Fisiologia Endócrina - Sistema Reprodutor Masculino

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Fisiologia Endócrina - Sistema Reprodutor Masculino
● Sistema reprodutor está conectado ao sistema hipotálamo-hipófise com alvo
nas gônadas
● Células da adeno-hipófise que pertencem a esse sistema são os
gonadotrofos, regulados pelo hormônio liberado na base do hipotálamo e
transportado pelos vasos - GnRH
● Gonadotrofos produzem gonadotrofinas - FSH e LH
● Eixo hipotálamo-hipófise-gônada
○ Eixo endócrino
■ Hormônio liberador: GnRH
■ Hormônios tróficos: LH e FSH
■ Glândula alvo: gônadas
■ Ovário: estradiol (E2) e progesterona P4)
■ Testículo: testosterona (T)
○ Esteróides gonadais:
■ Retroalimentação negativa:
■ Machos: T e inibina (FSH seletiva)
■ Fêmeas: E2 / P4 e inibina (FSH seletiva)
■ Retroalimentação positiva:
■ Fêmeas: alto E2
○ Padrão de secreção
■ Secreção pulsátil (LH/FSH)
■ Ativação na puberdade
■ Variação cíclica durante o período menstrual
■ Inibição pelo estresse e pela prolactina
● GnRH estimula a produção de LH e FSH, que atuam nas gônadas (testículos e
ovários) estimulando a produção de hormônios sexuais
● A secreção pulsátil de GnRH
○ Sangue porta e isso produz uma liberação pulsátil de GnRH no sangue
sistêmico
○ Se não for pulsátil = infértil
○ Esteróides fazem feedback negativo
■ Fêmeas - estradiol pode fazer feedback positivo - ovulação
● Sistemas que interagem com o sistema reprodutivo:
○ Controle de fertilidade
○ Desreguladores hormonais
○ Obesidade
○ Ovário policístico
○ Hiperprolactinemia
○ Estresse
○ Qualidade óssea
○ Efeitos cardiovasculares
● Neurônios GnRH
○ Distribuídos desde o bulbo olfatório até o hipotálamo
○ Isso ocorre porque a origem desses neurônios é no tecido olfatório e
migram para dentro do cérebro
○ Mutações no epitélio olfatório podem estar relacionadas à
infertilidade - síndrome de calma
● Produção pulsátil de GnRH
○ O que confere a produção pulsátil não é o neurônio GnRh por si só,
mas um sistema de marca passos que existe no hipotálamo (não
totalmente compreendido) - chamado de gerador de pulso de GnRH
■ Disparam eletricamente de forma periódica - cerca de 1h
■ Isso induz os neurônios de GnRh liberarem GnRH, o que induz
aumento de LH
■ Gerador de pulso hipotalâmico
○ Pulsatilidade do LH
■ Reflete secreção pulsátil de GnRH
■ Reinicia-se na puberdade
■ Essencial para a fertilidade
○ Pulsatilidade: fertilidade
■ Previne a dessensibilização
■ GnRH pulsátil: aumenta LH/FSH
■ GnRH contínuo: diminui LH/FSH
● Diferenciação sexual
○ Cromossomo Y
■ Ausente: fêmea - formação de ovário
■ Presença: macho - formação de testículo
○ Sexo gonadal
■ Macho: testículo
■ Fêmea: ovário
○ Sexo fenotípico: machos
■ Hormônio anti-mulleriano (AMH): inibição do ducto de Muller
■ Testosterona e DHT: genitália interna masculina (ducto de Wolf)
■ Genitália externa masculina
○ Hormônios atuam nos genitais externos e internos, além de
cacterísticas secundárias (sexo fenotípico)
○ Sexo: fêmeas
■ Ausência hormonal
■ Genitália interna feminina (ducto de Muller)
■ Genitália externa feminina
○ Gene SRY
■ Gene determinante de sexo do cromossomo Y
■ Não há homólogo no cromossomo X
■ Diferenciação das células de Sertoli
