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Manuelli Antunes da Silva- Tutoria p8 TUTORIA 3-MÓDULO 2-FECHAMENTO REAÇÕES BOLHOSAS A MEDICAMENTOS Objetivo 01: Classificar as reações adversas a medicamentos em relação ao tempo de aparecimento e mecanismos imunopatológicos envolvidos. (Azulay/ PDF/ Sampaio e Rivitti/ Sociedade dermato) DEFINIÇÃO Pela Organização Mundial da Saúde (OMS), reação adversa à droga inclui toda consequência não terapêutica do uso da mesma, à exceção de abuso, envenenamento e falência terapêutica. A Organização Mundial da Saúde (OMS) define reação adversa a medicamento (RAM) como sendo “qualquer resposta prejudicial ou indesejável e não intencional que ocorre com medicamentos em doses normalmente utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico, tratamento de doença ou para modificação de funções fisiológicas”. Reação adversa a medicamento também pode ser entendida como reação nociva e desagradável, resultante de intervenção relacionada ao uso de um medicamento, cuja identificação permite prever riscos de futura administração, assegurar a prevenção e tratamento específico, bem como determinar alteração da dosagem ou cessação do tratamento. Farmacodermia é um quadro particular das reações adversas às drogas e pode ser entendida como qualquer efeito indesejável na estrutura ou função da pele, de anexos cutâneos ou mucosas. É a forma mais frequente de reação adversa às drogas. O primeiro passo para se identificar uma suspeita de RAM é distingui-la dos erros de medicação. Estes consistem em desvios no processo da medicação, incluindo erros de prescrição, transcrição da prescrição, dispensação, administração ou monitoramento. Todavia, RAM advindas de erros de medicação acontecem e são consideradas previsíveis. De maneira geral, alguns dos seguintes aspectos devem ser observados na identificação e validação de uma suspeita de RAM: existência de dados epidemiológicos prévios, relação temporal com o uso do fármaco, resposta frente à cessação e reintrodução do fármaco, identificação de causas alternativas, presença de alterações nos exames laboratoriais ou na concentração plasmática do fármaco suspeito, ou de ambos. Reação adversa grave é um efeito nocivo, que ocorre durante tratamento medicamentoso e pode resultar em morte, ameaça à vida, incapacidade persistente ou significante, anomalia congênita, efeito clinicamente importante, hospitalização ou prolongamento de hospitalização já existente. As RMA de potencial gravidade são reunidas por meio do acrônimo SCAR (do inglês severe cutaneous adverse reactions), sendo incluídas nesse grupo a síndrome de Stevens-Johnson (SJS), a necrólise epidérmica tóxica (NET) e a síndrome de hipersensibilidade a fármacos (SHF) ou erupção a fármacos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS – drug rash with eosinophilia and systemic symptoms). CLASSIFICAÇÃO QUANTO TEMPO DE APARECIMENTO A classificação de RAM mais aceita atualmente foi proposta por Rawlins e Thompson que as agrupa em reações do tipo A ou previsíveis e reações do tipo B ou imprevisíveis. REAÇÕES DO TIPO A: resultam de uma ação ou de um efeito farmacológico exagerado e dependem da dose empregada, após a administração de um medicamento em dose terapêutica habitual Reações produzidas por superdosagem relativa, efeitos colaterais e secundários, citotoxicidade, interações medicamentosas e características específicas da forma farmacêutica empregada. Podem ser tratadas mediante ajuste de doses ou substituição do fármaco. -1) os indivíduos podem ter recebido dose maior que a que lhes é apropriada; 2) podem ter recebido quantidade convencional do medicamento, mas metabolizá-lo ou excretá-lo de forma mais lenta Manuelli Antunes da Silva- Tutoria p8 que o usual, apresentando níveis quantitativos muito elevados; 3) podem apresentar níveis normais do medicamento, porém, por alguma razão, são demasiadamente sensíveis a ele. REAÇÕES DO TIPO B: caracterizam-se por serem totalmente inesperadas em relação às propriedades farmacológicas do medicamento administrado, incomuns, independentes de dose, ocorrendo apenas em indivíduos suscetíveis e sendo observadas frequentemente no pós-registro hipersensibilidade, idiossincrasia, intolerância e aquelas decorrentes de alterações na formulação farmacêutica, como decomposição de substância ativa e excipientes. TIPO C (reações dependentes de dose e tempo), TIPO D (reações tardias), TIPO E (síndromes de retirada), e TIPO F (reações que produzem falhas terapêuticas). EPIDEMIOLOGIA As reações a drogas compreendem 3-6% das admissões hospitalares e estima-se que 10 a 20% dos doentes hospitalizados desenvolvem reações adversas a medicamentos [Dos doentes hospitalizados, 