o fluxo da linfa aumenta e auxilia a drenagem do fluido do edema, dos leucócitos e restos celulares do espaço extravascular. Os vasos linfáticos podem transportar o agente lesivo, disseminando-o; podem se tornar inflamados secundariamente (linfangite), bem como os linfonodos inflamados de drenagem (linfadenite). Os linfonodos inflamados aumentam devido à hiperplasia dos folículos linfoides e ao aumento do número de linfócitos e células fagocíticas que revestem os seios dos linfonodos. 
Eventos Celulares
Uma importante função da resposta inflamatória é transportar os leucócitos ao local da lesão e ativá-los, pois estes ingerem agentes ofensivos, destroem bactérias e micróbios, e eliminam os tecidos necróticos e substâncias estranhas. Uma vez ativado, os leucócitos podem induzir lesão tecidual e prolongar a inflamação. Os mecanismos de defesa do hospedeiro incluem vigilância e equilíbrio que assegurem que os leucócitos sejam recrutados e ativados quando necessário. 
Recrutamento dos Leucócitos: os leucócitos fluem rapidamente no sangue e, na inflamação, precisam ser parados e levados ao agente agressor ou ao local da lesão, sítios extracelulares. O recrutamento de leucócitos ocorre em quatro passos: (1) marginação e rolagem na parede do vaso, (2) aderência firme ao endotélio, (3) transmigração entre as células endoteliais e (4) migração para os tecidos intersticiais. A rolagem, a aderência e transmigração são mediadas pela interação das moléculas de adesão na superfície dos leucócitos e do endotélio. 
· Marginação e rolamento: as células circulantes são deslizadas pelo fluxo laminar contra a parede do vaso. Eritrócitos menores tendem a se mover mais rápido que os grandes leucócitos, por isso, são empurrados para fora da coluna axial, interagindo com as células endoteliais de revestimento. O acúmulo de leucócitos na periferia de vasos é a marginação. Se as células endoteliais são ativadas por citocinas expressam moléculas de adesão às quais os leucócitos aderem firmemente. Em seguida, os leucócitos destacam-se e rolam na superfície endotelial, aderindo transitoriamente, isso é conhecido como rolamento. 
· Adesão: leucócitos em rolagem sentem as mudanças no endotélio que iniciam a fase seguinte, caracterizada por uma firma adesão às superfícies endoteliais, mediada pela integrinas expressas nos leucócitos e que interagem com seus ligantes nas células endoteliais. As integrinas são glicoproteínas heterodiméricas transmembrana que medeiam à adesão dos leucócitos ao endotélio e células da matriz extracelular. São expressas na membrana plasmática dos leucócitos, em estado de baixa afinidade, e não aderem a seus ligantes apropriados até que os leucócitos sejam ativados pela quimiocina.
As quimiocinas são quimioatraentes secretados por células nos locais de inflamação e estão expressas na superfície do endotélio. Quando os leucócitos aderentes encontram as quimiocinas, as células são ativadas e suas integrinas mudam de forma, agrupam-se e convertem-se a um estado de alta afinidade. Outras citocinas, como o TNF e a IL-1 ativam as células endoteliais para aumentar sua expressão de ligantes, que incluem a ICAM-1, a qual se liga às integrinas LFA-1 e antígeno macrófago 1; e VCAM-1, que se liga à integrina VLA-4. O engajamento de integrinas pelos seus ligantes leva sinais aos leucócitos que resultam em alterações do citoesqueleto que regulam a adesão ao substrato. O resultado final do aumento de afinidade das integrinas estimuladas por citocinas e o aumento da expressão dos ligantes de integrina é a adesão estável dos leucócitos às células endoteliais, nos locais de inflamação. 
· Transmigração: os leucócitos migram pela parede do vaso, espremendo-se entre as células ao nível das junções intercelulares, isso é chamado de diapedese e ocorre nas vênulas da circulação sistêmica e nos capilares da circulação pulmonar. É orientada pela quimiocinas, produzidas nos tecidos extravasculares, que estimulam a movimentação dos leucócitos em direção aos seus gradientes químicos. A PECAM-1, uma molécula de adesão celular em leucócitos e células endoteliais, medeia os eventos de ligação para que os leucócitos atravessem o endotélio. Em seguida, os leucócitos secretam colagenases que degradam a membrana basal dos vasos, atravessando-a. 
