AINES - Farmacologia - 6º Semestre

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 Nicole Telles Moreira 
 
FARMACOLOGIA 
 
 
FISIOPATOLOGIA DA INFLAMAÇÃO 
A inflamação pode ser definida como sucessão de 
mudanças que ocorrem num tecido vivo quando este 
for danificado, desde que a lesão não seja de tal grau, 
capaz de destruir sua estrutura e vitalidade. 
Existem os pontos cardinais da inflamação: calor, 
rumor, tumor e dor. Esses quadros se instalam devido a 
lesões teciduais por traumas, infecção, excesso de 
temperatura provados por tumores ou endotoxinas. 
Uma vez que esses sinais não são resolvidos seja por 
questões intrínsecas do indivíduo uma alta resolução 
ou por adição de medicamentos, esse tecido pode 
perder sua função. Então, um processo inflamatório 
prolongado, sem resolução, leva uma perda de 
função dos tecidos. 
Um dos principais pontos cardinais de inflamação é a 
dor, pois, tem relação direta com a qualidade de vida 
com indivíduo. Então se o indivíduo tem dor aguda, a 
qualidade de vida tende diminuir. Tem um estudo feito 
em Salvador que demostrou que 41,1% da população 
soteropolitana apresentavam algum tipo de dor 
crônica, logo é um dos principais sinais cardinais que é 
a dor. E a ela é, sabidamente, um dos sintomas que 
mais leva as pessoas procurarem o serviço de 
atendimento médico. 
Outra coisa importante é relembrar que o quadro 
inflamatório, ele se estabelece, ele se mantém ou se 
resolve baseado nos balanços dos mediadores 
inflamatórios. Então, sabe-se que tem mediadores pró 
inflamatórios e anti inflamatórios, eles sofrem uma self 
regulation, assim, o próprio tecido (tecido ou células 
adjacentes migratórias) em quadro inflamatório 
conseguem produz processo inflamatório para 
combater e controlar o quadro e consegue também 
produzir, sintetizar, liberar mediadores e citocinas para 
resolver o quadro inflamatório e esse balanço é 
responsável por regular a inflamação em si. 
Quando esse balanço pró inflamatório é exagerado e 
a auto resolução não é capaz de agir ou tecido vai ser 
lesionado e perder sua função a gente precisa atuar 
para regular a balança e estimular os mecanismos anti-
inflamatórios ou inibir os pró inflamatórios. 
 
Abaixo tem um esquema de uma inflamação causada 
por microrganismos e os eventos citológicos que 
acontecem: 
1- Lesão tecidual libera histamina, aumenta fluxo 
sanguíneo. 
2- A histamina provoca extravasamento dos 
capilares, liberando fagócitos e mediadores 
inflamatórios no meio; 
 
 
 
 
 
3- Fagócitos englobam bactérias, células mortas 
e resíduos celulares; 
4- Plaquetas se movem para fora dos capilares a 
fim de iniciar o processo de controle e reparo 
da lesão; 
Molecularmente é importante lembrar substâncias 
importantes no processo inflamatório. 
Primeiramente pensem na lesão tecidual e 
liberação de citocinas inflamatórias. Essa lesão e 
essas citocinas liberadas típicas da bicamada 
lipídicas, os fosfolipídios de membrana. 
Esses fosfolipídios de membrana são substratos da 
fosfolipase A2. Essa fosfolipase A2, pega esses 
fosfolipídios e os converte em ácido araquidônico 
(AA), esse ácido é o substrato da famosa COX 
(cicloxigenase), a COX converte o AA em: 
prostaciclina, tromboxano e prostaglandina. 
As prostaciclinas tem função de vasodilatação e 
inibição da agregação plaquetária, facilitando a 
perfusão tecidual e a passagem das células da 
corrente sanguínea para o tecido inflamado. 
As prostaglandinas sensibilizam os nociceptores 
estimulando os processos dolorosos, induz febre ou 
calor no local, estimula vasodilatação, aumento da 
produção de muco gástrico e inibição da 
secreção ácido gástrico. 
Tromboxanos exerce efeito antagônico à 
prostaciclina, estimula a agregação plaquetária e 
a vasoconstrição. 
Quanto temos um fármaco que inibe a ação da 
COX, há o bloqueio do da conversão do AA em 
Prostaciclina, Prostaglandina e Tromboxanos. 
Dessa forma eu consigo dentre outras coisas 
diminuir os efeitos cardinais da inflamação como 
dor, calor e tumor. 
OBJETIVOS DO TRATAMENTO COM AINES 
• Aliviar os sintomas e preservar a função 
• Retardar ou deter a lesão tecidual 
Os AINES possuem propriedades anti-inflamatórias, 
antipiréticas e analgésicas combinadas. 
O diclofenaco é um exemplo que possuem as essas 
três características. 
AINES 
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 Nicole Telles Moreira 
 
