RESUMO CAIO METABO (6) metabolismo do colesterol

Prévia do material em texto

PROBLEMA 3.2 
COLESTEROL 
 - Componente estrutural de todas as membranas celulares, modulando sua fluidez. 
 Em tecidos específicos, é o precursor dos ácidos biliares, dos hormônios esteroides e da vitamina D. 
 - Não é necessário que esteja presente na dieta de mamíferos – todas as células são capazes de 
sintetizá-lo a partir de precursores simples. 
 - O fígado tem papel central na regulação da homeostasia do colesterol (sistemas de transporte, 
biossíntese e mecanismos de regulação. 
 - O colesterol hepático é formado a partir de várias fontes, que incluem a dieta, a síntese de novo pelos 
tecidos extra-hepáticos e a síntese local. 
 - É eliminado do fígado pela bile no lúmen intestinal sem sofrer modificações ou é convertido em sais 
biliares. 
 - É enviado para os tecidos periféricos como componente das lipoproteínas plasmáticas. 
 - O desequilíbrio entre o influxo (que chega ao fígado) e efluxo (que sai do fígado) pode resultar em 
deposição nos tecidos, especialmente no endotélio vascular. Deposição → formação de placas → 
estreitamento dos vasos (aterosclerose) → ↑ incidência de doenças vasculares (cérebro, coração, periféricas). 
 
ESTRUTURA 
 
 - Consiste em 4 anéis hidrocarbonados fundidos (A, B, C, D; 
“núcleo esteroide”). Ligado a C-17 do anel D, há uma cadeia ramificada 
de 8 carbonos. Há ainda uma hidroxila em C-3 (A) e uma dupla ligação 
entre C-5 e C-6 (B). 
 - Esteróis: esteroides com 8 a 10 átomos de carbono na cadeia 
lateral ligada a C-17 e uma hidroxila em C-3. O colesterol é o principal 
esterol dos tecidos animais. ** Como o colesterol pode ser transportado 
junto com os esteróis vegetais (pouco absorvidos em humanos), dietas 
com fito esteroides podem ser usadas para tratar hipercolesterolemia, 
reduzindo a absorção de colesterol presente na dieta. 
 - Ésteres de colesterol: Maior parte do colesterol plasmático está 
nessa forma. É ainda mais hidrofóbico que o colesterol livre, existindo 
em pequenas quantidades na maioria das células. Devido à 
hidrofobicidade, tanto ele quanto o livre devem ser transportados 
associados a proteínas (componentes de lipoproteínas) ou solubilizados 
por fosfolipídios e sais biliares na bile. 
 
 
SÍNTESE DE COLESTEROL 
 - Sintetizado por quase todos os tecidos (maior parte: fígado, intestino, córtex adrenal e tecidos 
reprodutivos). 
 - Todos os átomos de carbono são derivados do acetato e o NADPH é o doador dos equivalentes 
redutores. 
 - A rota é endergônica; a energia é garantida pela hidrólise das ligações tio éster de alta energia da 
acetil-CoA e dos fosfatos terminais do ATP. 
 - Requer enzimas encontradas no citosol e nas membranas do retículo endoplasmático liso (REL). 
 - Basicamente em 4 estágios: 1) condensação de 3 unidades de acetato, formando um intermediário 
de 6 carbonos, o mevalonato; 2) conversão do mevalonato em unidades de isopreno ativadas; 3) 
polimerização das 6 unidades de isopreno com 5 carbonos, formando o esqualeno linear, com 30 carbonos; e 
4) ciclização do esqualeno para formar os quatro anéis do núcleo esteroide, com uma série de mudanças 
adicionais (oxidações, remoção ou migração de grupos metil) para produzir o colesterol. 
 
 
 
SÍNTESE DO MEVALONATO 
 
 - As duas primeiras reações são similares às que produzem 
corpos cetônicos. 2 moléculas de acetil-CoA condensam-se 
para formar acetoacetil-CoA, que se condensa com uma 3ª 
molécula de acetil-CoA, gerando o composto de 6 carbonos 
β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Essas reações são 
catalisadas, respectivamente, por acetil-CoA-acetil 
transferase e HMG-CoA-sintase. 
 - HMG-CoA-sintase possui duas isoformas: citosólica 
(síntese de colesterol) e mitocondrial (HMG-CoA para síntese 
de corpos cetônicos). 
 - A redução do HMG-CoA formando mevalonato, 
catalisada pela enzima HMG-CoA-redutase, é a etapa limitante 
da velocidade e o passo regulador da síntese de colesterol. 
Essa enzima é uma proteína intrínseca da membrana do REL, 
com o domínio catalítico voltado para o citosol. 
 - Ocorre no citosol, usando 2 moléculas de NADPH (4 
elétrons) como agente redutor, liberando CoA (reação 
irreversível). 
 
