ANEMIA DAS DOENÇAS CRÔNICAS

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Rafael Venâncio de Souza 
 
➢ Anemia das Doenças Crônicas (ADC) 
 
1. Conceito 
- a anemia de doença crônica é uma síndrome caracterizada pela presença de anemia relacionada a estados inflamatórios, neoplásicos e infecciosos 
crônicos, além de outras condições como obesidade, DM, ICC, trauma grave, DPOC, hipertensão pulmonar e outras formas de ativação imunológica aguda 
ou crônica 
- é a anemia que emerge como efeito colateral, praticamente constante, de qualquer ativação imunológica de magnitude sistêmica – donde designar-se 
também anemia de doenças inflamatórias 
INFECÇÃO CRÔNICA CONDIÇÕES INFLAMATÓRIAS CRONICAS NEOPLASIAS 
Tuberculose, Pneumonia, abscesso e empiema pulmonar >>> Artrite Reumatóide <<< Carcinomas 
Endocardite Bacteriana Subaguda Febre Reumática Doença de Hodgkin 
Doença Inflamatória Pélvica Lúpus Eritematoso Sistêmico Linfoma Não-Hodgkin 
Osteomielite Doença de Chron Mieloma Múltiplo 
Infecção Crônica do Trato Urinário Vasculites 
Infecção Fúngica Crônica 
Meningite 
Infecção por Parvovírus B19 
Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) 
 
 
 
2. Frequência 
- é a causa mais frequente de anemia em pacientes hospitalizados 
- é a segunda causa mais frequente de anemia, perdendo apenas para a anemia por deficiência de ferro (anemia ferropriva) 
- 60% dos pacientes com artrite reumatóide podem cursar com ADC, assim como um terço dos pacientes idosos e mais de 30% dos pacientes com 
neoplasia 
3. Características da ADC 
- é uma anemia leve à moderada, com valores de Hb entre 10 e 11 mg/dL 
- a presença de uma anemia mais acentuada (Hb < 8 mg/dL) ocorre em até 20% dos casos, devendo sempre estar atendo a outras situações que podem 
acentuar a anemia do paciente 
- as doenças desencadeantes de resposta imune podem ter, elas próprias, outros mecanismos de anemia, os quais se somarão aos de ADC, sendo que em 
algumas doenças, os mecanismos próprios são predominantes na patogênese de anemia: é o caso das ① nefropatias, em que o processo local provoca 
ADC, mas a anemia decorre primordialmente da falta de síntese de eritropoetina inerente à insuficiência renal; das ② neoplasias, em que a anemização 
preponderante deve-se à mielotoxicidade do tratamento e a outras complicações; das ③ inflamações crônicas do trato digestivo, em que a anemia 
predominante é a ferropênica, pela perda crônica de sangue 
- as manifestações clínicas da ADC variam de acordo com a comorbidade associada 
- PRINCIPAL CARACTERÍSTICA: anemia leve a moderada, normocrômica e normocítica, com hipoferremia associada, apesar disso, a estoques normais ou 
aumentados de ferro no sistema reticuloendotelial (aumento de ferritina) 
- por esse aspecto, consegue-se distinguir anemia das doenças crônicas de anemia ferropriva, em que nesta há uma diminuição da ferritina ao invés do 
aumento visto na ADC 
 