5 a 30% vêm a apresentar farmacodermias; por outro lado, os hospitalizados em consequência de farmacodermias adquirem outra em 30% dos casos]. Algumas estatísticas demonstram que as erupções cutâneas a drogas representam 2% das consultas e 5% das internações em dermatologia. A letalidade por RAM pode alcançar 5% dos indivíduos acometidos, e cerca da metade (49,5%) das mortes e 61% das hospitalizações por RAM ocorrem em pacientes com 60 anos e mais. 32% a 69% dessas reações são previsíveis. RMA são menos frequentes em crianças (imaturidade imunológica e ausência de exposição prévia), com uma incidência estimada em torno de 1,5%, que aumenta com a idade. Apesar da falência imunológica relativa, as RMA prevalecem no idoso em função das alterações relacionadas com a farmacocinética dos medicamentos e com o uso de múltiplos fármacos. Mulheres são mais frequentemente acometidas. O clima e o ambiente têm importância no desencadeamento de determinadas farmacodermias (como fotossensibilização). No Brasil, em 2000, identificou-se a ocorrência de 25,9% de RAM em pacientes admitidos num hospital terciário, sendo que em 19,1% a reação foi causa da admissão e 80,8% ocorreu durante a permanência hospitalar. Um dos maiores empecilhos para se definir a frequência com que ocorre uma reação adversa é a subnotificação de suspeitas de reações adversas, outro é a incerteza em estimar o número de pacientes que fazem uso do medicamento [CNMM vinculado a Anvisa]. MECANISMOS IMUNOPATOLÓGICOS ENVOLVIDOS REAÇÕES IMUNOLOGICAS: -Reações alérgicas: *Características da hipersensibilidade: Manifestações clínicas diferentes dos efeitos farmacológicos da substância/ Múltiplos tipos de erupções pela mesma substância/ Mesmo tipo de erupção por diferentes substâncias/ Há em geral uso anterior da droga, sugerindo haver período de sensibilização/ Na reexposição à droga, a erupção surge mais precocemente/ Quantidades pequenas da droga são suficientes para desencadear a erupção/ Hipersensibilidade persistente. Manuelli Antunes da Silva- Tutoria p8 ■tipo I – anafilática/dependente de IgE: pode ser produzida por analgésicos, aminopirina, penicilinas [As reações imediatas são causadas pelos chamados determinantes antigênicos minor, e as reações tardias, urticariformes e exantemáticas relacionam-se aos determinantes antigênicos major], soros etc. ■tipo II – citotóxica: tem sido encontrada nos casos de púrpura trombocitopênica pelo sedormide. Síndrome de Stevens- Johnson. -A introdução de grupos haptenos na superfície celular torna a célula suscetível à ação citotóxica de anticorpos ou linfotoxinas. Outro mecanismo é a formação de complexos droga-anticorpo-complemento, que se fixam e lisam células, ou a droga lesa a célula, expondo antígenos celulares que desencadeiam o aparecimento de anticorpos. ■tipo III – por imunocomplexos: tem sido relativamente frequente, como no caso da doença do soro pela penicilina. -Surge em torno de 14 dias após a administração do agente ou de soro, caracterizando-se por febre, artralgias, edema, urticas, adenopatias e eosinofilia sanguínea. Formam-se complexos antígeno-anticorpo solúveisque se depositam nos tecidos, onde produzirão lesões. Há queda do complemento, indicando seu consumo. -Lesão de pele: fixação e a ativação da cadeia do complemento liberam anafilatoxinas que, atuando sobre os mastócitos, produziriam a degranulação e a consequente liberação de histamina. Outro mecanismo admitido é a fixação dos complexos antígeno-anticorpo associadamente ao complemento nas paredes vasculares, produzindo vasculite. ■tipo IV – celular tardia: é dos mais frequentes; é o mecanismo que ocorre em todos os casos de eczema de contato (sulfas, irgasan etc.). *Os tipos relacionados por Gell e Coombs tratam dos mecanismos predominantes de uma complexa interação celular e humoral presente em todas as reações imunológicas a substâncias. -Reações cruzadas: *Ocorrem quando medicamentos diferentes compartilham um mesmo radical. Pacientes com alergia à penicilina apresentam reação cruzada com cefalosporina em 10% dos casos, eczema de contato a timerosal (antiga substância do mertiolate) e piroxicam. REAÇÕES POR EFEITOS FARMACOLÓGICOS OU FATORES CONSTITUCIONAIS/ REAÇÕES NÃO-IMUNOLÓGICAS: É decorrente da ação secundária e não terapêutica do medicamento [sonolência pelo uso de anti-histamínicos]. -Reações adversas podem ser relacionadas à própria ação farmacológica da substância ou a fatores constitucionais, como alterações genéticas em enzimas que metabolizam as substâncias ou em antígenos de histocompatibilidade (HLA). A necrólise epidérmica tóxica pode ser devida a defeito genético na desintoxicação de drogas. -Alterações metabólicas: *Fármacos podem