· Quimiotaxia: os leucócitos migram em direção à lesão, ao longo de um gradiente químico, processo chamado de quimiotaxia. Substâncias exógenas e endógenas atuam como fatores quimiotáticos, como produtos bacterianos, citocinas, componentes do sistema complemento e produtos da via da lipoxigenase do metabolismo do ácido araquidônico. Esses mediadores são produzidos em reposta a lesões e infecções, durante as reações imunológicas. A infiltração de leucócitos resulta das ações de combinação dos mediadores. 
Os leucócitos se movem projetando pseudópodes que se ancoram na MEC e puxam a célula na direção da projeção; a direção é especificada pela alta densidade de receptores de quimiocina na margem dianteira da célula, assim, os leucócitos se movem para os sítios onde são necessários e ficam retidos. O tipo de leucócito depende do tempo da resposta inflamatória e do tipo de estímulo. Na maioria, neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório, durante as 6-24 horas, sendo substituídos por monócitos em 24-48 horas. Os neutrófilos são os leucócitos mais numerosos no sangue, respondem rapidamente às quimiocinas e aderem mais firmemente às moléculas de adesão que são induzidas nas células endoteliais, como a P-selectina e a E-selectina. 
Após entrar nos tecidos, os neutrófilos têm vida breve: morrem por apoptose e somem em 24-48 horas; enquanto os monócitos duram mais; mas existem exceções. Em certas infecções, o infiltrado celular é dominado pelo recrutamento contínuo de neutrófilos, por vários dias, nas infecções virais os linfócitos são as primeiras células e em reações de hipersensibilidade, os eosinófilos podem ser a principal célula. 
Ativação dos Leucócitos: uma vez recrutados para o local de infecção, os leucócitos devem ser ativados para exercer suas funções, através de microrganismos, produtos das células necróticas e mediadores. Apresentam receptores na sua superfície, que percebem a presença de micróbios, células mortas e substâncias estranhas. O engajamento dos receptores induz respostas nos leucócitos, que fazem parte das suas funções normais de defesa, a ativação leucocitária, que resulta nas seguintes funções: (1) fagocitose; (2) destruição intracelular de micróbios e células fagocitadas, por substâncias produzidas no fagossomo, incluindo as ERRO e enzimaslisossômicas; (3) liberação de substâncias que destroem micróbios extracelulares e células mortas, ou seja, substâncias produzidas nas vesículas fagocíticas e (4) produção de mediadores.
· Fagocitose: esse processo consiste em (1) reconhecimento e fixação da partícula ao linfócito fagocítico; (2) engolfamento, com subsequente formação de um vacúolo fagocítico e (3) destruição e degradação do material ingerido. 
Os leucócitos se ligam e ingerem os microrganismos e células mortas através de receptores de superfície, que reconhecem os componentes dos micróbios e das células mortas ou as proteínas do hospedeiro, as opsoninas, que revestem os micróbios e os torna alvo para a fagocitose. São opsoninas os anticorpos da classe imunoglobulina G que se ligam às superfícies do antígeno microbiano; os produtos de degradação da proteína C3 do complemento; e as lectinas de ligação a carboidratos, as colectinas, que se ligam aos grupamentos de açúcares da parede celular dos microrganismos. 
As opsoninas estão no sangue, prontas para revestir os micróbios, ou são produzidas em resposta aos micróbios. Os leucócitos expressam receptores para opsoninas que facilitam a fagocitose dos micróbios revestidos. Esses receptores incluem o Fc para IgG, receptores para os fragmentos 1 e 3 do complemento e receptores de Clq para as colectinas. 
A ligação de partículas opsonizadas desencadeia o engolfamento e induz a ativação celular que aumenta a degradação dos micróbios. No engolfamento, os pseudópodes se estendem em torno em objeto e formam um vacúolo fagocítico, o qual possui uma membrana que se funde com a membrana de um grânulo lisossômico e libera o conteúdo do grânulo dentro do fagolisossomas. 
