Aula 3 - Capítulo 6 e 7 Guyton

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Whendy Monteiro – MED100
CAPÍTULO 6 – Contração do Músculo Esquelético
Anatomia e fisiologia do músculo esquelético
· Fibra do Músculo Esquelético
- Sarcolema: membrana celular da fibra.
- Miofibrilas: Cada fibra muscular possui miofibrilas. É composta por filamentos de actina (mais finos) e filamentos de miosina (mais espessos), que estão parcialmente interdigitados. Isso faz com que a miofibrila alterne faixas claras e escuras.
Faixas claras (Banda I): contém apenas filamentos de actina. São isotrópicas à luz (deixa a luz passar). Essa banda é encurtada quando há contração.
Faixas escuras (Banda A): contém em maior proporção filamentos de miosina (e extremidades dos filamentos de actina). São anisotrópicas à luz (não deixa a luz passar).
Essas faixas são as músculos esqueléticos e cardíaco sua aparência estriada.
Pontes cruzadas: é a interação actina – miosina. Cabeça da miosina conectada na actina. Quanto maior o numero de pontes cruzadas, maior a contração. Mesmo em repouso, há um número de pontes cruzadas (tônus muscular).
Disco Z: as extremidades dos filamentos de actina estão ligadas ao disco Z. Desse disco, os filamentos se estendem em ambas as direções para se conectarem com os filamentos de miosina (vai em direção a linha M).
Sarcômero: é o espaço de um disco Z até o outro.
Tinina: proteína que mantém os filamentos de actina e miosina em seus lugares. É muito flexível, atuando como mola. Uma extremidade está fixada ao disco Z e a outra liga na miosina. A miosina puxa a actina. Quando a linha Z vai em direção a outra (contração), comprime a tinina.
Sarcoplasma: é o espaço entre as miofibrilas preenchido pelo LIC. Há uma grande quantidade de mitocôndrias.
Retículo Sarcoplasmático: é o retículo endoplasmático especializado da fibra muscular. É a fonte de cálcio da fibra.
Linha M: segura a miosina em sua posição (local onde a miosina se insere). A actina desliza sobre a miosina em direção a linha M.
Zona H: segmento da banda A em que tem somente filamento de miosina. 
Mecanismo geral de contração muscular
- Os potenciais de ação se propagam pelo nervo motor até as fibras musculares;
- O nervo secreta acetilcolina;
- Abre os canais regulados pela acetilcolina;
- Grande entrada de íons Na+ na membrana das fibras musculares, causando despolarização, que produz a abertura de canais de sódio dependentes da voltagem. Isso desencadeia o potencial de ação na membrana;
- O potencial de ação se propaga por toda a membrana da fibra muscular;
- O potencial de ação despolariza a membrana muscular, o retículo sarcoplasmático libera grande quantidade de íons cálcio armazenado nele;
- Os íons cálcio fazem com que os filamentos de actina e miosina deslizem ao lado um do outro → processo contrátil;
- Os íons cálcio são bombeados de volta para o retículo sarcoplasmático pela bomba de Ca++ da membrana, onde permanecem armazenados até que um novo potencial de ação muscular se inicie, essa remoção dos íons cálcio das miofibrilas faz com que a contração muscular cesse.
Mecanismo molecular da contração muscular
· Mecanismo de deslizamento dos filamentos da contração muscular
- No estado relaxado, os filamentos de actina mal se sobrepõem.
- No estado contraído, os filamentos de actina estão entre os filamentos de miosina, de forma que suas extremidades se sobrepõem.
- A contração muscular ocorre por um mecanismo de deslizamento dos filamentos. Isso resulta da força gerada pela interação das pontes cruzadas. Em condições de repouso essas forças estão inativas. Mas quando um potencial de ação passa pela fibra muscular, ele faz com que o retículo sarcoplasmático libere grande quantidade de íons cálcio, que rapidamente circulam pelas miofibrilas. Os íons cálcio ativam as forças entre os filamentos de miosina e de actina, e a contração se inicia.
· Características moleculares dos filamentos contráteis
Filamentos de miosina: são compostos por múltiplas moléculas de miosina. As cadeias pesadas espiralam entre si para formar a cauda (dupla-hélice). Uma ponta de cada uma é dobrada para um dos lados, formando a cabeça da miosina. A cabeça da miosina tem como função ter a enzima ATPase, ssa propriedade permite que a cabeça clive o ATP e utilize a energia para a contração. As projeções dos braços e cabeças formam as pontes cruzadas. Cada ponte cruzada é flexível nas dobradiças, junção entre o braço e o corpo da miosina.
Filamentos de actina: são compostos por actina, tropomiosina e troponina. 
Actina F: filamentar
Actina G: globular. Fica disposta ao longo do filamento de actina.