alterar o status nutricional ou metabólico por vários mecanismos, como retinoides sistêmicos, levando ao aparecimento de xantomas, e hidantoína, interferindo na absorção de folato e desencadeando estomatite aftosa. -Interações medicamentosas: ■uma substância interferir na excreção de outra: probenecida reduzindo a excreção de penicilina pelo rim ■uma substância inibir ou estimular enzimas importantes na degradação de outra: rifampicina ou griseofulvina diminuindo a eficácia de pílula anticoncepcional; fluconazol potencializando a ação de hidantoína e da clorpropamida ■medicamentos competindo pelo mesmo local, que pode ser o da proteína plasmática transportadora; nesse caso, potencializando o efeito ou o deslocamento do receptor e, portanto, diminuindo a ação do fármaco deslocado. Por exemplo, fenilbutazona ou ácido acetilsalicílico deslocando cumarínicos, causando sangramento; folato administrado concomitantemente com metotrexato reduz a ação deste, por deslocá-lo do receptor. *A enzima CYP3A da subfamília do citocromo P450 é responsável pelo metabolismo da maioria dos bloqueadores de cálcio, diazepínicos, inibidores da protease, inibidores da HMG-CoA-redutase, anti-histamínicos não sedativos, ciclosporina e cisapride. Essa enzima é inibida por cetoconazol, itraconazol, fluconazol, cimetidina, claritromicina, eritromicina, trioleandomicina e suco de toranja (grapefruit). -Exacerbação de doença preexistente: *Como a griseofulvina, os barbitúricos e a cloroquina na porfiria latente por ativação enzimática; lítio e agentes betabloqueadores desencadeando psoríase. Manuelli Antunes da Silva- Tutoria p8 -Alterações de equilíbrio ecológico e biotropismo: *Distúrbio ecológico é a alteração da flora normal de microrganismos pelo uso de determinados medicamentos. Aparecimento de candidíase e diarreia decorrentes de alteração da flora intestinal por uso prolongado de antibiótico. *Efeito biotrópico é quando há estímulo direto da substância sobre agentes infecciosos. É possível que o eritema nodoso desencadeado por sulfas. -Mecanismos farmacológicos/Liberação de histamina/Ativação do complemento: *Decorrem de ação farmacológica direta de determinada substância. Urticária não alérgica provocada pela degranulação dos mastócitos, liberando histamina em decorrência do uso de opiáceos, atropina, ácido acetilsalicílico e outros. *A liberação de histamina dos mastócitos pela ação de substâncias como codeína, atropina, hidralazina, polimixina B, d- tubocurarina e contrastes radiológicos pode determinar urticária, hipotensão e cefaleia. *Urticária provocada por contrastes radiológicos devido ativação de complemento. -Fotossensibilidade: *Substâncias fotossensibilizantes podem afetar a pele tanto pela via tópica quanto sistêmica. A quase totalidade das reações fotoquímicas mediadas por fatores exógenos é induzida pelo raio ultravioleta A. Esta reação adversa pode ser desencadeada por dois mecanismos distintos: fototóxico e fotoalérgico. -Efeitos sob a pigmentação cutânea: *Agentes são capazes de aumentar a síntese de melanina. São exemplos a bleomicina, que produz hiperpigmentações mais frequentemente no dorso e nos cotovelos. -Fototóxico: *Certas substâncias têm a capacidade de absorver radiações, produzindo lesões cutâneas diretas somente nas áreas expostas, semelhantes à queimadura solar. É dose-dependente, não requer sensibilização prévia e ocorre poucas horas após a exposição. São exemplos as tetraciclinas, as quinolonas, os tiazídicos, as sulfas. -Fotoalérgico: *É desencadeado por mecanismo imunológico (tipo IV), ocorrendo 24 a 48 h após a reexposição ao fotoalérgeno e acomete também áreas não expostas. Não é dose-dependente e pode apresentar reações cruzadas com outros agentes. São exemplos a clorpromazina, as sulfas, as salicilamidas. -Efeito tóxico: *A toxicidade ocorre quando o contato com determinado composto desencadeia resposta do organismo, seja por dosagem excessiva (aparecimento de zumbido com o uso de ácido acetilsalicílico), falhas de metabolismo ou mecanismo alérgico (aplasia de medula pelo cloranfenicol). -Superdosagem e efeitos colaterais: *Ocorre após ter sido ultrapassado, a curto prazo ou após uso prolongado (efeito cumulativo), o limite de tolerância do organismo à substância. São manifestações relacionadas ao efeito farmacológico da dosagem excessiva. É o que ocorre na ingestão acidental ou não de barbitúricos, levando ao coma ou quando a clofazimina causa hipercromia. *Os efeitos colaterais são sintomas ou sinais decorrentes da ação farmacológica normal da droga não relacionados à finalidade de sua administração, como a queilite e a secura das mucosas causadas pela isotretinoína e a alopecia difusa causada por