FARMACOLOGIA 
O Paracetamol e o Acetaminofeno que possuem 
atividade antipiréticas, analgésica e uma baixíssima 
atividade anti-inflamatória. A nimesulida também é 
um exemplo de AINES. 
FARMACOCINÉTICA GERAL 
• Ácidos orgânicos fracos 
• Biodisponibilidade oral não modificada pela 
presença de alimento (há exceções) 
• Metabolismo hepático, principalmente pela CYP3A e 
CYP2C 
• Excreção renal, podendo ocorrer alguma secreção 
biliar e recirculação 
CICLOXIGENASE 1 E 2 
 
Falando um pouco da COX 1 e 2. Já vimos ali atrás 
que a COX converte os AA em prostaciclina, 
prostaglandina e tromboxano. Se eu inibo a ação 
dessa enzima, eu inibo a produção desses mediadores 
inflamatórios, ajudando a resolução do quadro. 
Os AINES são antagonistas da COX. Um fármaco 
antagonista possui uma ação de inibição, de bloqueio. 
Ele se liga a enzima e impede que o substrato, no caso 
descrito, o AA, tenha acesso ao sítio ativo. O AINE vai 
bloquear o acesso do agonista ao alvo. 
Forma que o AINE se liga à COX 1 e COX 2: Os 
inibidores não seletivos, ou seja, os antagonistas da 
COX que se ligam tanto a COX 1 quanto a COX 2, se 
ligam de forma reversível, é uma ligação não 
covalente, uma ligação com Van der Waals, ou iônica. 
Porém, tem uma exceção que é o ácido 
acetilsalicílico, que é um AINE não seletivo, que se liga 
tanto a COX 1 quanto a COX 2, porém de forma 
irreversível, se ligando covalentemente ao resíduo de 
serina número 530 da COX. Os fármacos que são 
seletivos à COX 2, ou seja, se ligam apenas a COX 2 
também se ligam de forma irreversível. 
O fármaco seletivo para a COX 2, os Coxibs, 
representam um grupamento volumoso adicional. Esse 
grupamento adicional que permite a seletividade dos 
Coxibs. A COX 2 possui um canal hidrofóbico mais largo 
do que a COX 1. Então, grupamentos volumosos 
conseguem acessar o canal de bloqueio da COX 2, 
sem acessar o canal de bloqueio da COX 1. Isso faz 
com que eles sejam seletivos. 
Descoberta acerca das atividades da COX 1 e da COX 
2: Acreditava-se que o estimulo fisiológico era 
responsável por induzir a COX 1 a produzir 
prostaglandinas, ciclinas e tromboxanos. Acreditava-
se que a COX 1 era constitutiva, ou seja, as 
prostaglandinas, ciclinas e tromboxanos que exerciam 
suas funções fisiológicas nas plaquetas, endotélio, na 
mucosa gástrica e no rim, eram substâncias produzidas 
unicamente pela COX 1 e, que, quando um quadro 
inflamatório se instaurava, a enzima responsável por 
produzir essas substâncias era outra enzima, a COX 2, 
por conta disso também passou a ser chamada de 
COX induzida. Ou seja, um processo inflamatório 
induzia a COX 2 a ser expressa, e induzia a produção 
de prostaglandinas e outros mediadores inflamatórios. 
Por muito tempo acreditava-se que isso acontecia. 
CICLOXIGENASE 1 
RINS: 
• PGs são importantes para a manutenção do 
fluxo sanguíneo dos rins (falência cardíaca 
congestiva, cirrose hepática ou insuficiência 
renal) 
PLAQUETAS: 
• Nas plaquetas apenas a isoforma COX-1 é 
detectada. Tratamento de doenças 
tromboembólicas 
GESTAÇÃO E PARTO: 
• Importante para indução das contrações 
uterinas durante o parto; 
• Manutenção de uma gravidez saudável; 
• Importante para implantação do óvulo; 
Logo, observa-se que a Cicloxigenase exerce funções 
fisiológicas, funções que vão além do processo 
inflamatório. 
CICLOXIGENASE2 
Ativação de COX-2: em concentrações cerca de 10 
vezes menores de substrato que o necessário para 
ativar a reação de ciclooxigenação na COX-1. 
Estudo feito sobre bloquear apenas a cox 2: Se apenas 
a COX 2 for bloqueada, é bloqueado apenas 
mediadores inflamatórios no local da inflamação sem 
bloquear a COX 1, sem atrapalhar os efeitos 
endógenos da produção de prostaglandinas pela 
COX 1. Esse foi o pensamento cientifico na época. 
Outra coisa que se descobriu é que para a COX 2 ser 
ativada, ou seja, para que ela comece a produzir 
prostaglandinas, ciclinas e tromboxanos, é necessário 
10x menos substrato do que é necessário para ativar a 
COX 1. 
 
