Neurotransmissores - parte 2

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NEUROTRANSMISSORES - SNC 
 
NEURÔNIOS AMINOACIDÉRGICOS 
 
Contém aminoácidos. 
GLUTAMATO, GLICINA e GABA servem como neurotrans-
missores na maioria das sinapses do SNC. 
GABA (ácido gama amino butílico): presente apenas nos 
neurônios gabaérgicos, utilizado como neurotransmissor. 
• GABA não é aminoácido, é apenas formado por ami-
noácido (glutamato), e, por isso, não está presente 
em outras células do organismo. 
Glutamato e glicina: por serem aminoácidos, estão pre-
sentes em todas as células do corpo – utilizados na síntese 
proteica e de ATP. 
• Formado através da glicose ou outros precursores. 
 
GLUTAMATO 
Amplamente distribuído no SNC 
Síntese: 
• Glicose → piruvato → ciclo de Krebs → oxaloacetato 
→ glutamato. 
• Glutamina liberada pelos astrócitos – células gliais. 
• Degradação das proteínas. 
Ação finalizada: os transportadores dependentes de só-
dio, acoplados na entrada de sódio (cotransporte), levam 
o glutamato para interior do terminal axonal glutamatér-
gico (para dentro da vesícula) e para os astrócitos – células 
gliais. 
• Nos astrócitos, o glutamato é transformado em gluta-
mina, por meio da glutamina-sintase (liga o glutamato 
a uma molécula de amônia). Assim, a glutamina sai do 
astrócito por meio de um transportador, e a leva para 
o fluido extracelular. Como no neurônio tem um 
transportador de glutamina, ela vai até lá, onde é de-
saminada por meio da glutaminase, liberando gluta-
mato e amônia. – o glutamato é transportado para 
dentro da vesícula em troca da saída de um próton. 
o Transporte vesicular: transportadores movi-
dos pelo gradiente de prótons (membrana ve-
sicular), o que faz com que entre glutamato e 
saia próton – mecanismo antiporte. 
 