citotóxicos. -Idiossincrasia: *É uma resposta individual peculiar e, às vezes, até paradoxal a uma substância, como sedativos provocando euforia. *Por anomalias enzimáticas constitucionais no metabolismo da substância, ocorre o aparecimento de manifestações de toxicidade com doses normalmente não tóxicas (intolerância) ou surge quadro diverso da ação farmacológica da substância (idiossincrasia). *Essas reações não são previsíveis a partir das ações farmacológicas conhecidas da droga e não se relacionam à dose, podendo ocorrer mesmo com doses mínimas. -Intolerância: Manuelli Antunes da Silva- Tutoria p8 *É uma resposta individual exagerada às doses normais da medicação, como ocorre quando a eritromicina causa intolerância gástrica em adultos. -Teratogenicidade: *Malformações podem ser desencadeadas por fármacos, sobretudo quando administrados no período de organogênese, isto é, entre a 4a e a 8a semana de gestação. Retinoides, talidomida e substâncias citotóxicas e vismodegibe são reconhecidamente teratogênicas. -Reações por retirada da droga: *São reações decorrentes da suspensão da droga. A possível ocorrência de convulsões após a retirada de benzodiazepínicos. -Reação de Jarisch-Herxheimer: *Consiste na exacerbação de lesões já existentes, em geral acompanhada de fenômenos gerais, febre, cefaleia, mal-estar geral. É encontrada no início do tratamento de doenças infecciosas, como a sífilis. Admite-se que surja em consequência da destruição de grande número dos microrganismos pela droga, liberando-se produtos tóxicos ou sensibilizantes para o hospedeiro.Algumas erupções disidrosiformes por penicilina parecem obedecer ao mesmo mecanismo. Objetivo 02: Compreender as reações bolhosas a medicamentos [Síndrome de Steven-Jonhson, NET, DRESS] quanto sua etiopatogenia, principais fármacos relacionados, quadro clínico, critérios diagnósticos, características anatomopatológicas, tratamento, complicações e prognóstico. (Azulay/ Sampaio e Rivitti/ Sociedade dermato/ Atlas dermato/ Manual dermato) DEFINIÇÃO Formas clínicas graves são aquelas que geralmente necessitam de internação hospitalar, por vezes em unidade de terapia intensiva, com observação minuciosa dos sinais vitais e da função de órgãos internos. Fazem parte desse grupo: a anafilaxia, a síndrome de Stevens-Johnson, a necrólise epidérmica tóxica e, dependendo do envolvimento sistêmico, a síndrome de hipersensibilidade à droga (DRESS), as eritrodermias e a pustulose exantemática aguda generalizada. SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON E NECRÓLISE EPIDÉRMICA TÓXICA (NET) / SÍNDROME DE LYEL Classificação: •A SSJ apresenta descolamento de até 10%. •Na NET, este percentual é maior que 30%. •Os casos com descolamento entre 10 e 30% são denominados como formas de transição. Manuelli Antunes da Silva- Tutoria p8 Epidemiologia: *A proporção relativa entre SSJ, formas de transição e NET é de 3:2:1. A doença é duas vezes mais frequente em mulheres [A ocorrência entre os pacientes com AIDS contribui para equilibrar a taxa de incidência entre os sexos] e ocorre mais nos adultos. *Não é recorrente, exceto com reexposição ao medicamento, quando o quadro clínico tende a ser mais grave. *NET com mortalidade de 30-35%. SSJ com mortalidade de 5%. *Nos pacientes com AIDS o risco desta reação é maior, sendo estimado em cerca de um caso para cada 1.000 pacientes por ano. *A maioria dos casos de SSJ-NET é de etiologia medicamentosa, com mortalidade de 5% para a SSJ, e de 30 a 35% para a NET, configurando forma de erupção medicamentosa grave. Manuelli Antunes da Silva- Tutoria p8 Drogas associadas [SSJ e NET]: *As drogas são os principais agentes etiológicos da SSJ (mais de 50% dos casos) e da NET (80 a 95% dos casos), que pode ocorrer no período de até um mês após a exposição. O intervalo entre o uso da droga e o início da farmacodermia é de 4 a 28 dias na SSJ/NET. *A maioria das mais frequentemente implicadas pertence ao grupo das sulfonamidas, especialmente o sulfametoxazol, cotrimoxazol e sulfadiazina, os anticonvulsivantes (incluindo carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital e fenitoína), os anti-inflamatórios não hormonais (especialmente os derivados oxicans), o alopurinol e a nevirapina [antirretroviral]. *Outras drogas são hidantoínicos [Causa mais frequente de NET em crianças], barbitúricos e derivados da pirazolona (dipirona, fenilbutazona). Antibióticos: penicilina, ampicilina, tetraciclinas, cefalosporinas, quinolonas e imidazólicos. *Dos agentes antineoplásicos, podem produzir necrólise epidérmica tóxica: asparaginase, bleomicina, clorambucil, cladribina, citarabina, doxorrubicina, 5-fluoruracil, metotrexato, mitomicina C, mitotano, paclitaxel