 
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 Nicole Telles Moreira 
 
FARMACOLOGIA 
INIBIÇÃO DIFERENCIAL DA COX-1 E COX-2 
 
 
O mesmo trabalho publicou a molécula capaz de inibir 
apenas a COX 2, que é essa molécula chamada de 
SC-58125. Na primeira imagem tem-se dois exemplos, 
dois resultados: o resultado de inibição da COX 1 e o 
resultado de inibição da COX 2 por duas moléculas: 
indometacina e SC-58125. A indometacina, 
representada com a linha com quadradinhos, inibe 
tanto a COX 1 (conforme aumenta a dose da 
indometacina, diminui a atividade da cicloxigenase) 
quanto a COX 2. Com perfis diferentes, já que a 
indometacina apresenta afinidades diferentes para a 
COX 1 e para COX 2, mas no final inibe a COX 1 e a 
COX 2. 
Já o seletivo para COX 2, SC-58125 representado pela 
bolinha, por mais que sua dose tenha sido aumentada, 
a atividade da COX 1 permaneceu máxima. Porém, 
conforme aumenta a dose da SC diminui-se a 
atividade da COX 2. Com isso, foi comprovado que a 
molécula SC-58125 tinha capacidade seletiva para 
inibir a COX 1 e não inibir a COX 2. 
O ácido araquidônico continua servindo de substrato 
para a COX 1 porque essa molécula não foi capaz de 
bloquear a atividade da mesma. 
O PORQUE DA SELETIVIDADE DE ALGUNS 
FARMACOS PARA A COX-2: 
 
No primeiro exemplo, 
exemplo A, tem-se o 
fármaco não seletivo, 
que o ácido 
acetilsalicílico, que é o 
inibidor de COX não 
seletivo, então ele 
bloqueia tanto a COX-1 
quanto a COX-2. Ela é 
uma molécula 
pequena, consegue ter 
acesso tanto ao canal 
do sitio ativo da 1 
quanto da 2, interage 
com os aminoácidos e bloqueia o acesso do ácido 
araquidônico ao sítio ativo. Quando o ácido 
araquidônico não tem o acesso ao sítio ativo não se 
tem a produção de prostaglandina, ciclinas e 
tromboxanos. Então, o não seletivo bloqueia o espaço 
do AA tanto do COX-1 quanto do COX-2. 
O exemplo B, que está abaixo do A, tem-se o inibidor 
seletivo de COX-2, como já foi dito, o grupamento 
volumoso é característico. Esse grupamento volumoso 
impede que o inibidor seletivo de COX-2 tenha acesso 
aos mesmos sítios que o não seletivo tem na COX-1, 
porém ele continua permitindo o acesso do AINE a 
COX-2, além desse acesso permitido, esse grupamento 
volumoso permite uma interação adicional da COX-2, 
que não é possível na COX-1. Os aminoácidos das 
enzimas da região COX-1 são diferentes dos 
aminoácidos das enzimas COX-2. Então, tanto o 
volume maior quanto uma interação maior com os 
aminoácidos da COX-2 fazem com que eles tenham 
essa característica de seletividade. 
CICLOXIGENASE 2 
Então, até o momento, pode ser que a maioria esteja 
pensando que o fármaco seletivo para COX-2, o AINE 
seletivo para COX-2 seria um AINE perfeito porque o 
que foi mostrado até agora é que a COX-2 é 
basicamente expressa apenas no tecido 
inflamatório, ou seja, as funções constitutivas das 
prostaglandinas, ciclinas e tromboxanos estariam 
garantidas pela não inibição da COX-1. Isso foi o que 
os pesquisadores pensaram com os resultados 
obtidos até a data anterior às novas descobertas, 
porém, hoje nós sabemos que a COX-2 também 
exerce funções fisiológicas, ou seja, inibir a COX-2 
também leva a efeitos adversos oriundos da inibição 
de prostaglandinas em órgãos específicos. 
 