· Destruição e Degradação dos Microrganismos Fagocitados: as etapas-chave nessa reação são a produção de substâncias microbicidas dentro dos lisossomas e fusão destes com os fagossomas, expondo partículas ingeridas aos mecanismos destruidores dos leucócitos. Exemplos de microbicidas são as ERO e as enzimas lisossômicas. A produção de ERO envolve: 
· A fagocitose e o engajamento de receptores celulares estimula um surto oxidativo, o burst respiratório, caracterizado por súbito aumento do consumo de oxigênio, da glicogenólise, do aumento de oxidação de glicose e da produção de ERO. A geração de metabólitos do O2 resulta da ativação de uma NADH-oxidase de leucócito, a oxidase de fagócito, que oxida a NADH e converte oxigênio em íon superóxido.
· O superóxido é convertido em peróxido de hidrogênio. As ERO atuam como radicais livres e destroem os micróbios. 
· As quantidades de H2O2 são insuficientes para destruir as bactérias. No entanto, os lisossomas dos neutrófilos contêm a enzima mieloperoxidase, que na presença de um haloide como o Cl-, converte H2O2 em HOCl, um potente oxidante e agente antimicrobiano que destrói bactérias por halogenação ou oxidação de proteínas e lipídios. 
A oxidase do fagócito é ativa depois que sua subunidade citosólica se transloca para a membrana do fagolisossomas, portanto, os produtos finais reativos são gerados no interior das vesículas, sem danificar o fagócito. Após o surto de oxigênio, o H2O2 é degradado pela ação da catalase em água e O2, e outras ERO são degradadas. As espécies reativas de nitrogênio atuam da mesma forma. 
Os microrganismos mortos são degradados pela ação de hidrolases ácidas lisossômicas. Componentes dos grânulos dos leucócitos são capazes de destruir patógenos infecciosos, como a proteína bactericida que aumenta a permeabilidade; a lisozima; a proteína básica principal e as defensinas.
· Secreção de Substâncias Microbicidas: os mecanismos microbicidas dos fagócitos estão contidos no interior dos fagolisossomas para proteger os leucócitos de danos a si próprios. Os leucócitos secretam componentes granulares, enzimas como a elastase, que destrói e digere micróbios extracelulares e tecidos mortos, como peptídeos e antimicrobianos. Os leucócitos secretam os conteúdos dos grânulos lisossômicos através de mecanismos:
· O vacúolo fagocítico permanece transitoriamente aberto para fora antes do fechamento completo do fagolisossomas.
· Se as células encontrarem materiais que não possam ser ingeridas, como imunocomplexos depositados ou imobilizados na superfície, a inabilidade dos leucócitos em fagocitar essas substâncias dispara forte ativação leucocitária e a liberação de enzimas lisossômicas no espaço extracelular. 
· A membrana do fagolisossoma pode ser lesada se substâncias nocivas, como sílica, forem fagocitadas. 
· Armadilhas Extracelulares dos Neutrófilos (NETs): representam redes fibrilares extracelulares, produzidas pelos neutrófilos em resposta a patógenos infecciosos e mediadores inflamatórios. As NETS contêm uma trama de cromatina nuclear preenchida com proteínas granulares, como peptídeos antimicrobianos e enzimas. Fornecem alta concentração de substâncias antimicrobicidas nas infecções e impedem a disseminação dos micróbios prendendo-os nas fibrilas. Os núcleos dos neutrófilos são perdidos, levando à sua morte. As NETs foram detectadas em neutrófilos sanguíneos durante sepse. Provavelmente, a cromatina nuclear nas NETs, que inclui histonas e DNA associado, sejam uma fonte de antígenos nucleares nas doenças sistêmicas autoimunes. 
Lesão Induzida por Leucócitos 
Os leucócitos secretam substâncias potencialmente prejudiciais, como enzimas e ERO, e são causas de lesão tecidual em algumas circunstâncias: 
· Parte de uma reação de defesa contra microrganismos infecciosos, quando tecidos circunstantes são lesados. 
· Tentativa de remoção de tecidos lesados e mortos. A inflamação pode se prolongar e exacerbar as consequências injuriosas do infarto, sob reperfusão. 