• Ambos os tipos de recaptura são importantes para 
evitar excesso de glutamato, o que pode resultar em 
convulsões. 
SUBTIPOS DE RECEPTORES DE GLUTAMATO: 
Localizados nos núcleos da base e nas vias sensitivas. 
Receptores Ionotrópicos (tipo I) – resposta rápida: NMDA, 
AMPA e Cainato. 
• Cada receptor só se liga a seu próprio agonista – glu-
tamato se liga nos três receptores. São formados por 
4 subunidades proteicas, que formam um canal iônico 
permeável a cátion. 
• Receptores NMDA: formação da memória a longo 
prazo. 
o Combinação das subunidades NR1 e NR2. 
o Possuem isoformas diferentes, o que faz com que 
tenham vários tipos de receptores NMDA. 
o Altamente permeáveis ao Ca2+ e a outros cátions, 
como o sódio. 
o Para ser ativado, é necessária a ligação da glicina 
(no sítio modulador - agonista) e do glutamato (no 
sítio receptor de glutamato – sítio ativo). Quando 
ambos se ligam, o canal de sódio se abre, entrando 
sódio e cálcio, porém são bloqueados devido o 
Mg2+. Assim, deve ocorrer a despolarização da 
membrana neuronal, que ocorre devido ao gluta-
mato atuar em receptor AMPA, fazendo com que 
o magnésio seja removido, liberando a passagem 
dos íons sódio e cálcio. 
▪ Assim, considera-se que o receptor NMDA é 
dependente do receptor AMPA. 
▪ O glutamato se liga aos receptores NMDA e 
a AMPA (no neurônio), e ambos os canais se 
abrem para que entre os íons, porém o 
NMDA é bloqueado por Mg. Assim, o gluta-
mato então, abre primeiro o AMPA que per-
mite a entrada de cátions (Na), despolari-
zando a membrana e fazendo com que o Mg 
desbloqueie o NMDA. Assim, NMDA agora 
aberto possibilita entrada dos íons, gerando 
mais despolarização. 
▪ AMPA é despolarização rápida e NMDA é 
despolarização lenta. 
o Fármacos atuam como antagonistas competitivos, 
que se liguem ao sítio modulador (da glicina), im-
pedindo a ação do glutamato. 
o D-serina (aminoácido) é liberada por astrócito. 
Atua também como agonista de glicina, ou seja, se 
liga ao sítio modulador, facilitando a ação do glu-
tamato. 
o Certos anestésicos (cetamina e fenciclidina) 
atuam como antagonistas de receptor NMDA, 
competindo com o glutamato pelo sítio ativo. 
o Memantina (tratamento de Alzheimer): bloqueia 
receptores NMDA, atuando como antagonista. 
▪ O tratamento da doença tem o objetivo de 
antagonizar o glutamato, para evitar lesão 
cerebral, e aumentar acetilcolina. 
o O excesso de glutamato provoca aumento de cál-
cio, que ativa proteases que clivam proteínas do 
citoesqueleto neuronal. 
o MK801: atua como antagonista do NMDA, impe-
dindo a ação do glutamato. 
• Receptores AMPA: formado pela combinação de su-
bunidades GluR1 a GluR4. 
o Na ausência do GluR2, são permeáveis ao cálcio. 
o Altamente permeáveis ao sódio e ao potássio. 
• Receptores Cainato: formados por subunidades 
GluR5 a GluR7 com KA1 e KA2. 
o São mais permeáveis ao sódio do que ao cálcio. 
Receptores metabotrópicos (tipo II) – resposta lenta: aco-
plados a proteína G. 
• Existem 8 subtipos para o glutamato. 
• Presentes nas membranas pré e pós-sinápticas. 
• A extremidade aminoterminal é voltada para o meio 
extracelular, e é onde o glutamato se liga - cauda N-
terminal extracelular grande. 
• Subdivididos em classes I, II, III, acoplados à proteína 
G. 
o I: mGLU1 e mGLU5 – acoplados à proteína Gq 
(ativa fosfolipase C, que produz IP3, levando ao 
aumento da concentração intracelular de cálcio). 
▪ Efeito excitatório pós-sináptico, por blo-
quear canal de potássio – potássio não sai da 
célula, possibilitando despolarização. 
o II: mGLU2 e mGLU3 – acoplados à proteína Gi (ini-
bem adenilato ciclase, inibindo formação do se-
gundo mensageiro, AMPc). 
▪ Efeito inibitório pré-sináptico, por impedir 
abertura de canal de cálcio, o que impossibi-
lita a exocitose da vesícula, sem a liberação 
de neurotransmissores. 
o III: mGLU4, mGLU6, mGLU7 e mGLU8 – acoplados 
à proteína Gi (inibem adenilato ciclase, inibindo 
formação do segundo mensageiro, AMPc). 
▪ Efeito inibitório pré-sináptico, por impedir 
abertura de canal de cálcio, o que impossibi-
lita a exocitose da vesícula, sem a liberação 
de neurotransmissores. 
Papel dos receptores 
• AMPA e em certas regiões do cérebro (cainato): trans-
missão sináptica excitatória rápida. 
o Isso ocorre por serem ionotrópicos, não terem 
bloqueio (como o NMDA) e não são dependentes 
por voltagem. 
o NMDA coexistem com AMPA nas membranas neu-
ronais, pela dependência. 
 
GABA 
Para a síntese, são necessários o glutamato e a enzima glu-
tamato descarboxilase (ácido glutamato descarboxilase), 
que retira carboxila do glutamato, formando o GABA – 
esse processo ocorre dentro do terminal nervoso de neu-
rônios gabaérgicos –, que é posteriormente levado à ve-
sícula, armazenado e posteriormente liberado. 
É responsável pela transmissão sináptica inibitória – 
exerce apenas efeito inibitório. 
Principal neurotransmissor inibitório do cérebro pois na 
medula espinhal e no tronco cerebral também há glicina. 
Possui altíssima concentração no sistema nigroestriado e 
alta concentração em toda a substância cinzenta. 
O GABA é recaptado pro terminal nervoso e pro astrócito. 
• Para que o GABA saia da fenda, existe cotransporta-
dores sódio e GABA no terminal nervoso gabaérgico e 
nos astrócitos. No terminal nervoso, o GABA vai para 
dentro da vesícula e é armazenado – a entrada do 
GABA ocorre acoplada à saída de um próton. 
• No astrócito, GABA sofre ação da enzima GABA tran-
saminase, que destrói o GABA através de desamina-
ção. 
• Posteriormente, essa amina retirada é transferida 
para o α-oxoglutarato, que é transformado em gluta-
mato. 
o O glutamato será transformado, pela gluta-
mina sintase, em glutamina, que será libe-
rada no fluido extracelular e recaptada pelo 
neurônio gabaérgico, onde sofre ação da glu-
taminase para retirada da amina e formar o 
glutamato, que será descarboxilado, for-
mando GABA. 
• GABA, sem a amina, é transformado em semialdeído 
succínico, que é transformado em succinato, que en-
tra no ciclo de Krebs. 
 