 
Rafael Venâncio de Souza 
 
4. Fisiopatologia da ADC 
- a fisiopatologia gira em torno da ① redução da sobrevida dos eritrócitos ② resposta medular prejudicada ③ disfunção do metabolismo do ferro 
→ Redução da Sobrevida dos Eritrócitos 
- a causa dessa redução se dá pelo mecanismo hemolítico extra-glomerular 
- este achado tem sido atribuído ao estado de hiperatividade do sistema mononuclear fagocitário (também chamado de sistema reticuloendotelial) 
desencadeado por processos infecciosos, inflamatórios ou neoplásicos 
- tal estado hiperreativo leva à remoção precoce dos eritrócitos circulantes e, portanto, à diminuição da sobrevida das hemácias para em torno de 80 a 90 
dias, considerando o normal de 110 a 120 
- outros fatores que podem reduzir a sobrevida das hemácias: ① febre – pode causar dano à membrana eritrocitária ② liberação de hemolisinas – tal 
fato pode ocorrer em algumas neoplasias ③ liberação de toxinas bacterianas – pode levar à hiper-hemólise 
→ Resposta Medular Prejudicada 
• ERITROPOIESE 
- é regulada por citocinas e por reações medulares e imunológicas 
- depende da disponibilidade de ferro, vitamina B12 e folato (ácido fólico) 
- a eritropoietina (EPO) é um hormônio produzido pelo rim (90%) e pelo fígado (10%), secretado em resposta a concentração de oxigênio no sangue e sua 
demanda pelo organismo (p.ex. hipoxemia aumenta sua expressão), e atua como fator de crescimento essencial à eritropoiese 
• CAUSAS DE RESPOSTA MEDULAR PREJUDICADA 
① secreção inapropriadamente baixa de EPO 
② diminuição da resposta da medula óssea à EPO 
③ diminuição da eritropoiese consequente à menor oferta de ferro à medula óssea 
- a medula óssea normal é capaz de aumentar 6 a 8 vezes sua capacidade eritropoiética e, portanto, facilmente compensaria a diminuição modesta da 
sobrevida das hemácias, no entanto, não é isto que se observa nos pacientes com ADC 
- tal falha do aumento da eritropoiese deve-se, particularmente, à secreção inapropriadamente baixa de EPO 
- normalmente, existe correlação positiva entre síntese de eritropoetina e intensidade da anemia, ou seja, a diminuição da hemoglobina promove 
aumento da secreção da eritropoetina em indivíduos com função renal normal 
• CITOCINAS 
- a inflamação e os eventos imunológicos relacionados às patologias associadas a ADC ativam a produção de citocinas pelos monócitos, como: 
TNF-α (fator de necrose tumoral alfa) 
- produzido por monócitos ativados, o TNF-α aumenta a atividade macrofágica e, com esta, a retenção e destruição de eritrócitos senescentes 
(eritrocaterese) no baço, no fígado e na medula óssea 
- o TNF-α e os interferons interferem na proliferação e na diferenciação do tecido eritróide, tanto por inibir a produção renal de eritropoetina (EPO) como 
por aumentar o limiar de sensibilidade à sua ação (ou seja, reduz a responsividade da medula à EPO) 
 
Interleucina 6 (IL-6) 
- produzida por monócitos, macrófagos, fibroblastos e células endoteliais, a IL-6 estimula a proliferação de linfócitos B maduros e sua evolução para 
plasmócitos e a proliferação de linfócitos T-citotóxicos 
>>>>> a IL-6 é indutora da síntese hepática de hepcidina, central na fisiopatologia da ADC <<<<< 
 
Interleucina 1 (IL-1) 
- secretada por monócitos ativados e células endoteliais, a IL-1 Induz a proliferação de linfócitos T e a produção dos fatores estimulantes de colônias 
granulocíticas e granulocítico-monocíticas (G-CSF e GM-CSF), que, por sua vez, causam febre e os demais sintomas sistêmicos de inflamação, além de 
estimular a mielopoese, liberar a reserva granulocítica para o sangue (o que traduz neutrofilia no hemograma) e ativar os neutrófilos na periferia 
- a IL-1 é indutora ou inibidora da síntese de várias proteínas de fase aguda, especialmente a ferritina 
 
INF-γ (interferon alfa) 
- sintetizado por linfócitos e células mieloides, o INF-γ estimula a atividade citotóxica dos linfócitos T, modula a síntese de imunoglobulinas e inibe a síntese 
de proteínas associadas à proliferação celular, principalmente mieloide 
- em suma, as citocinas atuam inibindo a proliferação dos precursores eritrocitários e, portanto, inibindo a eritropoiese, além de induzir a apoptose de 
receptores eritróides 
- ainda, a ação supressora dessas citocinas sobre a eritropoiese supera a ação estimuladora da EPO, resultando na diminuição da resposta da medula 
óssea à EPO e à eritropoiese 
- concomitantemente, ocorre redução da produção de EPO pelas células renais e estímulo da produção hepática 
 
 
 
 
 