e suramina. *Fatores de risco individuais para o desenvolvimento da doença são a condição de acetiladores lentos, fatores físicos como raio X e radiação ultravioleta, colagenoses, neoplasias e infecção pelo HIV. Etiopatogenia: *Além das drogas, agentes infecciosos como Mycoplasma pneumoniae têm sido descritos como causa de SSJ-NET, com acometimento mucoso predominante [lesões mimetizem o eritema polimorfo]. Nesses casos, é possível que a infecção prévia seja um cofator, estabelecendo um ambiente favorável para a proliferação de linfócitos T efetores específicos para drogas. *Doença enxerto versus hospedeiro (GVHD) é também descrita como etiologia da SSJ-NET. Além disso admite-se que existam casos relacionados a malignidades. *Na patogênese da SSJ-NET, fatores como predisposição genética, alterações na metabolização da droga e resposta imunológica são considerados. A associação genética entre os HLA e a droga específica culminando na reação medicamentosa tem especificidade para droga e etnia. -HLA-B*1502 associado ao uso de carbamazepina e sulfas, HLA-B*3801 à lamotrigina, HLA-B*5901 à metazolamida, HLA-B*7301 aos AINE da categoria dos oxicans e HLA-B*3802 ao sulfametoxazol. *A interação entre droga, HLA específico e o receptor do linfócito T ativa os linfócitos TCD8+, levando à proliferação e produção de citocinas e proteínas citotóxicas, levando à necrose cutânea por apoptose. Os três principais mediadores citotóxicos envolvidos são o receptor de morte celular Fas (CD95) com seu respectivo ligante FasL na superfície do queratinócito, a perforina/granzima B e a granulisina, que são produzidas pelos linfócitos T e células NK. -Linfócitos citotóxicos, que, por meio das linfocinas IL-6, IL-10 e do fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), induziriam à apoptose maciça pela ativação dos receptores Faz. Quadro clínico: *Pródromo: Sintomas inespecíficos e influenza-símile precedem o acometimento cutâneo-mucoso. *Lesões mucosas: A mucosa bucal e os lábios estão quase sempre comprometidos e, com menor frequência, a conjuntiva e a mucosa ano-genital. Erosões muito dolorosas dificultam a ingestão de líquidos e alimentos e são acompanhadas de hipersalivação. Os lábios apresentam-se recobertos por crostas hemáticas. O processo pode estender-se para a mucosa nasal, a faringe, a laringe e o esôfago. O acometimento ocular agudo é muito comum e não há correlação com a gravidade do acometimento cutâneo. A conjuntiva pode apresentar congestão, vesiculação e até erosões com lacrimejamento. O quadro pode evoluir para conjuntivite purulenta com fotofobia, úlceras de córnea, uveíte e panoftalmia. *A síndrome do olho seco é a principal sequela, seguida de cicatrizes subconjuntivais, erosões corneanas, triquíase, simbléfaro e perda visual. Erosões urogenitais podem levar à retenção urinária e parafimose. *Lesões cutâneas: A erupção, em geral, inicia-se como máculas eritematosas que acometem inicialmente a face e a parte superior do tronco e pode estender-se por toda a pele, predominando no tronco e na região proximal dos membros. O quadro cutâneo geralmente evolui em 2 a 3 dias; algumas vezes em horas ou até em uma semana. As lesões confluem e passam de máculas Manuelli Antunes da Silva- Tutoria p8 eritematosas, ou eritematopurpúricas de tamanho e forma irregulares (alvos atípicos) para bolhas e descolamento cutâneo. O sinal de Nikolsky [camadas superiores da epiderme se movem lateralmente a uma leve pressão ou atrito da pele adjacente a uma bolha] pode estar presente. *Falência cutânea aguda: Extensa necrose epidérmica. A falência cutânea aguda resulta na alteração do balanço hidreletrolítico, com perda de fluido de 3 a 4 litros em um doente com mais de 50% da superfície corpórea acometida. A perda de fluidos, eletrólitos e proteínas levam à redução do volume intravascular causando hipovolemia e insuficiência renal. A destruição da barreira mecânica facilita as infecções, principal causa de óbitos nesses doentes. A alteração na termorregulação leva à febre e calafrios, que refletem alto catabolismo muscular. Ocorre também estado hipermetabólico e alterações no sistema imune da pele. *Acometimento de órgãos internos: Sintomas gerais, como febres altas, mesmo na ausência de infecção, podem ocorrer até o décimo dia de evolução. Intensa dor cutânea e prostração. *O acometimento gastrintestinal pode levar a erosões esofágicas com disfagia e sangramento. 