Lesão Celular - Histologia/patologia

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Maria Ana Clara Durval
Fits P32021.1
Mecanismos de Lesão Celular
A Célula normal é limitada em funções e estrutura, sendo capaz de adaptar-se a fim de tratar de demandas fisiológicas por meio de homeostase. 
As adaptações são respostas estruturais e funcionais reversíveis as alterações fisiológicas ou a estímulos patológicos que visam permitir a sobrevivência da célula. 
	Estímulo
	Resposta
	Aumento de demanda
	Hiperplasia/hipertrofia
	Redução de demanda
	Atrofia
	Irritação Crônica (física/química)
	Metaplasia
Lesão celular
Sequência de eventos decorrentes de respostas celulares a agentes/estímulos nocivos, privação de nutrientes essenciais ou mutações dadas por meio da superação do limite de respostas adaptativas de uma célula. 
A lesão celular é reversível até certo ponto, mas se o estímulo persistir ou for intenso o suficiente desde o início, a célula sofre lesão irreversível e, finalmente, ocorre morte celular. 
Adaptação, lesão reversível e morte celular podem ser os estágios de um dano progressivo que sucede diferentes tipos de agressões.
CAUSAS DA LESÃO CELULAR: Variam desde estresse físico a lesões sutis como mutações. Os principais Estímulos nocivos podem ser: 
· Hipoxia;
· Agentes físicos;
· Drogas;
· Infecções;
· Reações imunológicas;
· Defeitos genéticos;
· Desequilíbrios nutricionais;
Essas alterações morfológicas estão associadas com a diminuição da produção de ATP, perda da integridade da membrana celular, deficiência na síntese de proteínas, e danos ao citoesqueleto e ao DNA. Dentro de certos limites, a célula pode reparar essas desordens e, cessado o estímulo nocivo, ela retornará à normalidade. Contudo, havendo agressão excessiva ou persistente, a célula ultrapassa o ainda nebuloso “ponto de não retorno”, evoluindo para a lesão irreversível e morte celular.
	Característica
	Necrose
	Apoptose
	Tamanho celular
	Aumentado (tumefação)
	Reduzido (retração)
	Núcleo
	Picnose → cariorrexe → cariólise
	Fragmentação em fragmentos do tamanho de nucleossomos
	Membrana plasmática
	Rompida
	intacta
	Conteúdo celular
	Digestão enzimática; escapa da célula
	intacto
	Inflamação adjacente
	Frequente
	Nenhuma
	Papel fisiológico ou patológico
	Invariavelmente patológica (resultado da lesão celular irreversível)
	Frequentemente fisiológica, forma de eliminação de células indesejáveis; pode ser patológica após alguns tipos de lesão celular, especialmente danos ao DNA
LESÃO REVERSÍVEL E IRREVERSÍVEL: Apresenta na microscopia óptica Tumefação Celular e Degeneração Gordurosa. 
A tumefação celular aparece quando as células são incapazes de manter a homeostase hidroeletrólica e é resultante da falha das bombas de íons dependentes de energia na MP. 
A degeneração gordurosa ocorre na lesão hipóxica e em lesões metabólicas ou tóxicas. Ela se manifesta através do aparecimento de vacúolos lipídicos no citoplasma. 
Alterações estruturais da lesão reversível incluem: 
· Alterações da membrana plasmática, como formação de bolhas, apagamento e perda das microvilosidades;
· Alterações mitocondriais, que incluem tumefação e o aparecimento de pequenas densidades amorfas;
· Dilatação do retículo endoplasmático, com destacamento dos polissomas; figuras de mielina intracitoplasmáticas podem estar presentes;
· Alterações nucleares, com desagregação dos elementos granulares e fibrilares;
Dois fenômenos caracterizam consistentemente a irreversibilidade — a incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (perda de fosforilação oxidativa e de geração de ATP), mesmo após o término da agressão original, e alterações profundas na função da membrana. A perda de proteínas intracelulares através da membrana da célula lesada e, subsequentemente, para a circulação sanguínea, fornece um meio de detecção de lesão celular tecido-específica e necrose usando amostras de soro sanguíneo.