 
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• PROTEÍNAS DE FASE AGUDA 
 
Hepicidina 
- a hepcidina é uma proteína de fase aguda produzida pelo fígado que regula a absorção e estocagem do ferro no organismo 
- quando ativada, ela reduz a absorção do ferro pelo duodeno e aprisiona o ferro dentro dos macrófagos, logo ocorre um distúrbio da reutilização do 
ferro, que se mantém no organismo como forma de depósito, com redução do ferro disponível para a síntese de hemoglobina 
- a elevação da hepcidina é crucial para o desenvolvimento e manutenção do estado de ADC: agindo localmente e à distância, como um hormônio, inibe a 
ação da ferroportina,proteína exportadora do ferro celular 
- na parede intestinal, a inativação da ferroportina faz o ferro absorvido do duodeno ficar retido nos enterócitos como ferritina, ao invés de passar ao 
plasma; eventualmente, com a descamação, o ferro é perdido nas fezes 
- nos macrófagos do próprio fígado, da medula óssea e do baço, a inativação da ferroportina faz o ferro ser igualmente retido, sem liberação para a 
transferrina plasmática 
- a consequência é a hipoferremia (ou hipossideremia), ainda intensificada pela diminuição da síntese hepática de transferrina (proteína de fase aguda de 
resposta negativa) e por grande aumento da síntese de apoferritina (proteína de fase aguda, mas de resposta positiva) nos macrófagos, favorecendo o 
armazenamento inacessível do ferro 
Transferrina 
- é uma proteína de fase aguda de resposta negativa; diminui nos estados inflamatórios, o que contribui para a hipoferremia da ADC 
- a dosagem específica não é usada: deve ser dosada junto com o ferro sérico, como capacidade ferropéxica, e fornecida sua saturação percentual 
Apoferritina 
- a apoferritina é o invólucro proteico da ferritina 
- a síntese aumenta marcadamente na síndrome geral de ADC por influência de IL-1, IL-6 e IL-10, mesmo em situações de carência de ferro, caso em que 
circula carente em conteúdo férrico 
- a dosagem dita da ferritina sérica na verdade é da apoferritina, o que esclarece a aparente incompatibilidade entre alta ferritina sérica e reservas de ferro 
baixas ou ausentes ao exame da medula óssea em pacientes com ADC 
Proteína C-Reativa (PCR) 
- é o principal e mais precoce marcador laboratorial do estado inflamatório, aumentando rapidamente a partir do início do evento desencadeante. 
- a proteína C-reativa influencia vários estágios da inflamação, principalmente o reconhecimento de patógenos e componentes de células alteradas e a 
ativação do complemento, favorecendo a fagocitose 
 
 
 
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→ Disfunção do Metabolismo do Ferro 
- em adultos normais, a quantidade de ferro absorvida diariamente equivale à quantidade excretada e o ferro do organismo é continuamente reciclado 
através de um eficiente sistema de reutilização deste metal das fontes internas, principalmente do ferro proveniente da hemoglobina das hemácias após 
hemólise intra e extravascular 
- 80% do ferro plasmático liga-se ao heme e passa a fazer parte da hemoglobina 
- 20 % do ferro permanece ligado à transferrina como ferro de transporte 
- aproximadamente 25% do ferro do organismo de um adulto encontra-se armazenado e, quando necessário, esse ferro retorna ao plasma e dirige-se à 
medula óssea para a formação de novas hemácias 
- na ADC, ocorre distúrbio de reutilização do ferro que se mantém sob a forma de depósito 
- esse bloqueio deve-se ao aumento da síntese da lactoferrina, promovido pela IL-1, que é uma proteína semelhante à transferrina (transferrina-like) 
secretada pelos neutrófilos, que compete com essa 
- vários estudos demonstraram a participação do Linfócito T ativado, que liberando IL-2, TNF α e INF γ promovem a ativação dos macrófagos, que por sua 
vez, liberam IL-1, IL-6 e TNF α e atuam promovendo a retenção do ferro no sistema mononuclear fagocitário 
• LACTOFERRINA 
- a lactoferrina difere funcionalmente da transferrina em três importantes aspectos: tem maior afinidade pelo ferro, especialmente em pH mais baixos, 
não transfere o ferro às células eritropoiéticas e é “retida” rápida e ativamente pelos macrófagos. 
- portanto, dificulta a mobilização do ferro de depósito e, consequentemente, a eritropoiese 
 
5. Exames Laboratoriais para Diagnóstico de ADC 
- Hemograma Completo (série branca, série vermelha e plaquetas) 
- Ferro sérico: baixo 
- Capacidade total de ligação do ferro (TIBC) ou transferrina: diminuída 
- Saturação da transferrina: baixa 
- Receptor da transferrina (sTfR): normal 
- Ferritina: normal ou elevada 
- Contagem de reticulócitos: normal ou diminuídos (inadequadamente aumentada em relação ao grau de anemia) 
- Provas inflamatórias e de ativação de citocinas (Proteína C reativa, VHS, IL-6): elevadas 
- Creatinina e taxa de filtração glomerular 
→ Ferritina 
 