1/3 tem elevação das aminotransferases. Hepatite está presente em 10% dos casos. Alguns casos de pancreatite aguda foram descritos. Erosões traqueais e brônquicas. Edema intersticial. *Disfunções renais, tais como lesão renal aguda (20,8%), com necessidade de diálise em 3,1% dos pacientes, hiponatremia inicial (15,6%) e hipocalemia(7,3%), principalmente nos pacientes que apresentaram sepse, hipoalbuminemia, lesão renal crônica prévia e nos que utilizaram alopurinol, anti-inflamatórios não esteroides e antibióticos. *Alterações hematológicas são frequentes. Anemia, linfopenia com depleção de linfócito T CD4+, neutropenia (que é fator de prognóstico reservado) e trombocitopenia. Coagulação intravascular disseminada pode ocorrer como complicação evolutiva. NET: Erupção generalizada, com bolhas extensas rasas e vastas áreas de necrose epidérmica, lembrando um grande queimado; o estado geral é grave, podendo ir ao êxito letal. Diagnóstico: *Comprometimento do estado geral, febre, intenso ardor cutâneo e grave acometimento mucoso conferem ao doente fácies característica da síndrome. *Dx: O exantema maculopapular pode ser indistinguível da fase inicial da SSJ-NET. Porém, as lesões não evoluem para áreas purpúricas, bolhosas ou com descolamento epidérmico e o quadro mucoso não é extenso / Síndrome da pele escaldada estafilocóccica (SSSS) tem a lâmina epidérmica é microscopicamente constituída por estrato córneo e algumas células granulosas, pois a clivagem epidérmica ocorre ao nível da granulosa, enquanto que na NET as lâminas de pele esfoliada compreendem toda a epiderme pois a clivagem é subepidérmica. No exame citológico, na NET, além das células epiteliais com grandes núcleos, encontram-se células inflamatórias. Características anatomopatológicas: *Na SSJ-NET, a resposta inflamatória na epiderme e na derme é pouco expressiva em relação à extensa necrose epidérmica. Necrose eosinofílica das camadas basais e suprabasais da epiderme resultam na clivagem dermoepidérmica. A epiderme completamente necrótica pode descolar-se totalmente da derme. Infiltrado inflamatório mononuclear de intensidade moderada é observado na papila dérmica com exocitose para a epiderme. Tratamento: *O diagnóstico e retirada das drogas suspeitas de forma precoce melhoram a sobrevida dos doentes com SSJ-NET. Além disso, o doente deve ser tratado em unidades de terapia intensiva ou unidades de queimados. Manuelli Antunes da Silva- Tutoria p8 -Terapia de suporte: • Manutenção do equilíbrio hidreletrolítico e suporte calórico. • Manipular o doente em ambiente aquecido (30-32°C), em condições estéreis e evitar trauma cutâneo. • Anticoagulação profilática e prevenção de úlcera de estresse. • Controle da dor e ansiedade. • Cuidados pulmonares. -Antibioticoterapia sistêmica: A infecção (S. aureus e Pseudomonas aeruginosa) é, sem dúvida, a principal complicação e causa de óbito nesses doentes. A pesquisa de bactérias e fungos na pele, mucosas, sangue e cateteres é obrigatória. -Cuidados com mucosa: • Cuidados oculares são obrigatórios a fim de evitar sequelas oculares que podem culminar com amaurose. • As mucosas bucal e nasal devem ser higienizadas com solução salina isotônica. No caso de haver crostas, essas devem ser retiradas. Cremes de antibióticos (mupirocina) podem ser utilizados. • As mucosa urogenitais não devem ser descuidadas, pois também podem evoluir com sinéquias[aderências, cicatrizes]. -Cuidados com a pele: Agressivo com debridamento cirúrgico sob anestesia geral ou conservador. • Antissépticos tópicos como nitrato de prata a 0,5% podem ser utilizados. Tópicos contendo sulfas devem ser evitados. • As áreas descoladas podem ser recobertas com gaze do tipo raiom vaselinado ou curativos do tipo hidrogel. -Terapêutica específica: • Corticoterapia sistêmica: prolonga o tempo de cicatrização, aumenta muitas vezes o risco de sepse por agentes infecciosos mais virulentos, aumenta a mortalidade e não tem efeito na progressão da doença. O uso da corticoterapia pode ser eficaz nas fases iniciais (primeiras 48 horas) com a doença ainda em progressão. • Ciclosporina: há poucos casos relatados na literatura, sem estudos controlados; imunoglobulina intravenosa (IgIV): recentemente o uso da IgIV em altas doses (0,75-1 g/ kg/dia por 2-4 dias) surgiu na literatura como medida terapêutica promissora na progressão da doença. O seu uso baseia-se no fato de que IgIV pode inibir a interação Fas- Fas ligante, interação esta diretamente envolvida na apoptose dos queratinócitos. Complicações e prognóstico: *As principais causas de mortalidade são: Septicemia por Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa/ Edema pulmonar/ Tromboembolia pulmonar/ Sangramento gastrintestinal. *Geralmente, a pele evolui sem cicatriz, porém alterações na pigmentação são quase inevitáveis e podem resultar em hiperpigmentação ou hipopigmentação. *Quando ocorre perda ungueal, o novo crescimento pode ocorrer com distrofia ou anoníquia. *Erosões mucosas podem persistir