Cada filamento de actina F é composto por moléculas de actina G.Ligada a cada molécula de actina G exitste uma molécula de ADP. A base dos filamentos de actina está inserida nos discos Z.
Tropomiosina: essas proteínas estão espiralizadas no filamento de actina F. Durante o período de repouso, as moléculas de troponima recobrem os locais ativos de filamentos de actina de forma a impedir que ocorra atração entre os filamentos de actina e de miosina para produzir contração. A tropomiosina está ligada no sítio de associação actina-miosina.
Troponina: está ligado ao lado das moléculas de tropomiosina. É um complexo de 3 subunidades proteicas ligadas, cada uma com uma participação específica na regulação de contração muscular.
Troponina I: afinidade com a actina.
Troponina T: afinidade com a tropomiosina.
Troponina C: afinidade com os íons cálcio. Esse evento desencadeia o processo de contração.
Esse complexo é responsável pela ligação da tropomiosina com a actina. 
· Interação miosina-actina com íons cálcio: 
Inibição do filamento de actina pelo complexo troponina-tropomiosina e ativação pelos íons cálcio: O filamento de actina, na falta do complexo troponina-tropomiosina, se liga à cabeça da miosina. Então, se o complexo troponina-tropomiosina for adicionado ao filamento de actina, a união actina-miosina não ocorre. Por isso, os locais ativos do filamento normal de actina no músculo em repouso são recobertos pelo complexo troponina-tropomiosina. Assim, esses locais não podem se ligar às cabeças dos filamentos de miosina para produzir a contração.
Em presença de grande quantidade de íons cálcio, os efeitos inibidores do complexo troponina-tropomiosina são inibidos. Quando os íons cálcio se ligam a troponina C, o complexo troponina passa por uma alteração conformacional que traciona a molécula de tropomiosina. Isto “descobre” os locais ativos da actina, permitindo que atraiam as pontes cruzadas das cabeças da miosina, fazendo com que a contração ocorra.
A interação entre o filamento de actina “ativado” e as pontes cruzadas de miosina: quando a cabeça da miosina se liga ao local ativo, isso faz com que a cabeça se incline em direção ao braço e leve com ela o filamento de actina. Então, após a inclinação, a cabeça se separa do local ativo, e em seguida, retorna para a sua direção estendida. Nessa posição, ela se combina com um novo local ativo, mais adiante no filamento de actina. Então, a cabeça volta a se inclinar para efetuar um novo movimento. Desse modo, as pontes cruzadas se inclinam para frente e para trás, ao longo do filamento de actina, puxando as extremidades livres de dois filamentos de avtina em direção ao centro do filamento de miosina. Assim, quanto maior o número de pontes cruzadas ligadas ao filamento de actina, maior será a força da contração.
Obs: como faz para aumentar o numero de pontes cruzadas?
Precisa de mais cálcio → quanto mais cálcio, mais disposição de actina – miosina → maior interação entre eles → maior formação de pontes cruzadas → maior contração.
ATP como fonte de energia para a contração: (Princípio da catraca)
- Antes da contração, as pontes cruzadas se ligam ao ATP. A ATPase das cabeças de miosina cliva o ATP, deixando ADP e íon fosfato como produtos dessa clivagem ainda ligados à cabeça. A cabeça se estende em direção ao filamento de actina só que ainda não está ligada à actina.
- Quando o complexo troponina-tropomiosina se liga aos íons cálcio, os locais ativos no filamento de actina são descobertos, e as cabeças da miosinaentão se liga a eles.
- Essa ligação actina-miosina causa alteração conformacional da cabeça de miosina, fazendo com que se incline em direção ao braço da ponte cruzada. Essa alteração gera um movimento de força para puxar o filamento de actina. A energia que ativa esse movimento estava armazenada, ocorrida pela ateração conformacional que ocorreu na cabeça quando as moléculas de ATP foram clivadas.
- Quando a cabela está inclinada, isso permite a liberação do ADP e do íon fosfato que estavam ligados à cabeça. No local onde foi liberado o ADP, uma nova molécula de ATP se liga. A ligação desse novo ATP causa o desligamento da cabeça pela actina.
- Após a cabeça ter sido desligada pela actina, a nova molécula de ATP é clivada para que seja iniciado um novo ciclo.
- Quando a cabeça com a energia armazenada derivada da clivagem do ATP se liga a novo local ativo no filamento de actina, ela descarrega e de novo fornece outro movimento de força.
Esse processo ocorre sucessivamente até que os filamentos de actina puxem o disco Z contra as extremidades dos filamentos de miosina, ou até que a carga sobre os músculos fique demasiadamente forte para que ocorra mais tração.