· Reposta inflamatória impropriamente dirigida contra tecidos do hospedeiro, como em doenças autoimunes ou quando o hospedeiro reage contra substâncias ambientais não tóxicas, como alergias que induzem a asma. 
Os mecanismos pelos quais os leucócitos lesam tecidos normais são os mesmos da defesa antimicrobiana, pois sendo ativados, os mecanismos efetivos dos leucócitos não distinguem entre o agente ofensivo e o hospedeiro. Os leucócitos ativados, especialmente os macrófagos, secretam citocinas, que estimulam a inflamação adicional e possuem importantes efeitos sistêmicos. 
Defeitos da Função Leucocitária
Defeitos da função leucocitária, genéticos e adquiridos, aumentam a suscetibilidade às infecções que podem ser recorrentes e ameaçadoras. Algumas causas de inflamações defeituosas são a supressão da medula óssea causada por tumores e quimioterapia ou radiação e doenças metabólicas como diabetes.
Distúrbios genéticos mostram a importância das vias moleculares particulares na resposta inflamatória complexa.
· Defeitos na adesão dos leucócitos: na deficiência de aderência leucocitária tipo 1 (DAL-1), a síntese defeituosa da subunidade das integrinas dos leucócitos LFA-1 e Mac-1 resulta em deficiência de aderência e migração através do endotélio e fagocitose e geração do surto oxidativo ineficientes. A DAL-2 é causada por um defeito no metabolismo da fucose que resulta na ausência de sialil-Lewis X, o oligossacarídeo nos leucócitos que se liga às selectina no endotélio ativado. 
· Defeitos na atividade microbicida: a doença granulomatosa crônica é uma deficiência genética em um dos componentes da oxidase de fagócitos, responsáveis pela geração de ERO. O engolfamento da bactéria não resulta em ativação dos mecanismos de destruição dependentes de oxigênio. Para controlar isso, os macrófagos ativados cercam os micróbios, formando granulomas. 
· Defeitos na formação do fagolisossoma: síndrome de Chédiak-Higashi, doença autossômica recessiva, resultante do tráfego desordenado das organelas intracelulares, prejudicando a fusão de lisossomas com os fagossomas. A secreção dos grânulos secretores líticos dos linfócitos T é afetada, explicando a imunodeficiência desse distúrbio. 
· Pacientes com defesas defeituosas do hospedeiro apresentam mutações nas vias de sinalização do receptor tipo Toll. Defeitos herdados nos componentesda resposta imune adaptativa resultam em aumento da suscetibilidade às infecções.
· Mutações de ganhos de função em genes que codificam componentes do inflamossome, como o criopirina, são responsáveis por raras e sérias doenças, as síndromes de febre periódica associada à criopirina, que se manifestam com febre persistente e outros sinais de inflamação e respondem bem ao tratamento com antagonistas da IL-1. 
Resultados da Inflamação Aguda
As consequências da inflamação aguda variam com a natureza e a intensidade da lesão, pelo local e tecido afetado e pela habilidade do hospedeiro de montar uma resposta; a inflamação tem um dos três resultados: 
· Regeneração e reparo. Quando a lesão é limitada ou breve, com pouca destruição tecidual e quando o tecido pode se regenerar, o resultado é a restauração a uma normalidade estrutural e funcional. Antes que a resolução se inicie, a resposta inflamatória deve ter terminado; esta envolve neutralização, decomposição ou degradação enzimática dos mediadores químicos, normalização da permeabilidade vascular, cessação da emigração de leucócitos, com morte por apoptose dos neutrófilos extravasados. Os leucócitos produzem mediadores que inibem a inflamação, limitando a reação.
A combinação de drenagem linfática e ingestão dos restos necróticos pelos macrófagos resultam em remoção do líquido do edema, das células inflamatórias e dos detritos do local. Leucócitos secretam citocinas que iniciam o reparo, no qual novos vasos sanguíneos crescem no tecido lesado para fornecer nutrientes, os fatores de crescimento estimulam a proliferação de fibroblastos que secretam colágeno para preencher os defeitos e as células teciduais residentes proliferam para restaurar a integridade estrutural.