por meses após a reepitelização da pele e podem deixar cicatrizes atróficas semelhantes à do penfigoide cicatricial. Manuelli Antunes da Silva- Tutoria p8 *As sequelas oculares são as de maior morbidade. Pode ocorrer simbléfaro, entrópio, ectrópio, triquíase, opacidades da córnea e formação de pannus, que pode resultar em cegueira. As complicações oculares tardias são mais frequentes quando o acometimento inicial é grave. *As lesões dos lábios e da mucosa bucal geralmente se resolvem sem sequelas. *Fimose nos homens e sinéquia vaginal nas mulheres podem necessitar de cirurgia para correção. Sinéquias esofágicas e brônquicas também podem ocorrer. *Síndrome de Sjögren-símile pode resultar do comprometimento das glândulas lacrimais e salivares. SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDADE À DROGA (DRESS) Definição: *A síndrome DRESS, reação a drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos é uma reação medicamentosa grave, potencialmente fatal, que pode ser definida pela tríade de febre, erupção cutânea e acometimento de órgãos internos. *Na sua forma completa, a síndrome inclui febre, erupção cutâneo-mucosa extensa, linfonodomegalia, anormalidades hematológicas com eosinofilia e linfócitos atípicos, acometimento hepático e pode haver acometimento de outros órgãos. *A reação surge, em média, de 2 a 6 semanas após a exposição à droga, sendo esse início tardio uma das características da DRESS. Na reexposição, a reação adversa pode ocorrer de forma mais precoce. Epidemiologia: *Mortalidade de 10%. A real incidência é desconhecida, estima-se que ocorra em 1 a cada 1.000 a 10.000 exposições a medicamentos e não há predileção por sexo ou idade. *É mais frequente em negros. Fisiopatologia: *É multifatorial e, além da exposição à droga, estão envolvidos fatores como predisposição genética, alterações nas vias metabólicas de detoxificação, formação de linfócitos T sensibilizados à droga, hipogamaglobulinemia transitória e ativação de infecção viral latente, especialmente da família Herpesviridae. *Os anti-convulsivantes aromáticos são metabolizados por reações de oxidação que os transformam em intermediários aromáticos reativos (areno óxido), formados pelas vias oxidativas do citocromo P450. Em geral, são detoxificados pela enzima epóxido hidrolase e excretados por via renal. Em determinadas condições, como nos polimorfismos genéticos, em que há deficiência desta enzima, os radicais reativos acumulam-se e podem ligar-se a macromoléculas proteicas dos tecidos, determinando necrose celular tóxica, apoptose ou desencadear respostas imunomediadas. *A reativação em cascata de infecção latente dos herpes-vírus humanos (HHV), que pode ser evidenciada por meio da elevação dos níveis séricos de IgG em torno da 2ª semana após o início das manifestações clínicas, principalmente do HHV-6, mas também descritos HHV-7, citomegalovírus e vírus Epstein-Barr, tem papel importante na patogênese da DRESSAs manifestações clínicas com acometimento multivisceral e possível piora ou persistência do quadro, apesar da retirada da droga, corroboram a hipótese da participação da reativação viralna reação medicamentosa. Drogas associadas: Manuelli Antunes da Silva- Tutoria p8 • Anticonvulsivantes aromáticos, especialmente carbamazepina e fenitoína, embora possam ocorrer também com fenobarbital, lamotrigina e ácido valpróico. Ocorre reação cruzada entre esses agentes aromáticos, podendo explicar a piora do quadro clínico apesar da troca de anticonvulsivante. • Antimicrobianos: minociclina, trimetropima, nevirapina, abacavir, medicações para tuberculose. • Alopurinol. [MORTALIDADE MAIS ALTA] • Sulfonamidas, mais frequentemente dapsona e sulfassalazina *+talidomida, dipirona, ranitidina, indinavir, zalcitabina, inibidores de canal de cálcio. Quadro clínico: *Após 2 a 6 semanas da introdução da droga, inicia-se quadro de febre e mal-estar acompanhados por faringite e linfonodomegalia cervical. A febre geralmente é alta, em picos, variando entre 38 e 40ºC, e pode persistir por várias semanas após o medicamento ter sido suspenso. *A erupção cutânea ocorre em 90% dos doentes e as lesões mucocutâneas são polimorfas [pode ser morbiliforme, descamativa e evoluir para eritrodermia, infiltração, bolhas superficiais sem necrose (o que a diferenciaria da NET) ou mesmo purpúrica]. Na maioria dos casos inicia-se com exantema morbiliforme (exantema maculopapular). No início, distribui-se na face e no tronco superior e, posteriormente, nas extremidades. Com frequência há edema facial mais proeminente na região periorbitária. O quadro exantemático pode evoluir para eritrodermia esfoliativa. Pode haver pústulas foliculares e não foliculares, lesões em