· Energia da contração muscular
- A maior parte da energia é necessária para ativar o mecanismo pelo qual as pontes cruzadas puxam os filamentos de actina. Mas pequenas quantidades são necessárias para o bombeamento dos íons cálcio do sarcoplasma para o retículo sarcoplasmático quando cessa a contração, e para o bombeamento dos íons sódio e potássio através da membrana da fibra muscular, para a propagação do potencial de ação.
- Fosfocreatina: 1ª fonte de energia que é utilizada para reconstituir o ATP. Transporta uma ligação fosfato de alta energia similar às ligações do ATP. É clivada e sua energia liberada causa a ligação do novo íon fosfato ao ADP, para reconstituir o ATP. 
- Glicólise do glicogênio: 2ª fonte de energia. Está armazenado nas células musculares. A energia liberada é utilizada para converter o ADP em ATP, o ATP pode ser utilizado para energizar as contrações musculares e também para reconstituir as reservas de fosfocreatina. As reações glicolíticas porem ocorrer na ausência de oxigênio. 
- Metabolismo oxidativo: 3ª fonte de enrgia. Combinar o oxigênio com os produtos finais da glicólise e vários outros nutrientes celulares para liberar ATP. Para a atividade muscular máxima longa, a maior proporção de energia vem da gordura, mas por um período menor, vem dos carboidratos.
· Características da contração do músculo como um todo
- Contração isométrica: o músculo não encurta durante a contração (não muda de tamanho).
Encurta o sarcômero, mas não encurta o músculo, portanto gera força. Não há movimento porque sustentando as fibras, tem estruturas elásticas conectadas em série, e estas começam alongar.
- Contração isotônica: encurta, mas sua tensão permanece constante durante toda a contração.
Fibras musculares rápidas X fibras lentas: Os músculos que reagem rapidamente, são compostos por fibras rápidas. Inversamente, músculos que respondem lentamente, mas com contração prolongada, são compostos na maior parte por fibras lentas. 
- Fibras lentas (Tipo 1, músculo vermelho): fibras menores, inervados por fibras nervosas pequenas. Sistema de vasos sanguíneos mais extensos para suprir quantidades extras de oxigênio. Maior número de mitocôndrias. As fibras contém grande quantidade de mioglobina, que se combina com o oxigênio e o armazena até que ele seja necessário. A mioglobina dá ao músculo lento sua aparencia avermelhada.
- Fibras rápidas (Tipo 2, músculo branco): fibras grandes. Retículo sarcoplasmático extenso para a rápida liberação dos íons cálcio para desencadear a contração. Grande quantidade de enzimas glicolíticas, para a rápida liberação de energia. Menor número de mitocôndiras. Como não tem mioglobina, dá-se o nome de músculo branco.
O uso adapta o desempenho.
Somação e tetania: à medida com que a frequência de contração vai aumentando, as contrações sucessivas ficam tão rápidas que se fundem, e a contração total do músculo aparenta ser uniforme e contínua. 
Tetania incompleta: contração mantida pela chegada de novos estímulos (já amplificou até o máximo).
Tetania completa: sucessivos estímulos gera uma contração máxima do músculo, mas não amplifica a força.
Tônus muscular: tensão apresentada pelo músculo mesmo no estado de repouso. 
Fadiga muscular: incapacidade de produzir ou sustentar a potência esperada.
- Contrações musculares fortes e por longos períodos levam a fadiga.
- Está relaciona com a intensidade de quebra do glicogênio muscular.
- A transmissão dos sinais nervosos pela junção neuromuscular pode diminuir, após intensa e prolongada atividade.
- A interrupção do fluxo sanguíneo durante a contração do músculo também leva a fadiga.
OBS: Normalmente, a acetilcolina é degradada pela enzima acetilcolinesterase, e o material volta para o neurônio para ser usado para formar novas moléculas de acetilcolina. Entretando na doença miastenia grave, há uma deficiência da enzima acetilcolinesterase, assim começa a faltar acetilcolina, causando também fadiga. 
· Disfunções Musculares
- Hipertofria: quando a massa muscular total aumenta.
- Atrofia: quando a massa muscular diminui. Gerado pela falta de uso. A intensidade de degradação das proteínas contráteis é muito mais rápida do que a intensidade de sua reposição.
- Hiperplasia muscular: aumento raro de fibras musculares.
- Botox: toxina botulínica que age paralisando o músculo. Age diminuindo as transmissões nervosas, uma vez que bloqueia o sítio de ação da acetilcolina. Há a secreção de acetilcolina, mas não tem onde se ligar, assim não tem contração.
- Cãibra: é o aumento da concentração de cálcio no citosol. Assim, falta ATP para retirar o cálcio do citosol, ou seja, contrai, mas não relaxa. Quando ultrapassa a capacidade de uso da via oxidativa, tem dificuldade de produzir ATP, a bomba cálcio atpase, que puxa o cálcio de volta para o retículo sarcoplasmático funciona menos, acumula cálcio no citosol que se liga na troponina C, tira a tropomiosina do sítio, gerando uma contração mantida.