■ Estimulação parácrina (via de fatores de crescimento) das
células de Leyding
■ Necessário e suficiente para induzir a formação do testículo
■ A primeira célula a ser formada é a de Sertoli - induz a formação
do anti-mulleriano e uma série de fatores locais que induzem a
diferenciação da célula de Leyding (testosterona)
○ Diferenciação da genitália interna
■ Derivam de grupos indiferenciados de Muller e de Wolf
■ Na ausência de hormônios: desenvolve o ducto de Muller na
genitália interna feminina - útero, trompas e terço interno da
vagina
■ Na presença do hormônio anti-mulleriano: ducto de Muller
degenera
■ Presença de testosterona: o ducto de Wol� se transforma na
genitália interna masculina - epidídimo, canal deferente e
vesícula seminal (próstata e pênis fazem parte da genitália
externa que deriva da prega genital)
○ Diferenciação da genitália externa
■ Semelhante à diferenciação da genitália interna
■ Única estrutura - prega genital
■ Na presença de testosterona, que é convertida em
Diidrotestosterona (DHT) por uma enzima (5 alfa-redutase),
diferencia-se no padrão masculino
■ Derivado da testosterona, só ela diferencia
■ Ausência de DHT, se transforma em genital feminino
○ Diferenças de desenvolvimento sexual
● Síndrome de insensibilidade aos andrógenos (AIS)
○ 46 XY - características femininas - alto nível de estrógeno
○ O que enxergamos fenotipicamente são efeitos hormonais
○ Estrógeno feminino, andrógeno masculino
● Secreção de gonadotrofina ao longo da vida
○ Durante a fase gestacional e primeira infância (6 meses) - eixo gonadal
ativo
■ Alto LH/ FSH
■ Alto hormônios sexuais
○ Após os 6 meses, o eixo desativa. De forma que durante a infância não
tenha hormônios sexuais ou gonadotrofina
■ Baixo LH e FSH
■ Baixo hormônios sexuais
○ A puberdade é marcada pela reativação do eixo gonadal
■ Alta de GnRH
■ Alta de LH e FSH
■ Alta de hormônios sexuais
■ Retomada da produção pulsátil do GnRH (como foi na
embriogênese)
■ Desenvolvimento de genitália padrão adulto e características
secundárias referentes ao sexo
○ Na vida adulta, produção pulsátil de GnRH
■ Ainda não se sabe como o corpo sabe que está pronto pra
reproduzir
■ Fatores que atrasam ou antecipam a puberdade
■ Fêmea: padrão periódico mensal
■ Macho sem periodicidade
○ Senescência: mais evidente em mulheres
■ Alta de LH e FSH
■ Baixa de hormônios sexuais
■ Menopausa - eixo para de funcionar por volta dos 50 anos,
falência ovariana (número de oócitos é finito) gonadotrofina
aumenta por falta de feedback negativo
■ Andropausa - mais sutil do que nas mulheres
● Sistema reprodutor masculino
○ Testículo:
■ Gônada masculina
■ Produção de espermatozoides
■ Síntese de andrógenos
■ Para garantir que o gameta fecunde o gameta feminino
■ Testosterona favorece características e ações que
influenciam o ato sexual - canto dos pássaros, confronto,
aumento de performance
○ Túbulos seminíferos
■ Espermatogônia
■ Célula tronco (indiferenciada)
■ Origina os espermatozoides
■ Células de Sertoli
■ Regula a espermatogênese
■ Sensível a FSH e testosterona
■ Funções
■ Endócrinas
■ Secreção de AMH (diferenciação sexual)
■ Secreção de inibina (abaixa o FSH)
■ Produção de estradiol
■ Relacionadas à espermatogênese
■ Proteção e sustentação das células