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
 Vias bioquímicas e moleculares que levam à lesão celular.
· A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de agressão, sua duração e intensidade;
· As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e adaptabilidade da célula lesada;
· A lesão celular resulta de diferentes mecanismos bioquímicos que agem em vários componentes celulares essenciais;
DEPLEÇÃO DE ATP: Trata-se da redução de níveis de ATP que causa morte celular por necrose.
Geralmente pode ocorrer por meio da redução da síntese de ATP se associando a lesão isquêmica e química (tóxica). Uma vez que o ATP é sintetizado por fosforilação oxidativa e glicólise as causas principais da depleção de ATP estão associadas a redução de fornecimento de oxigênio e nutrientes realizados nessas vias, danos mitocondriais e ação de toxinas como cianeto. 
Reduções de 5 a 10% dos níveis normais de ATP podem levar a:
· A atividade da bomba de sódio é reduzida;
· O metabolismo energético celular é alterado;
· Rompimento do mecanismo de síntese proteica;
· Necrose celular;
DANOS MITOCONDRIAIS: Uma vez que as mitocôndrias fornecem a energia necessária ao metabolismo (ATP) seus danos causam facilmente lesões e morte celular. 
A mitocôndria pode ser danificada por aumentos de Ca2+ citosólico, privação de oxigênio, e assim elas são sensíveis a praticamente todos os tipos de estímulos nocivos, incluindo hipoxia e tóxicos. Além disso, mutações de genes mitocondriais são a causa de algumas doenças hereditárias.
As principais consequências desses danos são:
· Formação de Poro de Transição de Permeabilidade Mitocondrial gerando perda do potencial de membrana da mit. E consequentemente falha na fosforilação oxidativa e depleção de ATP levando a necrose celular;
· Formação de espécies reativas de oxigênio em decorrência da anormalidade da fosforilação oxidativa;
· O aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial externa pode resultar na liberação de caspases (proteínas ativadoras de apoptoses) e em morte celular por apoptose;
INFLUXO E PERDA DA HOMEOSTASE DO CÁLCIO: O aumento dos níveis de cálcio causa lesão por diversos mecanismos.
· O acúmulo de Ca2+ nas mitocôndrias leva à abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial e à falência na geração de ATP.
· O aumento do cálcio citosólico ativa diversas enzimas, como fosfolipases, endonucleases e ATPases, com efeitos potencialmente deletérios sobre a célula.
· O aumento dos níveis de Ca2+ intracelular resultam, também, na indução da apoptose, pela ativação direta das caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial.
ESTRESSE OXIDATIVO: A lesão celular induzida por radicais livres, particularmente as espécies reativas de oxigênio, é um importante mecanismo de dano celular em muitas condições patológicas, como a lesão química e por radiação, lesão de isquemia-reperfusão (produzida pela restauração do fluxo sanguíneo em um tecido isquêmico), envelhecimento celular e morte de micorganismos pelos fagócitos. Os radicais livres são espécies químicas que têm um único elétron não emparelhado em um orbital externo.
DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA: Com exceção da apoptose, diversas lesões celulares são causadas por perda precoce da permeabilidade seletiva da membrana. 
Dentre os mecanismos que originam danos na membrana encontram-se:
· Espécies reativas de oxigênio por peroxidação lipídica;
· Diminuição da síntese de fosfolipídios casando perda de função mitocondrial por hipoxia e baixa de ATP;
· Aumento na quebra dos fosfolipídios que eleva os níveis de Cálcio;
· Anormalidades citoesqueléticas;
As principais consequências dos danos a membrana são:
· Dano à membrana mitocondrial, que gera abertura dos poros de transição;
· Dano à membrana plasmática, que leva a perda do equilíbrio osmótico;
· Lesão à membrana dos lisossomos liberando em excesso suas enzimas no citoplasma;
DANOS AO DNA E ÀS PROTEÍNAS: As células possuem mecanismos que reparam danos ao DNA, porém se o dano é muito grave para ser corrigido (p. ex., após exposição do DNA a fármacos nocivos, radiação ou estresse oxidativo), a célula inicia um programa de suicídio que resulta em morte por apoptose