Sinalização celular

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SINALIZAÇÃO CELULAR
· - É a troca de informações entre as células por mediadores químicos (ptn, aa´s, nucleotídeos, esteroides...).
A célula sinalizadora produz uma molécula-sinal extracelular a qual será detectada pela célula alvo.
· - Essa detecção é feita por receptores (em sua maioria, ptn de membrana) que reconhecem e responde especificamente a tais moléculas. 
· -Quando o receptor recebe um sinal extra cel a transdução é iniciada e ocorre a conversão em moléculas de sinalização intracelular, que alteram o comportamento da célula.
· TIPOS DE COMUNICAÇÃO CELULAR
Diferenciam-se primordialmente na velocidade e na seletividade com que os sinais são enviados a seus alvos. 
· Endócrina
II- Parácrina
III- Neuronal (sináptica) 
IV- Dependente de contato
I- Hormônios produzidos pelas glândulas endócrinas são secretados na corrente sanguínea e distribuídos pelo corpo todo até as células alvo.
Ex: Insulina (prod pelas cel. β pancreáticas)
 
Ligação da insulina no receptor > transfere a vesícula para a memb >aumenta a capacidade de captação de glicose.
Remoção da insulina> endocitose dos transportadores 
· Parácrina 
É feita por mediadores locais, que se difundem no liquido extracelular.
Por exemplo, os derivados do ac. Araquidônico que atuam na cascata de coagulação (prostaglandinas, leucotrienos e eicosanoides). Essa conversão é feita pela enzima cicloxigenase, a qual é inibida por anti-inflamatórios como aspirinas – por isso não se deve tomar AA´s em caso de dengue hemorrágica.
OBS: NO e a disfunção erétil – Mecanismo de Ação
NO é liberado no corpo cavernoso> ativação da guanilato ciclase > aumento de GMPc causa o relaxamento muscular permitindo o enchimento de sangue.
VIAGRA: inibe a enzima (fosfodiesterase) que degrada o GMPc no corpo cavernoso, potencializando o efeito do NO, e , consequentemente o tempo de ereção.
 
* Autócrina: é um subtipo de sinalização parácrina no qual a célula é sensibilizada por uma molécula que ela mesma secretou. Algumas cel. Cancerosas mantem sua sobrevivência e multiplicação através deste mecanismo.
· Sináptica
A mensagem é liberada de forma rápida e especificamente para as células-alvo. O neurônio envia impulsos elétricos que são convertidos, na fenda sináptica, em neurotransmissores (mediadores químicos, como a acetilcolina, epinefrina, serotonina, dopamina).
· IV) Dependente de contato
As células fazem contato direto por meio de moléculas sinalizadoras presentes na membrana plasmática. 
Ex. : no desenvolvimento embrionário este tipo de sinalização permite que as cél adjacentes inicialmente iguais se especializem para formar tipos cél diferentes. 
· Uma vez liberados, os mediadores químicos irão gerar alterações comportamentais na célula alvo, as quais respondem de modo diferente de acordo com o tipo celular no qual se enquadram. A exemplo disso, pode-se citar a acetilcolina, que ocasiona efeitos fisiológicos diferentes de acordo com a célula que sinaliza. Observe abaixo.
Cardíacas: redução da frequência cardíaca
Musculares: contração muscular 
Glandulares: secreção de componentes da saliva
· Observa-se, portanto, que a molécula-sinal sozinha não é a mensagem, uma vez que a informação transmitida depende de como a célula-alvo recebe e interpreta o sinal.
· VIAS DE SINALIZAÇÃO INTRACELULAR
· - Os receptores transmembrânicos detectam o sinal na face externa da célula e transmitem a mensagem utilizando uma molécula diferente, através membrana até o interior da célula.
- A mensagem passa de uma molécula de sinalização intracelular para outra, em que cada uma ativa ou gera a próxima molécula de sinalização até que, por exemplo, uma enzima metabólica seja posta em ação, o citoesqueleto seja forçado a assumir uma nova configuração ou um gene seja ativado ou inibido. Esse resultado é denominado resposta da célula
· - Os componentes dessa via podem:
· Transduzir 
· Transmitir
* Amplificar
· *Distribuir
· As etapas de uma via estão sujeitas a regulação por retroalimentação positiva (quando um componente age sobre outro prévio para aumentar a resposta) ou negativa (quando um componente age sobre outro para mitigar a resposta) 
- Existem proteínas* que atuam como interruptores moleculares para recuperar a via após a transmissão do sinal e fique apta a transmiti-lo novamente. Dessa forma, cada ptn ativada retorna ao estado original inativado.