→ Receptor Solúvel de Transferrina (sTfR) 
- o receptor de transferrina solúvel (também chamado de receptor de transferrina circulante ou receptor de transferrina sérica) é altamente expresso nos 
precursores eritróides 
- níveis aumentados são associados a desordens na expansão da medula óssea e na deficiência de ferro 
- na deficiência de ferro, a densidade de sTfR aumenta nas membranas celulares e o sTfR aumenta no soro 
- em contraste, na ACD, as citocinas suprimem a expressão de sTfR, logo a concentração de sTfR varia em um padrão semelhante à transferrina: normal 
na ADC e aumentada na deficiência de ferro 
OBS: NÃO É O EXAME MAIS IMPORTANTE PARA O DIAGNÓSTICO DE ADC; O EXAME MAIS IMPORTANTE É A DOSAGEM DE FERRITINA 
 
 
 
 
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→ Nível Sérico de Ferro 
- o nível sérico de ferro é baixo pela ação da hepcidina, a qual aprisiona o ferro dentro dos macrófagos e nos enterócitos 
- em até 40% dos casos pode-se encontrar um hemograma com microcitose (VCM baixo) 
- a presença de hipocromia (HCM baixo) é ainda mais frequente, podendo chegar a 70% dos casos 
 
→ Reticulócitos 
- os reticulócitos são hemácias jovens liberadas pela medula óssea e encontram-se aumentados no sangue em resposta à em quadro anêmico; o seu 
número, corrigido pelo grau de anemia, reflete a resposta medular aos níveis de eritropoietina circulante 
- entretanto, na ADC, a contagem de reticulócitos é baixa, refletindo uma queda na produção global da série vermelha (anemia hipoproliferativa) 
 
Rafael Venâncio de Souza 
 
6. Diagnóstico Diferencial 
- a ADC pode coexistir com anemia por deficiência de ferro, deficiência de folato e/ou vitamina B12, hemólise, diminuição da eritropoiese por insuficiência 
renal, mielofitise, induzida por drogas ou toxinas; portanto, essas alterações devem ser investigadas e excluídas 
- o diagnóstico diferencial mais importante com ADC é a anemia ferropriva – POR ESSE MOTIVO É SEMPRE IMPORTANTE A DOSAGEM DE FERRITINA 
- a presença de anemia ferropriva acentua o grau de anemia em até 27% em pacientes com artrite reumatoide e ADC 
 
Exame Anemia Ferropriva Anemia de Doença Crônica 
Hemoglobina Diminuída Diminuída 
VCM Normal ou diminuído Normal ou pouco diminuído 
Saturação da transferrina Diminuído Diminuído ou normal 
Receptor solúvel da transferrina (sTfR) Aumentado Normal 
Transferrina Aumentada Diminuída ou normal 
Ferro sérico Diminuído Diminuído ou normal 
Ferritina Diminuída Normal ou aumentada 
Reticulócitos Normal ou diminuído Normal ou diminuído 
Proteína C reativa Normal Aumentada 
 
OBS: na anemia ferropriva, quanto mais grave for a anemia, mais diminuído estará VCM 
OBS: a proteína C-reativa pode ser dosada, mas é bastante inespecífica, visto que inúmeros patologias que cursam com inflamação podem interferir em 
seus níveis 
 
7. Tratamento 
- cerca de 30% dos pacientes requerem tratamento 
- a terapêutica inicial deve abordar a DOENÇA DE BASE com o objetivo de corrigir os mecanismos envolvidos no desenvolvimento da anemia – ou seja, 
trata os processos inflamatórios, neoplásicos ou infecciosos 
- raramente há sintomas relacionados à anemia que precisam de intervenção, visto que a grande maioria dos casos de ADC é de leve à moderada 
- os processos infecciosos são tratados com antibioticoterapia específica para o caso 
- em casos de neoplasia, faz-se o tratamento cirúrgico, quimioterápico ou radioterápico, conforme indicação 
 