RIM: 
• Expressa constitutivamente na medula densa; 
• O aumento da renina renal que ocorre depois 
da restrição de sódio na dieta necessita de 
indução de COX-2 
SISTEMA GASTROINTESTINAL: 
• O uso de seletivos COX-2 em animais com 
mucosa colônica inflamada resultou em bloqueio 
da síntese de PGs e aumento importante na 
severidade do dano na mucosa; 
• O tratamento contínuo resultou em perfuração 
da mucosa e morte de 10% dos animais – papel 
protetor da COX-2; 
• Animais KO para COX-2 tem revolução de 
úlcera gástrica diminuída. 
ÚTERO E OVÁRIO: 
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FARMACOLOGIA 
• Facilita a ovulação importante na ruptura de 
folículo e implantação do embrião; 
• Sua inibição previne a ovulação 
• Animais fêmeas KO não ovulam, múltiplas 
deficiências no sistema reprodutor; 
• COX-2 expressa no parto → Tratamento de 
parto prematuro com inibidores seletivos para 
COX-2, pois bloqueia prostaglandinas. 
VASOS SANGUÍNEOS: 
• A Produção de PGI2 (vasodilatadora e 
antitrombótica) endotelial em humanos saudáveis 
parece depender da COX-2. 
 
CICLOXIGENASE 3??? 
COX-3: Provável isoforma da clicloxigenase encontra 
no sistema nervoso central (devido a ação do 
paracetamol/acetaminofeno). 
Modula a dor e febre no SNC. 
Alguns pesquisadores defendem a ideia que exista 
uma COX-3, uma outra isoforma de enzima. 
A COX-3 está majoritariamente distribuída no sistema 
nervoso central e acredita-se que lá que o 
paracetamol ou acetaminofeno, que é a mesma coisa, 
exerça a sua função de analgésico e antipirético. 
Acredita-se que a dipirona exerça a sua função 
analgésica e antipirética agindo na COX-3, 
diretamente do SNC. Tanto o paracetamol quanto a 
dipirona são 2 fármacos que não tem o seu 
mecanismo de ação completamente desvendado, 
existem algumas dúvidas acerca de como eles 
funcionam. 
AINES NÃO SELETIVOS CONTRA COX-2 
Outros AINES possuem efeitos analgésicos, como o 
diclofenaco, peroxicam, não por atividade do sistema 
nervoso central, mas atividade analgésica por diminuir 
a síntese de prostaglandinas e ciclinas no local da 
inflamação. 
 
Tem as principais classes dos AINES não seletivos: os 
salicilatos, por exemplo, aspirina; os fármacos da 
classe do ácido propiônico, principalmente o 
ibuprofeo, que é o principal representante; dos ácidos 
acéticos nós temos os fenilacéticos, como é o caso do 
diclofenaco e temos os indolacéticos, como a 
indometacina. Temos a classe do aminofenol 
representando o acetaminofeno, o do fenamato, 
representada pelo mefenamato; a classe das cetonas, 
representada por nabumetona e, por último, a classe 
do oxicam, representado por piroxicam. 
CLASSIFICAÇÃO DOS AINES 
SALICINATOS 
Representando os salicilatos, temos o ácido salicílico, 
que basicamente não é utilizado mais como AINE, é 
utilizado bastante como emoliente via tópica. 
O ácido acetilsalicílico (AAS), aspirina, esse sim ainda 
é um AINE. 
 Por último o diflunisal, ambos da classe do salicilatos. 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS E USO TERAPÊUTICO: 
• Analgesia 
• Antipirese 
• Efeito anti-inflamatório 
• Efeito gastrointestinal: Dispepsia, erosão, anemia -
sangramento gastrointestinal, ulceração 
• Agregação plaquetária - contribui para aumento 
de tempo de sangramento 
É um AINE completo. O efeito anti-inflamatório dos 
salicilatos é menor comparado com outros, mas 
acontece. 
Um outro fator importante na classe dos salicilatos é 
que eles contribuem para o tempo de sangramento 
e isso em dores menores é utilizado como efeito 
colateral benéfico, que é o caso do AAS em que 100 
mg por dia é capaz de prevenir eventos trombóticos, 
causando uma cardioproteção a esses eventos em 
algumas pessoas, lembrando que essa baixa 
dosagemnão é capaz de provocar efeitos 
analgésicos, antipiréticos ou anti-inflamatórios e 
também não provoca efeitos gastrointestinais, por 
esses motivos é bem seguro utilizar o AAS como 
antiagregante plaquetário. 
 