CONVERSÃO MEVALONATO → ISOPRENOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- 2 grupos fosfato são transferidos de 2 ATP para o 
mevalonato. A seguir, pela enzima pirofosfo-
mevalonato-descarboxilase, ocorre adição de fosfato 
em C-3 que, pela mesma enzima, sairá na próxima 
etapa, juntamente com a carboxila vizinha, produzindo 
uma ligação dupla no produto de 5 carbonos 
isopentenil-pirofosfato (IPP, 1º isopreno ativado). 
- A isomerização do isopentenil-pirofosfato gera o 2º 
isopreno ativado, o dimetilalil-pirofosfato (DPP). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CONDENSAÇÃO DOS ISOPRENOS 
 
 
 
 - O isopentenil-pirofosfato e o dimetilalil-pirofosfato sofrem, agora, uma condensação “cabeça com 
cauda”, em que um grupo pirofosfato é deslocado, sendo formada uma cadeia de 10 carbonos, o geranil-
pirofosfato (GPP). (Obs.: cabeça = extremidade onde o pirofosfato está ligado). 
 - O geranil-pirofosfato sofre outra condensação do tipo “cabeça com cauda” com o isopentenil-
pirofosfato, gerando um intermediário de 15 carbonos, o farnesil-pirofosfato (FPP). (Obs.: prenilação = ligação 
covalente de uma molécula de farnesil a proteínas, sendo um mecanismo de ancoragem delas à membrana 
plasmática). 
 - Duas moléculas de farnesil-pirofosfato condensam-se e sofrem redução, com liberação de ambos os 
grupos pirofosfato, formando o composto de 30 carbonos esqualeno. 
 ** 3 moléculas de ATP são utilizadas para criar cada um dos 6 isoprenos ativados necessários para a 
construção do esqualeno, em um custo total de 18 moléculas de ATP. 
 ** A liberação de pirofosfato em cada uma das reações de condensação torna o processo irreversível. 
 
 
 
 
 
 
 
CONVERSÃO DO ESCALENO NO NÚCLEO ESTEROIDE DE 4 ANEIS 
 
 
 
 - A atividade da esqualeno-monoxigenase adiciona um átomo de oxigênio do O2 à extremidade da 
cadeia do esqualeno, formando um epóxido. NADPH reduz o outro átomo de oxigênio do O2 a H2O. 
 - As ligações duplas do produto, o esqualeno-2,3-epóxido, e sua posterior hidroxilação são 
responsáveis por converter o esqualeno epóxido linear em uma estrutura cíclica, o lanosterol, que contém os 
4 anéis característicos do núcleo esteroide. 
 - O lanosterol é finalmente convertido em colesterol em uma série de aproximadamente 20 reações, 
que resultam na diminuição da cadeia carbonada de 30 para 27 átomos, na remoção de duas metilas de C-4, 
na migração da ligação dupla de C-8 para C-5 e na redução da ligação dupla entre C-24 e C-25. 
 
REGULAÇÃO 
 - Nos mamíferos, a produção do colesterol é regulada pela concentração intracelular de colesterol e 
pelos hormônios glucagon e insulina. A etapa comprometida na via de síntese do colesterol (e o principal local 
de regulação) é a conversão de HMG-CoA em mevalonato pela HMG-CoA redutase. 
 
 
 