→ Transfusão de Hemocomponentes 
- a transfusão de hemocomponentes deve ser limitada aos pacientes com anemia severa e muito sintomática, principalmente quando a hemoglobina (Hb) 
encontra-se abaixo de 7- 8g/dL 
- a transfusão é preferível ao uso da eritropoietina (EPO) em pacientes com neoplasia e anemia e que têmuma boa expectativa de vida – é preferível pelo 
fato de que a EPO demora a agir no organismo em torno 6-8 semanas, assim é feita a transfusão para dar prosseguimento ao tratamento 
- para pacientes, por exemplo, com artrite reumatoide, há uma certa tolerância aos níveis baixos de Hb, visto que esses pacientes, devido à uma certa 
limitação da mobilidade, não demandam muita hemoglobina 
- entretanto, pacientes com neoplasias, especialmente aquelas em que há indicação cirúrgica, necessitam de uma Hb de no mínimo 10 g/dL a fim de ser 
autorizada a realização da cirurgia, podendo seguir o tratamento da DOENÇA DE BASE 
→ Uso de Eritropoietina (EPO) 
- a administração da eritropoetina (EPO) deve ser considerada nas doenças inflamatórias agudas ou crônicas, cuja atividade da doença é prolongada 
e a intensidade da anemia compromete o quadro clínico e a qualidade de vida do paciente 
- a idéia do uso de EPO se baseia no fato de que as altas doses de EPO exógena superam a hiporresponsividade medular à EPO 
- a dosagem sérica de EPO pode ser benéfica para predizer resposta à terapêutica: dosagens baixas (< 500 mUI/mL) estão associadas a melhores respostas, 
visto que não traz benefícios administrar EPO exógena em pacientes com níveis séricos normais de EPO 
- é indicada quando o valor da hemoglobina encontra-se abaixo de 10 g/dL e recomenda-se suspender quando a Hb atinge valores entre 11 e 12 g/dL, 
pelo risco trombótico de se manter a Hb acima de 12 g/dL às custas da EPO 
- todos os pacientes em uso de EPO devem ser suplementados com ferro, já que há um distúrbio de inadequada reutilização e mobilização do ferro, 
mecanismo patofisiológico característico na ADC; o objetivo é manter a saturação da transferrina > 20 e ferritina sérica > 100 ng/mL 
 
 
Eritropoetina Darbepoetina 
(produzida por tecnologia genética em células de ovário 
de Hamster Chinês) 
Via de administração SC ou EV SC ou EV 
Dose 100-150 UI/Kg durante 3x/ sem 60 a 100 mcg/sem OU 300 mcg a cada 3 sem 
Ajuste da dose Caso não haja resposta (> Hb 8-12 sem, aumentar dose para 150 
a 300 UI/Kg durante 3x/sem) 
 
Rafael Venâncio de Souza 
 
OBS: USO DE EPO EM PACIENTES ONCOLÓGICOS 
- iniciar EPO ou análogo de longa duração se Hb < 10 g/dL – não se faz tratamento quimio ou radioterápico em pacientes com Hb < 10g/dL) – e se houver 
proposta de manter esquema mieloablativo – uso de quimio ou radioterapia em altas doses com a intenção de destruir a medula do paciente – por mais 
de 2 meses 
- ainda, é recomendado o uso de EPO em pacientes com síndrome mielodisplásica de baixo risco e com níveis de EPO < 500 mUI/mL para se evitar 
transfusões 
- o objetivo é reduzir a necessidade de suporte transfusional durante o tratamento 
- a resposta terapêutica com melhora dos níveis de HB é esperada dentro de 12 semanas após o início do tratamento 
 
Eritropoetina Darbepoetina 
Via de administração SC ou EV SC ou EV 
Dose 150 UI/Kg 3x/semana OU 40.000 UI semanal 2,25 mcg/Kg semanal OU 500 mcg a cada 3 
semanas 
 
- REAÇÕES ADVERSAS MAIS COMUNS: ① hipertensão (31%) ② edema (13%) ③ dor abdominal (13%) 
- os médicos devem avaliar o risco de tromboembolismo em pacientes considerados para usar EPO, principalmente aqueles com história prévia de 
trombose, cirurgia, períodos prolongados de imobilização ou atividade limitada, mieloma múltiplo tratado com talidomida ou lenalidomida associada a 
doxorrubicina ou corticóide 
 
OBS: CAUSAS DE RESISTÊNCIA À EPO 
- deficiência de ferro – perdas pelos TGI e TGU, hemodiálise e suplementação inadequada 
- toxicidade por alumínio 
- cascata de citocinas ativada – infecção, inflamação, neoplasias 
- endocrinopatias não tratadas – hiperparatireoidismo, hipotireoidismo, insuficiência adrenal, hipopituitarismo, hiperparatireoidismo 
- esplenomegalia 
- presença de anticorpos anti-EPO 
- deficiência de folato 
 
8. Prognóstico 
- o prognóstico desses pacientes é dependente da doença de base e sua resposta ao tratamento