EFEITO RENAL: 
• Homeostasia: 
• Diminui a excreção de sódio 
• Ganho de peso 
• Edema periférico 
• Aumento da pressão sanguínea 
• Diminui a excreção de potássio – 
hipercalcemia 
• Hemodinâmica renal – insuficiência renal 
aguda 
FARMACOCINÉTICA E METABOLISMO 
• Absorção; via oral 
-pKa x pH→ Ácido acetilsalicílico é rapidamente 
absorvido por via oral, um pouco no estômago e 
maior parte nas porções do intestino delgado 
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FARMACOLOGIA 
-Solubilidade 
-Lipossolubilidade 
• Ligação a proteínas plasmáticas 
• Biotarsformação hepática 
• Excreção urunária – dependente e independente 
do pH 
POTENCIAIS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
Como interações medicamentosas dos salicilatos 
podemos citar: 
• A interação com probenecida reduz a secreção 
tubular dos salicilatos; 
• Fármacos com eliminação renal como metrotexato 
e lítio, diminuem a eliminação dos salicilatos; 
• Varfarina, fenitoína e outros AINES deslocam a 
ligação dos salicilatos com as proteínas 
plasmáticas, ou seja, induzem as proteínas 
plasmáticas a se “desligarem” dos salicilatos para se 
ligarem a esses fármacos. 
 
É importante lembrar que, quando se desloca a 
ligação de uma proteína com um fármaco, estimula-
se que o direcionamento do fármaco ocorra tanto 
para os tecidos, para se ligarem ao sítio ativo, quanto 
para ser metabolizado e eliminado. Quando um 
fármaco está livre, ou seja, não está ligado às proteínas 
plasmáticas, tende a ser metabolizado e excretado 
mais rapidamente, pois há a redução de sua meia-
vida. 
• Os salicilatos competem com a tolbutamida no 
metabolismo hepático. 
DERIVADO PARA-AMINOFENÓIS: ACETAMINOFENO 
EFEITOS TERAPÊUTICOS 
• Antipirética 
• Analgesia 
• Anti-inflamatória (?) 
O acetaminofeno, também conhecido como 
paracetamol, possui atividade antipirética, analgésica 
e baixíssima atividade anti-inflamatória. 
PROVÁVEIS CARACTERISTICAS PARTICULARES E SEU 
MECANISMO DE AÇÃO 
Composto I- Forma ativa essencial, formada na 
presença de peróxidos ou radicais livres 
Composto II- Forma inativa, reduzida 
Fe (IV)tyre- A transferência de e’do Tyr para o Fe(IV) 
Inicia a atividade da COX. 
Acetaminofeno- Parece participar na redução do 
composto I e II, inibindo atividade da COX. 
Por que o acetaminofeno tem baixa atividade anti-
inflamatória? 
A COX converte ácido araquidônico em 
prostaglandinas, ciclinas e tromboxanos, basicamente 
é assim que ocorre enzimaticamente e 
molecularmente – transporte de elétrons de uma 
substância para outra, servindo de substrato para a 
COX exercer sua função. 
Acredita-se que o acetaminofeno participa da 
redução do composto I para o composto II, a 
correlação encontra-se no fato de que esse mesmo 
composto I da peroxidase serve de substrato para a 
atividade da ciclo-oxigenase. Então, se o 
acetaminofeno reduz o composto I em composto II, 
quando há acetaminofeno em maior quantidade, há 
a redução do composto I e conseguinte redução da 
atividade da ciclo-oxigenase gerando a formação de 
prostaglandinas, ciclinas e tromboxanos, teoricamente 
reduziria a inflamação, mas isso não ocorre. 
O acetaminofeno tem baixa atividade anti-
inflamatória por causa de produtos da inflamação que 
reduzem sua ação. Em um local inflamado, os produtos 
da inflamação reduzem a atividade do 
acetaminofeno. 
O EC50 é a concentração de uma droga capaz de 
exercer 50% da capacidade, já o IC50 é a 
concentração necessária para inibir 50% da atividade 
da enzima. Então, quanto maior o IC50 menor a 
potência. Por exemplo, se em um fármaco A há um 
IC50 de 5mM significa que é necessário 5mM para inibir 
50% da atividade dessa enzima, já em um fármaco B 
com IC50 de 0,5mM é necessário 0,5mM para inibir 50% 
da atividade dessa enzima, então o fármaco B é mais 
potente, já que é necessário menos para inibir o 
mesmo percentual da enzima. 
 