· A inflamação crônica: pode suceder a inflamação aguda se o agente nocivo não for removido. Os sinais de inflamação crônica podem estar presentes desde o início da lesão. 
· Cicatrização: tipo de reparo que ocorre após destruição tecidual substancial ou quando a inflamação atinge tecidos que não se regeneram e são substituídos por tecido conjuntivo. Órgãos com depósitos extensos de tecido conjuntivo, para curar a lesão ou como consequências de inflamação crônica resultam em fibrose. 
Padrões Morfológicos da Inflamação
As reações vasculares e celulares da inflamação são refletidas na aparência morfológica da reação. Os padrões morfológicos estão associados a diferentes estímulos iniciadores e situações clínicas. 
Inflamação Serosa: caracterizada pelo extravasamento de um fluido aquoso, pobre em proteína, que se origina do soro sanguíneo ou das secreções de células mesoteliais que revestem a cavidade peritoneal, pleural e pericárdica. A bolha cutânea resultante de uma queimadura ou infecção viral é um acúmulo de líquido seroso, dentro ou embaixo da epiderme cutânea. Esse líquido é chamado de efusão. 
Inflamação Serosa. Secção transversal de bolha cutânea mostrando a epiderme separada da derme por uma coleção focal de derrame seroso. 
Inflamação Fibrinosa: consequência de lesões graves, que resulta em maior permeabilidade vascular que permite moléculas grandes atravessarem a barreira endotelial. Histologicamente, a fibrina extravascular acumulada aparece como uma rede eosinofílica de filamentos ou como um coágulo amorfo. Um exsudato fibrinoso é característico de inflamação no revestimento de cavidades corporais, como meninges, pericárdio e pleura; podem ser degradados por fibrinólise e os restos acumulados podem ser removidos pelos macrófagos, ocasionando a resolução. Mas se a fibrina não for removida, ocorre o crescimento de fibroblastos e vasos sanguíneos, a organização, que leva á cicatrização. A organização de um exsudato fibrinoso pericárdico forma um denso tecido cicatricial fibroso que transpõe ou oblitera o espaço pericárdico e restringe a função do miocárdio. 
Pericardite fibrinosa. (A) Depósitos de fibrina no pericárdio. (B) Uma rede rósea de exsudato de fibrina cobre superfície pericárdica. 
Inflamação Purulenta ou Supurativa e a formação de Abcessos: se caracterizam pela presença de exsudato purulento (pus) que consiste em neutrófilos, células necróticas e líquido de edema. Microrganismos induzem essa supuração localizada e são chamados de piogênicos (formadores de pus). Os abcessos são coleções localizadas de pus, causadas por organismos piogênicos contidos em um tecido ou por infecções secundárias de focos necróticos. Possuem uma região central de células necróticas, tendo em volta uma camada de neutrófilos preservados e circundada por vasos dilatados e fibroblastos em proliferação, iniciando o reparo. O abcesso pode se tornar completamente encerrado e ser substituído por tecido conjuntivo; geralmente resulta na formação de cicatriz. 
Inflamação purulenta com formação de abcesso. (A) Múltiplos abcessos bacterianos no pulmão em caso de broncopneumonia. (B) Os abcessos contêm neutrófilos e restos celulares, e são circundados por vasos sanguíneos congestionados.
Úlcera: defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido que é produzida por necrose das células e desprendimento do tecido inflamatório necrótico. Ocorre apenas quando existe tecido necrótico e inflamação na superfície ou próximo a ela. Encontrada na necrose inflamatória da mucosa da boca, estômago, intestinos ou trato geniturinário e no tecido necrótico e inflamação subcutânea dos membros inferiores em idosos com distúrbios circulatórios que predispõem a necrose extensa. Na úlcera péptica do estômago ou duodeno, coexiste inflamação aguda e crônica; na aguda, há infiltração polimorfonuclear intensa e dilatação vascular nas margens do defeito; enquanto na crônica, as margens e a base da úlcera desenvolvem cicatrização, com acúmulo de linfócitos, macrófagos e plasmócitos. 
Úlcera. (A) Úlcera duodenal crônica. (B) Secção transversal de uma cratera de úlcera duodenal com exsudato inflamatório agudo na base. 
