Resumo Imunologia - Fisiologia dos linfócitos B

Prévia do material em texto

IMUNOLOGIA 
 
Fisiologia dos linfócitos B 
 
 
 
Repertórios dos linfócitos B 
Repertórios são as coleções de diferentes 
imunoglobulinas no organismo, ou seja, sua 
diversidade. 
Repertório emergente: repertório que está 
emergindo do órgão produtor das células; não 
está maduro para o reconhecimento 
antigênico. 
Repertório disponível: após a maturação do 
repertório emergente; realiza o 
reconhecimento antigênico. 
Repertório atual/funcional: ativo, exercendo 
alguma função: seja como linfócitos B de 
memória, plasmócitos ou imunoglobulinas 
solúveis. 
 
 
Diferenciação dos linfócitos B 
As células B são derivadas de precursores 
linfoides comuns na medula óssea, que irão 
gerar também células T, alguns tipos de 
células dendríticas e células NK. 
O desenvolvimento dos linfócitos B 
acompanha a hematopoese do organismo. Na 
idade fetal, antes do nascimento, essa 
hematopoese se inicia no saco vitelínico e, 
posteriormente, passa para o fígado fetal – de 
forma que as células B começam a ser 
produzidas nessa época. Antes do 
nascimento, o embrião já é capaz de produzir 
 
 
 
células maduras e imunoglobulinas, mesmo 
que em pouca quantidade. 
Os linfócitos B podem ser subdivididos: 
linfócitos B1 e B2, sendo que os B1 são 
gerados no período perinatal pelo fígado fetal 
e seus precursores diminuem ao longo da 
vida; já os B2 (convencionais) são gerados na 
medula óssea e produzem a maior quantidade 
de imunoglobulinas. Essas células B2 podem, 
ainda, ser subdivididas em células B2 
foliculares ou células B2 de zona marginal. No 
baço, por exemplo, as células B1 representam 
apenas 3% das células B totais. Ou seja, são 
as células B2 que participam efetivamente da 
imunidade adaptativa. 
A diversidade juncional é possibilitada pela 
enzima TdT, que transfere nucleotídeos para 
junções imprecisas e adiciona aminoácidos. 
Os linfócitos B1 possuem pouquíssima 
atividade TdT, ou seja, codificam 
imunoglobulinas apenas com a diversidade 
combinatória (herdada dos pais). A 
importância disso, do ponto de vista evolutivo 
e do repertório do sistema imune humoral, é 
que esses receptores funcionam como 
receptores da imunidade inata – garantindo o 
nascimento de indivíduos com o repertório de 
imunoglobulinas semelhante ao dos pais 
quando bebês. Essas células B1 exercem 
funções protetoras contra patógenos comuns 
que compartilham os mesmos epítopos – de 
forma semelhante a receptores da imunidade 
inata, como os TLRs. Assim, todo indivíduo já 
nasce com esses receptores capazes de 
reconhecer antígenos e de produzir 
imunoglobulinas (com determinada afinidade 
por esses antígenos) de maneira rápida – isso 
é passado dos pais para o filho. Já as células 
B2, são produzidas constantemente na 
medula óssea e apenas uma fração entra no 
repertório disponível. 
 
IMUNOLOGIA 
 
Fisiologia dos linfócitos B 
 
 
 
A recombinação para geração de um 
repertório funcional acontece ao longo do 
desenvolvimento, a partir dos precursores 
linfoides comuns. 
A fração pré-pró-B que, mediante a 
expressão de determinados fatores de 
transcrição como Pax5, vai garantir a essa 
célula o comprometimento com a linhagem B 
e não com as outras. Uma vez comprometida, 
a célula começa a expressar marcadores de 
superfície específicos e evolui 
gradativamente na medula óssea até se 
transformar em célula madura. O que marca 
esse desenvolvimento gradativo são as 
etapas de recombinação da cadeia pesada e 
leve de imunoglobulina. 
Na fração pró-B há a recombinação da cadeia 
pesada - essa cadeia pesada, junto com outra 
proteína chamada de cadeia leve substituta, 
vai para a membrana (fração pré-B grande). 
Depois, a célula continua a recombinação da 
cadeia leve (pré-B pequena) e forma a 
imunoglobulina. Essas células, então viram 
células imaturas/transicionais e migram para 
o baço para concluir a maturação. 
 