A tabela representa o IC50 do acetaminofeno frente a 
COX-1 e a COX-2 e em diferentes situações. O IC50 
frente a COX-1 sem glutationa peroxidase o IC50 é 
0,76mM e com a presença da glutationa peroxidase 
reduz para 0,033mM, isso significa que quando um 
micro ambiente possui glutationa peroxidase o 
acetaminofeno tem uma potência maior. A 
inflamação se correlaciona com essa explicação a 
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FARMACOLOGIA 
partir do momento que em um ambiente inflamado há 
altas concentrações de peróxidos, de radicais livres, 
então há atividade da glutationa que visa neutralizar 
esses radicais e não estará disponível para auxiliar na 
atividade do acetaminofeno, já que o acetaminofeno 
necessita da peroxidase para sofrer uma reação e 
assim ter seu metabólito ativo liberado no tecido. 
Pode-se dizer também, pela tabela, que ele atua mais 
na COX-1 do que na COX-2, por comparativo aos 
dados de IC50. 
Em resumo, o efeito inibitório do acetaminofeno é 
potencializado em ambientes com reduzida 
concentração de peróxidos. 
PROVÁVEIS CARACTERÍSTICAS PARTICULARES DO 
ACETAMINOFENO EM RELAÇÃO AO MECANISMO DE 
AÇÃO: 
 
 
Particularmente, e possivelmente, o acetaminofeno 
possui efeito antipirético e analgésico por conta da 
ação da COX-3. Nota-se a IC50 do acetaminofeno 
frente a COX-1, COX-2 e COX-3; o IC50 do 
acetaminofeno frente a COX- 1 e COX-2 é acima de 
1000μM (baixa afinidade). Já quando se trata da COX-
3, esse valor é de 460μM, mostrando uma relativa 
afinidade com a COX-3. 
Esses fármacos AINES, apesar de serem não seletivos, 
possuem afinidades diferentes. Aspirina possui maior 
afinidade com o COX-1, o diclofenaco quase não tem 
diferença, o ibuprofeno possui uma afinidade duas 
vezes maior para a COX-1 em comparação com a 
COX-2. 
*Apesar da classe ser chamada “AINES”, alguns 
representantes dessa classe não possuem capacidade 
anti-inflamatória tão importante. No caso do 
acetaminofeno, apesar de ele não ter uma ação de 
redução do quadro inflamatório, ela auxilia na 
redução de sinais de sintomas que estão envolvidos na 
inflamação, como dor e febre. 
RISCOS: 
• Glicurinidação e sulfatação 
• Oxidação por CYP450: N-acetyl-p-benzo-
quinone imine (NAPQI) 
• Hepatoxicidade aguda! 
• Necrose hepática aguda 
• CYP2D6 é polimórfica 
• Interação com etanol, carbamazepina, 
fenotoína e barbitúricos: aumento da 
toxicidade 
• lesão TGI 
• Broncoconstricção 
O principal risco do acetaminofeno é uma 
intoxicação. 
A principal via de metabolização do paracetamol é 
por via hepática. Ele pode ser metabolizado por três 
vias: conjugado com ácido glicurônico ou com sulfato, 
com a intenção de ser eliminado, porém existe um 
outro caminho de metabolização das enzimas CYP2E1 
e CYP2A6. Quando o paracetamol, ou sua fração, é 
metabolizado por essas enzimas, um metabólito tóxico 
é gerado, chamado N-acetyl-p-benzo-quinona imine 
(NAPQI). Esse metabólito é tão tóxico que faz com que 
o paracetamol seja o segundo fármaco mais utilizado 
em tentativa de suicídio nos EUA (o primeiro é a 
morfina). Felizmente, quando esse metabólito é 
gerado, o sistema glutationa redutase fica responsável 
por neutralizar moléculas tóxicas ao organismo 
humano (existem outros sistemas, porém esse é o 
principal); entretanto, a glutationa redutase neutraliza 
diversas moléculas tóxicas e o grande problema é o 
uso de paracetamol em altas doses (muito metabólito 
para pouca glutationa) ou a associação do 
paracetamol com outras moléculas que também 
competem com pelo efeito neutralizanteda 
glutationa. Dentre essas moléculas, está o etanol (risco 
elevado para associação de paracetamol + álcool). 
A hepatotoxicidade provocada pela NAPQI leva a 
uma necrose hepática aguda por se ligar a proteínas 
dos hepatócitos e provocar sua desnaturação; em 
poucas horas, na ausência de um tratamento correto, 
o indivíduo vai ao óbito. Na suspeita ou confirmação 
de hepatotoxicidade por paracetamol, o tratamento 
acontece por aumento dos estoques de glutationa - 
administração de N-acetil-cisteína. Esse fármaco 
fornece o grupamento glutationa ao organismo, 
aumentando os estoques de glutationa e, 
consequentemente, aumentando a neutralização do 
NAPQI. 
Além do álcool, outras substâncias aumentam a 
toxicidade do acetaminofeno: carbamazepina, 
fenitóina e barbitúricos. 
DICLOFENACO 
• Analgésico 
• Antipirético 
• Anti-inflamatório 
✓ A absorção acontece por via oral. Existem 
comprimidos de diclofenaco que são 
revestidos por uma camada gastrorresistente 
com a intenção de proteger o diclofenaco do 
ácido estomacal e aumentar a sua 
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FARMACOLOGIA 
biodisponibilidade pós-passagem pelo 
estômago. 
✓ A administração do diclofenaco após a 
alimentação retardada a absorção do próprio, 
porém a concentração final é semelhante, por 
demorar mais no estômago. 
✓ Tem a capacidade elevada de se ligar a 
proteínas plasmáticas (99,7%) 
✓ Biotransformação hepática. 
✓ Excreção urinária: cerca de 60% da dose 
administrada será eliminada como molécula 
intacta + o ácido glicurônico e metabólitos + o 
ácido glicurônico. 
 