 
 - Fosforilação/desfosforilação independente de esteróis: regulação a curto prazo da HMG-CoA 
redutase por alteração covalente reversível – fosforilação pela proteína-cinase dependente de AMP (AMPK), 
sensível à alta concentração de AMP (indicando baixa concentração de ATP). 
 - Assim, quando os níveis de ATP declinam, a síntese de colesterol desacelera, e as vias 
catabólicas para a geração de ATP são estimuladas. 
 - O glucagon estimula a sua fosforilação (inativação), e a insulina promove a desfosforilação, 
ativando a enzima e favorecendo a síntese de colesterol. 
 - Regulação hormonal: A quantidade/atividade da HMG-CoA-redutase é controlada por hormônios. 
 - O aumento da concentração de insulina e tiroxina (T4) favorece o aumento da expressão do 
gene da HMG-CoA-redutase. O glucagon e os glicocorticoides exercem efeito oposto. 
 - Inibição por fármacos: As estatinas (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, 
rosuvastatina e sinvastatina) são análogos estruturais do HMG-CoA e são (ou são metabolizados a) inibidores 
competitivos e reversíveis da HMG-CoA-redutase. São usados para diminuir os níveis plasmáticosde colesterol 
em pacientes com hipercolesterolemia. 
 - Regulação da expressão gênica por esteróis: A regulação da síntese de HMG-CoA-redutase é mediada 
por um sistema de regulação da transcrição do gene da HMG-CoA, controlado por uma família de proteínas 
chamadas proteínas de ligação aos elementos reguladores de esterol (SREBP, PLERE). 
 - Quando recém-sintetizadas, essas proteínas estão inseridas no RE. Apenas o fragmento solúvel 
do domínio regulatório de uma SREBP atua como ativador da transcrição gênica. 
 - Quando os níveis de colesterol e oxiesterol estão altos, as SREBP são mantidas no RE e 
complexadas a outra proteína (proteína ativadora da clivagem da SREBP, ou SCAP), que, por sua vez, está 
ancorada à membrana do RE por sua interação com uma 3ª proteína de membrana, a Insig (proteínas cujos 
genes são induzidos pela insulina). SCAP e Insig atuam como sensores de esterol. Assim, níveis de colesterol 
altos fazem com que o complexo Insig-SCAP-SREBP permaneça retido no RE, pela própria Insig. 
 - Quando os níveis de colesterol estão baixos, o complexo SCAP-SREBP é escoltado por 
proteínas secretórias para o aparelho de Golgi, onde duas clivagens proteolíticas de SREBP liberam um 
fragmento regulatório, que entra no núcleo e ativa a transcrição dos seus genes-alvo, incluindo a HMG-CoA 
redutase. 
 ** Quando os níveis de esteróis aumentam suficientemente, a liberação proteolítica do 
fragmento regulatório da SREBP é novamente bloqueada, e a degradação proteossômica do domínio ativo 
existente resulta em rápido desligamento dos genes-alvos. 
 
 
 - Aceleração da degradação enzimática dependente de esterol: A própria HMG-CoA-redutase é uma 
proteína integral da membrana do RE sensível a esteróis. 
 - Altos níveis de colesterol celular são detectados pela Insig, que dispara o acoplamento de 
moléculas de ubiquitina à HMG-CoA-redutase, levando à sua degradação pelo proteossomo. 
 ** Proteínas que devem ser degradadas são marcadas pela ubiquitina → essa marcação é 
reconhecida pelo proteossomo citosólico → desdobramento da proteína, remoção da ubiquitina e transporte 
para o respectivo centro proteolítico → degradação dos fragmentos por proteases, gerando aminoácidos. 
 
DEGRADAÇÃO DO COLESTEROL 
 - Sua estrutura cíclica não pode ser degradada até CO2 e H2O. O núcleo esteroide é eliminado intacto 
pela conversão em ácidos e sais biliares, que são excretados nas fezes, e pela secreção de colesterol na bile, 
que o transporta até o intestino para eliminação. No intestino, parte do colesterol é modificada por bactérias 
antes da excreção. 
 - Os principais compostos formados são os isômeros coprostanol e colestanol, derivados reduzidos do 
colesterol. Junto com o colesterol, esses compostos representam a maior parte dos esteróis fecais neutros. 
 
LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
 
 - Complexos macromoleculares esféricos de lipídios 
e proteínas específicas (apolipoproteínas ou 
apoproteínas). 
 - Incluem os quilomicra (Q), as lipoproteínas de 
densidade muito baixa (VLDL), baixa (LDL) e alta 
(HDL). 
 - Diferem na composição lipídica e proteica, no 
tamanho, na densidade e no local de origem. 
 - Sua função é manter solúveis seus componentes 
lipídicos no plasma, além de promover um 
mecanismo eficiente de transporte de lipídios entre 
os tecidos. 
 - Caso o sistema de transporte não seja eficiente, 
ocorre deposição de lipídios (principalmente 
colesterol) nos tecidos → formação de placas no endotélio vascular. 
 
 
 
COMPOSIÇÃO 
 - Constituídas por um núcleo de lipídios neutros (triacilgliceróis, ésteres de colesterila, obtidos da dieta 
ou da síntese) circundado por uma camada anfipática de apolipoproteínas, fosfolipídios e colesterol livre (não 
esterificado). Essa parte anfipática é orientada de forma a expor sua porção polar na superfície da lipoproteína, 
tornando a partícula solúvel em meio aquoso. 
 * Os ésteres de colesterila são formados no fígado pela ação da acil-CoA-colesterol aciltransferase 
(ACAT). Essa enzima catalisa a transferência de um ácido graxo da CoA para o grupo hidroxil do colesterol, 
convertendo o colesterol em uma forma mais hidrofóbica e prevenindo que eles entrem nas membranas. 
 - Tamanho e densidade: Quilomicra: menor densidade e maior tamanho; a maior % de lipídios e a 
menor % de proteínas. - Ordem crescente de densidade: VLDL < LDL < HDL. 
 - Podem ser separadas por sua mobilidade eletroforética ou por ultracentrifugação (densidade). 
 - Apolipoproteínas: fornecem sítios de reconhecimento para receptores nas superfícies celulares e 
servem como ativadoras ou coenzimas para enzimas envolvidas no metabolismo das lipoproteínas. 
 - Algumas são componentes estruturais essenciais das lipoproteínas e não podem ser 
removidas (não podem ser produzidas sem elas), enquanto outras são transferidas livremente entre as 
lipoproteínas. 
 