20% dos neurônios do SNC são gabaérgicos, sendo que a 
maioria são interneurônios curtos (não se propagampara 
outras regiões do cérebro) e alguns são tratos gabaérgicos 
longos (terminações nervosas pro cerebelo e corpo estri-
ado). 
• Praticamente todos os neurônios são sensíveis ao 
efeito inibitório mediado por GABA. 
SUBTIPOS DE RECEPTORES GABA 
GABAA: canal iônico regulado por ligante (tipo I) – receptor 
nicotínico. 
• Localização pré-sináptica (cálcio) e pós-sináptica 
(cloreto) – tanto pré como pós-sináptica leva a 
abertura do canal de cloro, que possibilita a en-
trada de cloreto no neurônio, gerando hiperpola-
rização, potencializando a sinapse inibitória – por 
isso GABA tem efeito inibitório. 
o No pós-sináptico é mais rápido. 
GABAB: acoplado à proteína Gi (tipo II) – inibe ativação da 
adenilato ciclase. 
• Localização: 
o Pós-sináptica (canais K+): GABAB gera hi-
perpolarização, por abrir canal e sair po-
tássio. 
o Pré-sináptica (canais Ca2+): GABA atu-
ando em GABAB, inibindo abertura do 
canal de cálcio dependente de volta-
gem, não deixando o neurotransmissor 
sair. 
 
GLICINA 
Neurotransmissor inibitório (gera hiperpolarização inibi-
tória) – presente em altas concentrações na substância 
cinzenta (medula espinhal). 
Canal de glicina é canal iônico dependente de ligante (ca-
nal de cloreto): quando a glicina se liga ao canal de cloreto 
ocorre a entrada de cloreto, tendo ação inibitória, ge-
rando a hiperpolarização. 
Estricnina: antagonista de glicina – impede que ela se ligue 
ao receptor, gerando rigidez muscular e convulsões. 
HISTAMINA 
Os corpos celulares estão localizados no hipotálamo e as 
terminações nervosas se ramificam para outras regiões do 
cérebro. 
Não possui mecanismo de recaptura (não retorna pro ter-
minal pré-sináptico) – portanto, a finalização ocorre na 
fenda, onde a enzima n-metil transferase age, inativando 
a ação da histamina. 
Atua nos receptores H1, H2 e H3, os quais estão acoplados 
a alguma proteína G – receptores metabotrópicos. 
• H1: pós-sinápticos, com efeito excitatório através da 
ativação da proteína Gq (+ cálcio intracelular). 
o Despertar e alerta. 
o Anti-histamínicos que atuam como an-
tagonistas do H1 causam sedação. 
• H2: pós-sinápticos, com efeito excitatório através da 
ativação da proteína Gs (ativa adenilato ciclase). 
• H3: pré-sinápticos, com efeito inibitório através da 
ativação das proteínas Gi e Go. 
o Autoreceptores (evita o excesso de his-
tamina na fenda sináptica). 
 
OUTROS TRANSMISSORES E MENSAGEIROS 
 
Além dos neurotransmissores classificados como aminoá-
cidos (glutamato, glicina e GABA) e aminas (noradrenalina, 
acetilcolina, serotonina e glutamina), ainda existem pe-
quenas moléculas que atuam como mediadores químicos 
a nível do sistema nervoso. 
 