Mediadores Químicos e Reguladores 
Inflamação Crônica 
Inflamação prolongada, semanas a meses ou anos, na qual a inflamação ativa, destruição tecidual e reparação por fibrose ocorrem simultaneamente. A inflamação crônica se caracteriza por:
· Infiltração de células mononucleares, incluindo macrófagos, linfócitos e plasmócitos.
· Destruição tecidual, induzida pelos produtos das células inflamatórias.
· Reparo, envolvendo proliferação de novos vasos e fibrose. 
A inflamação aguda pode progredir para a crônica; isso ocorre quando a resposta aguda não pode ser resolvida devido à persistência do agente lesivo ou por causa da interferência com o processo de cura. A inflamação crônica se origina a partir de:
· Infecções persistentes por microrganismos difíceis de erradicar, que incluem micobactérias, Treponema pallidum, certos vírus e fungos, que tendem ao estabelecimento de infecções persistentes e a suscitar resposta imune mediada por linfócitos T, a hipersensibilidade tardia. 
· Doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade). Doenças causadas por ativação excessiva e inapropriada do sistema imune. Sob certas condições, reações imunes desenvolvem-se contra os próprios tecidos do indivíduo, resultando nas doenças autoimunes, nas quais os autoantígenos suscitam uma reação imune autoperpetuadora que resulta em lesão e inflamação tecidual crônica. As respostas imunes contra as substâncias ambientais são a causa das doenças alérgicas, como a asma brônquica. Essas doenças podem mostrar padrões morfológicos mistos de inflamação aguda e crônica; como os antígenos desencadeadores não podem ser eliminados, essas doenças tendem a ser crônicas e intratáveis. 
· Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos. Materiais exógenos não degradáveis, como a sílica particulada que, quando inalada, pode induzir resposta inflamatória crônica nos pulmões e agentes endógenos, como os cristais de colesterol, que contribuem para a aterosclerose.
Células e Mediadores da Inflamação
A inflamação prolongada e repetida, a destruição e a fibrose tecidual caracterizam a inflamação crônicae envolvem interações complexas entre as diferentes células e seus mediadores secretados.
· Macrófagos: dominam a inflamação crônica, são células teciduais derivadas dos monócitos do sangue circulante, após sua emigração da corrente sanguínea. Estão difusamente dispersos em tecidos conjuntivos e em órgãos como o fígado, baço e linfonodos, no sistema nervoso central e pulmões. Essas células constituem o sistema de fagócitos mononucleares. Atuam como filtros para materiais particulados, micróbios e células senescentes, bem como células efetoras que eliminam micróbios nas respostas imunes humorais e celulares. 
Os macrófagos se originam de precursores na medula óssea e circulam no sangue por um dia. Sob influência de moléculas de adesão e quimiocinas, começam a migrar para lesão dentro de 24-48 horas após o início da inflamação aguda. No tecido extravascular, os monócitos se transformam em macrófagos maiores, de meia-vida mais longa e maior capacidade para fagocitose. Os macrófagos são ativados por estímulos para realizarem suas funções e as principais vias de ativação são a clássica e a alternativa.
· Ativação clássica: induzida por produtos microbianos como endotoxina, pelos sinais derivados da célula T, como a citocina IFN-y e substâncias estranhas que incluem cristais e material particulado. Os macrófagos classicamente ativados produzem enzimas lisossômicas, NO e ERO, que aumentam sua habilidade em destruir organismos fagocitados e secretam citocinas que estimulam a inflamação. Os macrófagos são essenciais na defesa do hospedeiro contra micróbios ingeridos e em reações inflamatórias crônicas.
· Ativação alternativa: induzida por citocinas, como a IL-4 e IL-3, produzidas pelos linfócitos T, mastócitos e eosinófilos. Os macrófagos alternativamente ativados não são ativamente microbicidas, mas possuem papel no reparo celular. Secretam fatores de crescimento que promovem a angiogênese, ativam fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno. Os macrófagos iniciam a ativação pelo modo clássico e depois seguem pela via alternativa.
Os macrófagos têm vários papéis críticos na defesa do hospedeiro e na resposta inflamatória:
· Ingerem e eliminam micróbios e tecidos mortos. Como os macrófagos respondem aos sinais de ativação dos linfócitos T, são os fagócitos mais importantes na resposta imune adaptativa mediada por célula.