Logo, para cada mecanismo de ativação deve haver um de inativação
· Essas proteínas subdividem-se em 2 grandes grupos
· 
I) ativadas por fosforilação: alternam entre formas ativas e inativas pelas enzimas
- quinase: promove fosforilação > PTN ATIVA
- fosfatase: promove a desfosforilação > PTN INATIVA
· II) Proteínas de ligação ao GTP: Estas alternam entre um estado ativo e um inativo na dependência de terem GTP ou GDP, respectivamente, ligados a elas. 
- PTN triméricas de ligação ao GTP: proteínas G, são Grandes e transmitem msg a partir de receptores acoplados a ela.
 Os receptores se superfície celular são:
· Acoplados a canais iônicos: alteram a permeabilidade da membrana a íons específicos. 
Alteram a voltagem da membrana, a partir de um sinal químico (neurotransmissores), transmitindo impulsos elétricos. São imprescindíveis às células nervosas e musculares.
· Acoplados a PROTEÍNA G: ativam as ptn triméricas e iniciam a cascata de sinalização.
Possuem uma estrutura característica: cadeia polipeptídica que atravessa 7 vezes a bicamada lipídica. Esses receptores transmembranas tem importância fisiológica no corpo humano, como a rodopsina (fotorreceptora) e a os receptores olfatórios. 
MECANISMO: troca de GDP por GTP > a subunidade α se dissocia de β e γ
Estado não estimulado: a subunidade α possui uma molécula de GDP ligada > G inativa
Uma molécula de sinalização extracel liga ao receptor > inativação da proteína G pela substituição de uma molécula de GDP por uma de GTP
As duas partes da PTN G ativadas a subunidade α e o complexo βγ podem, então interagir diretamente com as proteínas-alvo da membrana transmitem o sinal para outros destinos na célula. Quanto mais tempo essas proteínas-alvo permanecerem ligadas, mais prolongado será o sinal.
O tempo de ativação dessa ptn é controlado pela subunidade α, que é capaz de hidrolisar o GTP, ocasionando o retorno para a conformação original 
· 
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS: As proteínas Gs (estimulatorias) e as Gi (inibitórias) são alvos de algumas toxinas bacterianas de importância médica, exemplos:
· - Pertussis [coqueluche]: ataca o pulmão. Inibe a adenilato-ciclase.
Atua na subunidade α da Gi, que retém seu GDP impedindo sua interação com os receptores, logo mantem a ptn G inativa. 
· -Cólera: A modificação impede que a Gs hidrolise o GTP, mantendo-a, em seu estado ativo, o que provoca a estimulação continua das cél intestinais e um efluxo prolongado e excessivo de Cl-, resultando em uma diarreia intensa e desidratação.
 
· REGULAÇÃO DE CANAIS IÔNICOS 
· Algumas proteínas G regulam diretamente os canais iônicos. Um exemplo emblemático é o das células do marca-passo cardíaco.
MECANISMO: acetilcolina se liga ao receptor > complexo βγ se liga ao canal de K+ > canal abre > batimento cardíaco desacelera.
Sinal cessa > subunidade α se autoinativa pela hidrolise do GTP> PTN G inativa
 ATIVAÇÃO ENZIMÁTICA
· A interação das proteínas G com as enzimas tem consequências complexas, pois levam a produção de moléculas de sinalização intracelular (denominados segundos mensageiros -se difundem rápido, amplificando o sinal)
Duas enzimas principais: 
* Adenilato-ciclase: produz o AMPc.