PURINAS 
Tem-se adenosina e ATP, e ambos podem atuar como 
transmissores e/ou moduladores (a nível de SNC e SNP). 
• O ATP, quando liberado por vesículas/neurônios, é 
considerado neurotransmissor. 
Adenosina: é um neuromodulador lento – atua em recep-
tor metabotrópico. 
• Produzida a partir da hidrólise do ATP. 
• Não é armazenada em vesículas – por isso não pode 
ser chamada de neurotransmissor. 
• Uma vez formada, só é liberada para a fenda sináptica 
por transportadores específicos. 
• Funciona em receptores acoplados à proteína G e en-
volvem receptores A: 
o A1 e A3: proteínas Gi e Go – inibitórias; 
o A2A: proteína Gs – excitatória; 
o A2B: proteínas Gs e Gq – excitatórias; 
• Neuroproteção: tem efeito inibitório, impedindo libe-
ração excessiva de glutamato – modulador de gluta-
mato. 
ATP: atua como transmissor rápido (em receptor ionotró-
pico – canal de cálcio) e como neuromodulador local (em 
receptor metabotrópico – resposta lenta). 
• É armazenado em vesículas sinápticas no SNC e 
no SNP (neurônio pós-ganglionar do SN Simpá-
tico). 
o Em vesículas catecolaminérgicas, pode 
ter ATP junto com a catecolamina – por 
exemplo, em conjunto com a noradre-
nalina, o ATP gera rápida despolariza-
ção, o que potencializa o efeito da nora-
drenalina. 
• A liberação da vesícula depende do potencial de 
ação, de exocitose e do aumento da concentra-
ção intracelular de cálcio. 
o Quando liberado, o ATP ativa células 
pós-sinápticas (receptor ionotrópico). 
• Pode ser liberado em resposta à lesão tecidual – 
causa dor por estimular terminações nervosas 
amielínicas (fibras nociceptivas). 
• Em grande quantidade, é chamado de excitoxi-
cina, pois, em grande quantidade, gera lesão neu-
ronal – adenosina protege contra esse efeito. 
• Receptores de ATP: são receptores de nucleotí-
deos, classificados como receptores P2 – subdivi-
didos em P2x e P2y (possuem efeitos pré e pós-
sinápticos). 
o P2x: canais iônicos dependentes de li-
gantes – efeito estimulatório rápido; 
▪ Fibras nociceptivas tem P2x, 
abrindo canal iônico e permi-
tindo entrada de sódio e cálcio, 
gerando despolarização. 
o P2y: receptores acoplados à proteína G 
– efeito inibitório – atua como neuro-
modulador. 
 
ÓXIDO NÍTRICO E MONÓXIDO DE CARBONO 
Dependentes da liberação de glutamato para síntese – 
quando um neurônio pré-sináptico libera glutamato, ele 
atua no pós-sináptico, no receptor NMDA, levando ao au-
mento da concentração de cálcio, que ativa a enzima 
óxido nítrico sintase (formando óxido nítrico) e a enzima 
hemoxigenase (formando monóxido de carbono). 
• A formação desses mediadores depende da ativação 
sináptica excitatória. 
Uma vez formados, esses mediadores apresentam difusão 
ampla – liberados através da membrana neuronal e não 
precisam ser transportados para chegar à fenda. 
Eles não são armazenados nas vesículas – por isso, não são 
neurotransmissores. 
Óxido nítrico: efeito excitatório – quando mais óxido ní-
trico, mais glutamato – lesões, Alzheimer, Parkinson e do-
enças genéticas, devido reações com Ca e NMDA. 
• Cálcio se liga à calmodulina, que ativam a óxido nítrico 
sintase, que forma a arginina em óxido nítrico e citru-
lina. 
• Não é armazenado em vesículas, por isso é um medi-
ador químico, e não neurotransmissor. 
• Em níveis fisiológicos, ativa enzima guanilato ciclase 
(GMPc), que ativa cascata de fosforilação. 
• NO + O2- → ânion peróxinitrito → H+ → ácido peróxi-
nitrito → OH- 
Monóxido de carbono: síntese endógena ou em neurônios 
(precisa da enzima hemoxigenase). 
• Em níveis fisiológicos, ativa GMPc, favorecendo cas-
cata de fosforilação. 
• Importante mediador no cerebelo e nervo olfatório. 
• Em intoxicação com monóxido de carbono, inibe ca-
deia respiratória, ou seja, inibe formação de ATP. 
• MO ligado às hemácias impede oxigenação.