A primeira recombinação é do gene D com o 
gene J e depois do VDJ – originando a cadeia 
pesada. A cadeia leve (VJ) junta com a cadeia 
pesada para formar um clonotipo. 
Cada célula já possui em sua membrana 
moléculas acessórias de sinalização das 
imunoglobulinas. As imunoglobulinas nativas 
apresentam um domínio transmembrana 
 
 
 
muito curto, não sendo capazes de sinalizar – 
para isso, precisam dessas moléculas 
acessórias chamadas Ig-alfa e Ig-beta. Logo, 
a célula pró-B, enquanto estão recombinando 
a cadeia pesada, já expressa essas moléculas 
acessórias. Uma vez feita essa recombinação, 
existem outras proteínas prontas que 
conseguem parear com a cadeia pesada, 
como a Vpre-B e lambda5 (surrogate light 
chain – cadeia leve substituta), fazendo com 
que a cadeia pesada recombinada vá para a 
superfície receber uma sinalização advinda 
das células do estroma. Essa sinalização leva 
à parada de recombinação do outro alelo de 
cadeia pesada (exclusão alélica – apenas um 
par de cadeia leve/pesada por célula), para o 
linfócito B ter apenas um tipo de 
imunoglobulina de membrana, e leva ao 
começo da recombinação da cadeia leve. 
Assim, origina-se uma imunoglobulina 
completamente rearranjada, a partir da célula 
B imatura. O cross-linking desse receptor 
com altíssima afinidade pelo antígeno quando 
essa célula ainda está imatura leva à morte 
celular, enquanto essa ligação mais branda 
ocasiona na ativação dessa célula ou sua 
migração para terminar o amadurecimento na 
periferia. 
A primeira imunoglobulina presente na 
membrana é a IgM. 
 
IMUNOLOGIA 
 
Fisiologia dos linfócitos B 
 
 
 
- Rearranjos produtivos x não-produtivos: A 
RAG não é expressa em todos os tipos 
celulares, apenas nos linfócitos B e T – sendo 
que nenhum deles expressa a RAG 
constantemente, apenas em momentos 
específicos. No caso dos linfócitos B, esses 
momentos são pró-B e pré-B. Na fase pró-B 
tardia, caso a recombinação V-DJ no primeiro 
alelo dê certo, a célula para a expressão RAG 
para que não haja recombinação no segundo 
alelo. Caso a recombinação no 1º alelo não dê 
certo, haverá tentativa de recombinação no 
2º. Após isso, a célula dá em torno de seis 
ciclos de proliferação (já que é difícil fazer 
uma cadeia pesada produtiva) para ocorrer 
uma amplificação celular. Dessa maneira, 
terá uma coleção de células-filha de um único 
clone que recombinaram de maneira eficiente 
a cadeia pesada. Então, a célula expressa 
RAG de novo para recombinar a cadeia leve – 
primeiro a kappa e depois a lambda, caso não 
dê certo a anterior. 
 
Resultados possíveis após a ligação a 
antígeno próprio na medula óssea (dependem 
da força da sinalização que a célula vai 
receber): 
 Molécula multivalente induzindo o 
engajamento de vários receptores de 
uma célula podem levar a apoptose 
(sinalização muito forte). 
 Moléculas solúveis podem fazer com 
que a célula migre para a periferia, 
gerando célula B anérgica dependendo 
do nível de sinalização. 
 
 
 
 
 
 A baixa afinidade com o antígeno pode 
levar à migração para a periferia, 
ignorando o antígeno e gerando uma 
célula B madura também “ignorante”. 
 A falta de reatividade leva à migração 
da célula para a periferia, gerando uma 
célula B madura que compõe o 
repertório periférico de 
imunoglobulinas. 
 
As imunoglobulinas presentes na periferia 
possuem um certo nível de auto-reatividade, 
que pode ser benéfico pois são importantes 
para a manutenção da homeostase tissular 
(feito por anticorpos auto-reativos 
produzidos por linfócitos B1). Durante o 
desenvolvimento dos linfócitos B, a auto-
reatividade nas células imaturas diminui, 
porém nunca cessa – estando presente 
mesmo nas células maduras. 
- BCR: regula a maturação dos linfócitos B na 
medula óssea no baço; pontos de checagem. 
Seleção pelo pré-BCR: na célula pré-B (ainda 
com a cadeia leve substituta); para a célula 
proliferar ou não. 
Seleção pelo BCR: na célulaB imatura. 
Seleção periférica pelo BCR: seleção 
dependente da afinidade dessa 
imunoglobulina de membrana para um ou 
outro antígeno. 
 
A sinalização constante por esses receptores 
é fundamental para a manutenção desse 
repertório de células B na periferia ativo e 
suscetível ao encontro com o antígeno. Sem 
esses receptores, a célula morre.