Alongamento muscular: mandar uma informação para o cérebro parar com a acetilcolina, pois não tem mais músculo para contrair. No repouso, produz ATP para que o ácido láctico saia.
CAPÍTULO 7 – Excitação do Músculo Esquelético
· Transmissão dos impulsos das terminações nervosas para as fibras musculares esqueléticas – A junção neuromuscular: as fibras musculares esqueléticas são inervadas por fibras nervosas mielinizadas que se originam nos neurônios motores. Cada fibra nervosa, depois de penetrar no feixe muscular, normalmente se ramifica e estimulas várias fibras musculares esqueléticas. Cada terminação faz uma junção neuromuscular.
Anatomia fisiológica da junção neuromuscular: 
- A fibra nervosa forma um complexo de terminais nervosos ramificados que se invaginam na superfície da fibra muscular. Toda a estrutura é chamada de placa motora. 
- No terminal axonal há muitas mitocôndrias que fornecem ATP para a síntese da acetilcolina. Esta, excita a membrana da fibra muscular. 
- No espaço sináptico há muita enzima acetilcolinesterase, que destrói a acetilcolina depois que ela foi liberada das vesículas sinápticas.
Secreção de acetilcolina pelos terminais nervosos:
- Quando um impulso nervoso atinge a junção neuromuscular, as vesículas de acetilcolina são liberadas.
- Quando o potencial de ação se propaga, os canais de cálcio controlados por voltagem se abrem.
- O que causa a liberação da acetilcolina das vesículas é a entrada de cálcio.
Efeito da acetilcolina na membrana pós-sináptica da fibra muscular para abrir os canais iônicos:
- Na membrana da fibra muscular, há vários canais iônicos controlados por acetilcolina.
- O principal efeito da abertura dos canais controlados pela acetilcolina é permitir que um grande n° de íons sódio entre na fibra, levando com eles um grande n° de cargas positivas.
- Isso provoca alteração potencial positiva, no lado interno da membrana da fibramuscular, chamado de potencial da placa motora. Esse potencial da placa motora, inicia um potencial de ação que se propaga ao longo da membrana muscular, causando a contração muscular.
- Logo após, a acetilcolina é destruída pela enzima acetilcolinesterase.
Potencial da placa motora e excitação da fibra muscular esquelética:
- O influxo de íons sódio para a fibra muscular quando os canais se abrem causa variação do potencial elétrico no interior da fibra no local da placa motora, criando um potencial da placa motora.
- O aumento no potencial da membrana nervosa é suficiente para iniciar a abertura de mais canais de sódio, iniciando um potencial de ação na membrana da fibra muscular.
· Potencial de ação muscular:
Propagação do potencial de ação para o interior da fibra muscular por meio dos túbulos transversos (T):
- A propagação dos potenciais de ação se da pelos túbulos T, que penetram na fibra muscular.
- Os potenciais de ação no túbulo T provocam liberação de íons cálcio no interior da fibra muscular, causando a contração. Esse processo é chamado de excitação-contração.
· Acoplamento excitação-contração
Túbulo T – Sistema Retículo Sarcoplasmático: 
- As miofibrilas estão circundadas pelo sistema túbulos T – retículo sarcoplasmático.
- Quando um potencial de ação se propaga pela membrana da fibra muscular, a alteração do potencial também se propaga ao longo dos túbulos T para o interior da fibra muscular. As correntes elétricas que circundam esses túbulos T então provocam a contração muscular.
Liberação dos íons cálcio pelo retículo sarcoplasmático:
- No retículo sarcoplasmático existe um excesso de íons cálcio, que são liberados quando um potencial de ação percorre nos túbulos T.
- À medida que o potencial de ação progride pelo túbulo T, a variação de voltagem é detectada pelos receptores de di-idropiridina, que estão ligados aos receptores de canal de rianodina (canais de liberação de cálcio).
- A ativação dos receptores de di-idropiridina desencadeia a abertura dos canais de liberação de cálcio. Esses canais permanecem abertos liberando cálcio para o sarcoplasma que banha as miofibrilas e causando a contração.
A bomba de cálcio remove os íons cálcio do líquido miofibrilar, depois da contração:
- Depois de liberados dos túbulos sarcoplasmáticos, os íons cálcio se difundem nos espaços entre as miofibrilas, provocando a contração que permanece enquanto a concentração do íon continua elevada.
- Uma bomba de cálcio, localizada no retículo sarcoplasmático, bombeia os íons cálcio de volta para os túbulos sarcoplasmáticos, causando o relaxamento. Quando o calcio sai da troponina C, a molécula de troponina volta a sua conformação habitual, ou seja, ela traz de volta a tropomiosina.