 
COXIBES 
Os inibidores seletivos da COX-2, também conhecidos 
como Coxibes, recebem esse nome porque os nomes 
dados aos seus representes terminam com “coxib” 
(Celecoxib, rofecoxib), valdecoxib etc.). 
O Rofecoxib e o Celecoxib foram os primeiros a serem 
comercializados como inibidores seletivos da COX-2, 
isso em 1999. Porém, em 2004 o Rofecoxib (Vioox®) foi 
retirado do mercado em função de aumentar em 
duas vezes o risco de problemas cardiovasculares em 
pacientes com câncer de cólon, como ataques 
cardíacos e AVC, quando comparados com os 
pacientes que não tomavam essa medicação. 
Então, esse estudo estava variando, pacientes com 
dor, pacientes com câncer de colón que tinham dor 
crônica e que fizeram uso do Rofecoxib. 
 
❖ CELECOXIBE (representante mais famoso da classe 
dos coxibes) 
 
FARMACOCINÉTICA E METABOLISMO 
 
• Absorção: via oral 
 
A administração com alimentos (refeição rica em 
gorduras) retarda a absorção do celecoxibe 
resultando em um Tmáx (aumentado de 2 para 4h) de 
cerca de 4 horas e aumenta a biodisponibilidade 
(aumenta a absorção) em cerca de 20%. 
• Biotransformação hepática: o metabolismo de 
celecoxibe é mediado principalmente pela via 
citocromo P4502C9 
• Excreção hepática: O celecoxibe é eliminado 
predominantemente por metabolismo hepático, com 
menos de 1% da dose excretada inalterada na urina. 
(Normalmente a excreção dos AINEs não seletivos é 
renal) 
 
PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS AINES 
COX 1 
• Ulceras pépticas 
• Sangramento TGI 
• Sangramento GI 
• Problemas renais 
COX 2 
• Hipertensão 
• Infarto do miocárdio 
• Problemas renais 
Os inibidores de ambos podem causar todos os efeitos 
acima. 
Sistema cardiovascular normalmente envolvido com a 
COX2 e os demais (TGI e renais) envolvidos com a 
COX1. 
EFEITOS ADVERSOS ASSOCIADOS 
As células epiteliais da mucosa gástrica são responsáveis por 
produzir muco, além de produzir e liberar bicarbonato 
para neutralizar o ácido estomacal. Essa produção é 
diretamente proporcional a quantidade de 
prostaglandinas que essas células produzem. Se tem 
pouca prostaglandina na região vai ter pouca 
produção de muco e pouca produção de 
bicarbonato. Com isso, o ácido estomacal terá maior 
possibilidade de entrar em contato com as células da 
mucosa gástrica, levando a erosões, gastrites, 
perfurações gastrointestinais. 
Além disso, a ausência da prostaglandina diminui a 
oxigenação na região, porque ela vasodilatadora, se 
o AINE inibiu a produção da COX, terá menos 
prostaglandina e terá esses efeitos, levando a lesões 
gastrointestinais. 
Outro mecanismo importante de lesão gastrointestinal 
é a irritação tópica direta do AINE. 
RECOMENDAÇÃO PARA FÁRMACOS NO GERAL: se for 
por via oral deve ser administrado com pelo menos 200 
mL de água. Porque se o paciente engole o 
comprimido apenas com a saliva ou com um volume 
reduzido de água, esse comprimido pode ficar retido 
no esôfago, por exemplo, causando uma irritação, um 
dano direto ao epitélio. 
 