· Iniciam o processo de reparo tecidual e estão envolvidos na formação de cicatriz e fibrose.
· Secretam mediadores da inflamação, como citocinas e eicosanoides. 
· Expõem antígenos aos linfócitos T e respondem aos sinais das células T, estabelecendo uma alça de feedback essencial para a defesa contra micróbios através de respostas imunes mediadas por célula. As interações bidirecionais são centrais para o desenvolvimento das doenças inflamatórias crônicas. 
Quando o estímulo inicial é removido, os macrófagos morrem ou tomam o caminho dos linfáticos. Em áreas de inflamação crônica, persiste o acúmulo de macrófagos devido ao recrutamento contínuo a partir da circulação e proliferação local. O IFN-y induz a fusão de macrófagos em células gigantes multinucleadas. 
· Linfócitos: mobilizados sob a manifestação de estímulo imune específico, bem como na inflamação não mediada imunologicamente e são os principais orientadores da inflamação. A ativação de linfócitos B e T é parte da resposta imune adaptativa em infecções e doenças imunológicas. Os linfócitos T e B migram para locais inflamatórios usando pares de moléculas de adesão e quimiocinas. Nos tecidos, os linfócitos B podem se desenvolver em plasmócitos, que secretam anticorpos, e os linfócitos T CD4+ que secretam citocinas e suscitam diferentes tipos de inflamação:
· Células TH1 produzem IFN-y que ativam macrófagos na via clássica.
· Células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-3, que recrutam e ativam eosinófilos e são responsáveis pela via alternativa de ativação dos macrófagos.
· Células TH17 secretam IL-17 e citocinas que induzem a secreção de quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos e monócitos para a reação. 
TH1 e TH17 estão envolvidas na defesa contra bactérias e vírus e nas doenças imunes. As TH2 participam na defesa contra parasitas helmintos e na alergia. Linfócitos e macrófagos interagem de modo bidirecional. Macrófagos apresentam antígenos às células T, expressam moléculas de membrana e produzem citocinas que estimulam respostas da célula T. os linfócitos T ativados produzem citocinas que recrutam e ativam macrófagos e depois promovem apresentação de antígeno e secreção de citocinas. O resultado é um ciclo de reações celulares que abastece e mantém a inflamação. O acúmulo de linfócitos, de células apresentadoras de antígenos e plasmócitos podem assumir características morfológicas de órgãos linfoides com aparência de linfonodos, contendo centros germinativos bem formados. O padrão de organogênese linfoide é observado na sinóvia de pacientes com artrite reumatoide e na tireoide de pacientes com tireoidite imune.
· Eosinófilos: os eosinófilos são encontrados em locais inflamatórios em torno de infecções parasitárias ou como parte de reações imunes mediadas por IgE, associadas com alergia. Seu recrutamento é dirigido por moléculas de adesão semelhantes às usadas pelos neutrófilos e por quimiocinas especificas derivadas de leucócitos e células epiteliais. Os grânulos de eosinófilos contêm a proteína básica principal, uma proteína catiônica altamente carregada que é tóxica para parasitas, mas causa necrose epitelial. 
· Mastócitos: células sentinelas amplamente distribuídas nos tecidos conjuntivos pelo corpo, que participam das respostas inflamatórias agudas e crônicas. Em indivíduos atópicos, os mastócitos possuem o anticorpo IgE especifico para antígenos ambientais; quando estes são encontrados, os mastócitos revestidos pela IgE são induzidos a liberar histamina e metabólitos do AA que suscitam as alterações vasculares iniciais da inflamação aguda. Os mastócitos armados com IgE são figuras centrais nas reações alérgicas, incluindo o choque anafilático. Os mastócitos produzem citocinas, como TNF e quimiocinas, e exercem papel benéfico em algumas infecções. 
A presença de neutrófilos marca a inflamação aguda, mas a crônica também apresenta infiltrados neutrofílicos, como resultado da persistência das bactérias e células necróticas ou dos mediadores produzidos pelos macrófagos. 
Inflamação Granulomatosa