germinativas
■ Nutrição
■ Produção de fluido testicular
■ Síntese de proteína de ligação à andrógenos
(ABP)
■ ABP permite que o testículo tenha níveis
de testosterona muito maiores que no
sangue (cerca de 100x)
■ Célula de Leydig
■ Localizada interstício
■ Sintetiza andrógenos (T)
■ Sensível a LH
● Espermatogênese
○ Espermatogônia: mitose
○ Espermatócito I: meiose 1
○ Espermatócito II: meiose 2
○ Espermátide:
■ Meiose completa (célula haploide)
■ Processo de espermiogênese
○ Espermatozoide
■ Espermiação
■ Maturação (epidídimo)
■ Capacitação (intra-útero)
● Biosíntese de andrógenos
○ Células de Leydig
■ Derivadas do colesterol
■ Colesterol desmolase (passo limitante)
■ Estimulação por LH
○ Testosterona (T)
■ Andrógeno forte
■ Atua no receptor andrógeno (AR)
■ Pode ser metabolizada em estradiol (E2) ou dihidrotestosterona
(DHT)
○ Dihidrotestosterona (DHT)
■ Enzima 5 alfa-redutase
■ Metabólito ativo (mais potente)
■ Conversão nos tecidos alvo
■ Atua no receptor de andrógeno (AR)
■ Em geral, efeito parácrino
● Ações do LH e FSH no testículo
○ Testosterona e FSH são essenciais para uma espermatogênese normal
○ Mecanismo 2 células 2 hormônios
■ Leydig responde a LH e produz testosterona
■ Sertoli responde FSH, produz uma série de fatores que
desenvolvem os espermatozoides
● Eixo hipotálamo-hipófise-testículo
○ Mecanismo de retroalimentação negativa
○ Testosterona concentra ligada à ABP (T-ABP) dentro do testículo, mas
uma parte vai pro sangue ligada à proteína (SHBG)
○ SHBG é uma imunoglobulina específica para hormônios sexuais -
lipofílica
○ No sangue, testosterona atua como testosterona e faz feedback
negativo,mas também pode ser convertida (fora do testículo) em DHT e
estradiol fazendo retroalimentação negativa do eixo
● Mecanismo de ação da testosterona
○ Testosterona
■ Proteína de ligação à andrógenos (ABP)
■ Testosterona: concentração 100-200 vezes maior no testículo
○ Conversão em estradiol
■ Estrógeno forte
■ Enzima aromatase (tecido alvo)
■ Ex.: célula de Sertoli, tecido adiposo, tecido ósseo, cérebro
○ Conversão em DHT
■ Enzima 5 alfa-redutase (tecido alvo)
■ Ex.: próstata, folículo piloso, glândula sebácea
■ Diferenciação da genitália externa
● Metabolismo e ação celular da testosterona
○ T e DHT são andrógenos e atuam no receptor para andrógeno (AR)
○ T pode virar estradiol e atuar no receptor de estrógeno (ER)
○ A transformação de T em DHT ou estradiol é irreversível
● Efeitos da testosterona
○ Feedback negativo
○ Comportamento masculino
○ Diferenciação da genitália externa masculina
○ Hiperplasia da próstata
○ Crescimento de barba
○ Calvície
○ Glândulas sebáceas
○ Cordas vocais
○ Gordura visceral abdominal
○ Massa muscular
○ Aumento de colesterol ruim
○ Estímulo de osteoblastos
● Maioria dos efeitos da testosterona envolvem a reprodução sexuada, o resto
pra regulação do eixo
● Efeitos da administração exógena de andrógenos
○ Inibi o FSH e LH
○ Deixa de estimular testículo
○ Atrofia testicular
○ Baixa produção de T intra-testicular
○ Falha na espermatogênese
○ Tendência a não produção de espermatozoides e infertilidade
○ Efeito reversível
● Uso de T em terapia hormonal em homens, repor os efeitos da queda (idade)
○ Aumenta o risco de problemas cardíacos