Explicação da tabela acima: 
As prostaglandinas são importantes no fluxo renal, uma 
vez que a prostaglandina foi eliminada do fluxo renal 
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 Nicole Telles Moreira 
 
FARMACOLOGIA 
ou diminuída por meio do AINE ocorrem esses efeitos 
adversos. 
Algumas doenças ou situações levam ao aumento da 
produção de substâncias vasoconstrictoras até os rins. 
Como a própria doença renal ou doença 
cardiovascular que vai reduzir fluxo sanguíneo renal ou 
ainda cirrose, nefrose, insuficiência cardíaca ou o uso 
de diuréticos que reduz o volume de sangue. Essas 
duas situações proporcionam o aumento de 
vasoconstrictores (angiotensinas, catecolaminas, 
vasopressinas). 
Quando o paciente não é tratado por AINE, as 
prostaglandinas antagonizam os efeitos intrarrenais 
desses vasoconstrictores, havendo um balanço 
hemodinâmico que dificulta essas substancias de 
causarem lesão renal. Quando o paciente está em uso 
de AINE nos rins há inibição da síntese de 
prostaglandina, consequentemente a ação 
vasoconstritora vai afetar o rim. 
A vasoconstricção proporciona diminuição da taxa de 
filtração glomerular, isquemia por um tempo 
prolongado, necrose, nefrite e posteriormente 
insuficiência renal. 
ASSOCIAÇÃO DOS EFEITOS CARDIOVASCULARES, 
TROMBÓTICOS PRINCIPALMENTE, AOS INIBIDORES 
SELETIVOS DE COX2: 
Prostaglandinas e tromboxanos exercem papeis 
antagônicos fisiológicos. 
Tromboxanos: vasoconstrição e agregação 
plaquetária. 
Prostaciclinas (um tipo de prostaglandina): 
vasodilatação e manutenção normal das plaquetas, 
sem ativá-las. 
Quando é utilizado um fármaco inibidor não seletivo, 
que inibe tanto a COX1 quanto a COX2, esse fármaco 
inibe tanto a produção de tromboxanos quanto de 
prostaciclinas. Então, no geral, esse balanço se 
mantém, reduzindo tanto os pró-trombóticos, quanto 
os antitrombóticos. 
Quando um fármaco inibidor seletivo é utilizado, da 
COX2, é impedido apenas a atividade da COX2 no 
endotélio, lembrando que não existe COX2 nas 
plaquetas. Então, a inibição da prostaciclina é a nível 
endotelial, ou seja, o ácido araquidônico não será 
convertido em prostaciclinas pelo endotélio, mas 
continuará a ser convertido em tromboxano pelas 
plaquetas, resultando no aumento da atividade 
tromboxanos em relação às prostaciclinas. Se não há 
prostaciclina no vaso para contrabalancear, haverá 
maior ativação plaquetária e uma vasoconstrição, 
que é ideal para formação de trombos. Por isso que 
indivíduos que fazem uso de inibidor seletivo de 
COX2 há uma chance maior de apresentar eventos 
cardiovasculares como infarto agudo e AVC. 
ESCOLHA DO FARMACO ADEQUADO: 
• Eficácia 
• Custo-eficiência 
• Segurança 
• Outros fatores: medicamentos associados (efeitos 
sinérgicos entre medicamentos) e adesão ao 
tratamento (ex: menor frequência por dia é a 
preferência de alguns pacientes). 
O fenoprofeno possui praticamente a mesma 
afinidade para COX1 e COX2. 
Do ibuprofeno para cima, os fármacos são mais 
seletivos para COX1 e do peroxicam para baixo, 
fármacosmais seletivos para COX2não significa que 
não há inibição para o outro COX1, a afinidade só é 
maior para a COX2. 
 
• O naxoprofeno é utilizado na pediatria. 
• A nimesulida é da classe dos ácidos acéticos 
(indometacina, sulindaco, tolmetina). 
• O diclofenaco é ácido acético, parente do 
sulindaco. 
Quando os nomes no fármaco terminam de forma 
parecida, pertencem a mesma classe. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Nicole Telles Moreira 
 
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