alvo e presença de lesões purpúricas. Podem surgir vesículas e finas bolhas pelo edema da derme. *O envolvimento mucoso pode ocorrer como conjuntivite, tonsilite, faringite e erosões na mucosa bucal. *A linfonodomegalia é comum e pode ser localizada ou generalizada e dolorosa. *No fígado pode haver alterações de padrão colestático, misto ou hepatocelular, e levar à necrose hepática fulminante, com distúrbios da coagulação e insuficiência hepática, sendo esta a maior causa de mortalidade. *Anormalidades hematológicas, como leucocitose com eosinofilia e linfócitos atípicos [relação com dano hepático] mononucleose-símile, são comuns. *Acometimento renal pode ocorrer, produzindo desde leve hematúria até nefrite com lesão renal aguda. *Pancreatite, infiltrados pulmonares, miocardite eosinofílica, pericardite e envolvimento do sistema nervoso central, como na síndrome hipereosinofílica. *Tireoidite com desenvolvimento de autoanticorpos pode estar presente na fase aguda. Entretanto, é uma das manifestações tardias mais frequentes. Deve-se atentar também para o desenvolvimento de diabetes melito tipo 1 fulminante, lúpus eritematoso e de lesões esclerodermiformes. Diagnóstico: *Deve-se suspeitar de DRESS e prosseguir a investigação de acometimento de outros órgãos em um indivíduo utilizando medicações sistêmicas que apresentem os seguintes sinais e sintomas: ERUPÇÃO CUTÂNEA / FEBRE (38-40) / EDEMA DE FACE / LINFONODOMEGALIAS. *Escore RegiSCAR: A linfonodomegalia é considerada na presença de linfonodos palpáveis com mais de 1 cm em pelo menos dois sítios anatômicos/ Duas ou mais das seguintes lesões cutâneas: dermatite esfoliativa; edema (especialmente da face, excluindo-se o edema dos membros inferiores); púrpura (exceto membros inferiores); infiltração/ O envolvimento de órgãos internos deve considerar 1 ponto para cada órgão acometido, com um valor máximo de 2 pontos no total, mesmo que mais de 2 órgãos sejam comprometidos. • Hepático: TGP > 2 vezes o VSN em 2 datas consecutivas ou bilirrubina direta > 2 vezes o VSN em 2 datas consecutivas ou TGP, bilirrubina total e fosfatase alcalina, todas > 2 vezes o VSN. Manuelli Antunes da Silva- Tutoria p8 • Renal: creatinina sérica > 1,5 vezes o valor basal do paciente em 2 datas consecutivas e/ou proteinúria > 1g/dia, hematúria ou redução da depuração de creatinina. • Pancreático: elevação de amilase e/ou lípase > 2 vezes o VSN. • Pulmonar: tosse e/ou dispneia sem outras causas definidas, com exame de imagem demonstrando envolvimento intersticial, alterações no lavado broncoalveolar ou na gasometria. • Cardíaco: – elevação da creatinofosfoquinase (CPK) > 2 vezes o VSN, troponina sérica > 0,01 μg/L ou alterações eletrocardiográficas. *Exames complementares: • Hemograma – evidencia linfocitose com linfócitos atípicos e/ou eosinofilia. • TGO, TGP. bilirrubinas, fosfatase alcalina e GGT. • Ureia e creatinina. • Amilase e lipase. • CPK, desidrogenase lática (DHL). • Fator antinuclear (FAN). • Hemoculturas se houver picos febris. • Anticorpos tireoideano *No seguimento devem ser repetidos duas vezes/semana o hemograma completo, TGO, TGP, fosfatase alcalina e GGT, ureia e creatinina, além dos demais exames, de acordo com as alterações iniciais e evolução clínica. Características anatomopatológicas: *Nos estágios iniciais da doença, a histopatologia do linfonodo demonstra hiperplasia benigna, porém as alterações histológicas podem progredir e demonstrar células linfoides atípicas. *Infiltrado inflamatório linfocitário com eosinófilos na derme, espongiose e queratinócitos apoptóticos. Por vezes há um infiltrado em faixa com linfócitos atípicos simulando o epidermotropismo de linfomas cutâneos. Tratamento: *O reconhecimento precoce da DRESS e retirada imediata da droga responsável são os passos mais importantes para uma evolução favorável. Tratamentos empíricos com antibióticos e anti-inflamatórios não-esteroides não devem ser utilizados. *Os benzodiazepínicos, agudamente, e o ácido valpróico, após resolução da hepatite, podem ser usados no controle das crises convulsivas [Alternativas: Gabapentina e topiramato]. *Os corticoides sistêmicos podem ser utilizados na dose inicial de 1-1,5 mg/kg de peso/dia de prednisona na presença de sinais de gravidade por 4-6sem, como elevação das transaminases acima de cinco vezes o limite superior de normalidade ou acometimento de outros órgãos. Retira lentamente em 6-8 sem. Casos resistentes à corticoterapia podem ser tratados com pulsoterapia com metilprednisolona/uso de imunoglobulina. Casos leves podem evoluir bem sem corticoide. *Caso haja confirmação da reativação viral, pode-se associar ganciclovir.
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