- Promove a ativação enzimática das proteínas-cinase (PKA)
- Os efeitos desse pequeno mensageiro variam de acordo com a célula-alvo, podendo gerar respostas lentas(Ex1) ou rápidas (Ex2)
-Ex.1: mudanças na expressão gênica> PKA ativa transcrição de certos genes
- Ex.2: no musculo esquelético a adrenalina se liga aos receptores adrenérgicos> aumentam a [AMPc] > ativação uma PKA> ativação da enzima que degrada glicogênio> maximiza a quantidade de glicose disponível para contrair o músculo
-É degradado pela Fosfodiesterase do AMPc, interrompendo o sinal
Obs: a cafeína atua como estimulante do SNC pois inibe essa enzima e consequentemente bloqueia a degradação do AMPc, o qual é mantido em alta concentração citosólica;
· * Fosfolipase C: gera o inositol-trifosfato e o diacilglicerol.
 Propaga o sinal pela degradação de um lipídeo de membrana, o fosfolipídio de 
 inositol, nome pelo qual essa via é conhecida. Essa molécula se liga aos canais 
 de cálcio do RE, abrindo-os e causando um aumento na [Ca2+] no citosol, o qual, 
 por sua vez, atua como sinalizador para outras moléculas. 
 O diacilglicerol também é um lipídeo de membrana, que permanece na mesma 
 após a sinalização. Ele recruta proteínas-cinase (PKC) que se deslocam para o 
 citosol se ligam ao Ca2+ para serem ativadas.
· Acoplados a enzimas: se associam com enzimas no interior da célula 
-São proteínas transmembrânicas com seus domínios de interação 
ao ligante expostos na superfície externa da membrana plasmática.
-Tem papel importante na proliferação, diferenciação e sobrevivência
das células nos tecidos animais 
- Funcionam como mediadores locais e culminam em respostas lentas, cujos efeitos geralmente estão atrelados a alterações na expressão gênica.
- Entretanto, podem mediar reconfigurações diretas e rápidas do citoesqueleto
alterando a forma e movimento da célula.
- A maior classe desse tipo de receptor é daqueles que funcionam como tirosina-quinase (RTKs) que fosforila resíduos específicos de tirosina.
Essa fosforilação desencadeia a formação de um complexo de sinalização intracelular nas caudas citosólicas do receptor, transmitindo o sinal ao longo de várias rotas e destinos simultaneamente dentro da célula . Dessa forma, os complexos proteicos coordenam alterações bioquímicas necessárias para desencadear a resposta final, como a proliferação ou diferenciação celular.
Finalmente, as tirosinas podem ser desfosforiladas pela tirosina-fosfatase, e o sinal cessa. Em alguns casos os receptores são endocitados e digeridos pela cél.
- Os RTKs ativados recrutam várias proteínas de sinalização intracel, sendo a principal delas denominada Ras (ligada à face citoplasmática), a qual se assemelha a uma subunidade α de uma proteína G e também funciona como interruptor molecular. Essa proteína pertence ao grupo das GTPases monoméricas, portanto, alterna entre dois estados conformacionais distintos – ativa quando ligada a GTP e inativa quando ligada a GDP. No estado ativado, a Ras inicia uma cascata de fosforilação, e conduz o sinal da membrana para o núcleo, até reguladores de transcrição específicos, alterando sua capacidade de 
controlar a transcrição gênica. Tal mudança pode estimular respostas celulares distintas, que será determinada por quais outros genes estão ativos e pelos outros sinais que a célula está recebendo. A proteína Ras foi identificada pri-
meiramente em células cancerosas humanas, nas quais a mutação impede que ela se autoinative, culminando na proliferação descontrolada (neoplasia).
· Obs: O crescimento, a proliferação e diferenciação celular, assim como a sobrevivência e a migração anormais são características de uma célula cancerígena, e as anormalidades na sinalização mediada por RTKs entre outros receptores acoplados a enzimas desempenham papel crucial no desenvolvimento da maioria dos tipos de câncer.
· OBS: O excesso de receptores de superfície celular proporciona alvos para muitas substâncias estranhas que interferem com a nossa fisiologia. Tais substâncias bloqueiam ou superestimulam a atividade natural dos receptores. Vários fármacos e venenos agem dessa forma (Tabela 16-2), e uma grande parte da indústria farmacêutica se dedica a produzir fármacos que exerçam um efeito muito bem definido por se ligarem a um tipo específico de receptores de superfície celular.