 
FFA: ácidos graxos livres 
TAG: triacilglicerol 
C: colesterol 
CE: éster de colesterila 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
METABOLISMO DOS QUILOMICRA 
 - Os quilomícrons (Triacilglicerol > ésteres de colesterila, colesterol) são sintetizados a partir de 
gorduras da dieta no RE dos enterócitos. Então, movem-se pelo sistema linfático e entram na corrente 
sanguínea pela veia subclávia esquerda. 
 - As apolipoproteínas dos quilomícrons incluem a apoB-48 (exclusiva dessa classe de lipoproteínas), a 
apoE e a apoC-II. A fonte dessas apolipoproteínas é a HDL circulante. 
 - A lipase lipoproteica nos capilares do tecido adiposo, do coração, do músculo esquelético e da 
glândula mamária em lactação, ativada pela apoC-II das lipoproteínas circulantes, hidrolisa os triacilgliceróis 
carregados por essas partículas, formando ácidos graxos livres e glicerol para esses tecidos. Os quilomícrons, 
portanto, transportam ácidos graxos da dieta para os tecidos onde eles serão consumidos ou armazenados 
como combustível. 
 - Se não forem imediatamente captados pelas células, os ácidos graxos de cadeia longa são 
transportados pela albumina sérica até que sua captação ocorra. 
 - O glicerol é usado pelo fígado, por exemplo, na síntese de lipídeos, na glicólise ou na gliconeogênese. 
 ** Pacientes com deficiência de lipase proteica ou de apoC-II (hiperlipoproteinemia do tipo 1 ou 
deficiência familiar de lipase lipoproteica) apresentam um grande acúmulo (1.000 mg/dL ou mais) de TAG-
quilomicra no plasma (hipertriacilglicerolemia), mesmo no jejum. 
 ** Insulina estimula a síntese/transferência da lipase lipoproteica para o lúmen (superf.) dos capilares. 
 ** Isômeros da lipase proteica possuem diferentes Km para TAGs: a enzima dos adipócitos tem Km 
maior (só remove os ác. graxos das lipoproteínas circulantes e os armazena como TAG quanto a concentração 
plasmática de lipoproteínas estiver elevada). A enzima do músculo cardíaco tem Km menor (ainda que a 
concentração de lipoproteínas seja baixa, o coração tem acesso contínuo aos combustíveis circulantes, 
mostrando a importância dos ác. graxos como fonte de energia para esse tecido). 
 - Após a degradação de mais de 90% dos TAGs, a partícula diminui de tamanho/aumenta densidade. 
Além disso, as apoC retornam para as HDL. 
 - O remanescente se move pela corrente sanguínea para o fígado, que contém receptores de 
lipoproteínas que reconhecem a apoE. Liga-se nesses receptores e é captado pelo hepatócito por endocitose. 
 - Ocorre fusão das vesículas endocíticas com lisossomos. As apolipoproteínas, os ésteres de colesterila 
e os outros componentes endocitados são degradados por hidrólise, liberando AAs, colesterol livre e ácidos 
graxos. O receptor é reciclado. 
 
 
METABOLISMO DAS VLDL 
 - Quando a dieta contém mais ácidos graxos e colesterol do que a quantidade necessária para uso 
imediato como combustível ou como precursores de outras moléculas, eles são convertidos em TAGs ou 
ésteres de colesterila no fígado e empacotados com apolipoproteínas específicas, formando as lipoproteínas 
de densidade muito baixa (VLDL). O excesso de carboidratos na dieta também pode ser convertidoem 
triacilgliceróis no fígado e exportado como VLDL. 
 - Compostas predominantemente por TAGs (60%). Além disso, possuem ésteres de colesterila; apoB-
100 (do fígado); apoC-I, apoC-II, apoC-III e apoE (provenientes da HDL circulante) 
 - Sua função é carregar esse lipídio do fígado (local de síntese) para os tecidos periféricos, onde os 
triacilgliceróis são degradados pela lipase lipoproteica. 
 ** Abetalipoproteinemia: tipo raro de hipolipoproteinemia causada por um defeito na proteína 
microssomal transferidora de triacilgliceróis (PTM), que impede o carregamento da apoB com lipídios. Como 
consequência, não existe formação dos quilomicra e das VLDL, o que causa acúmulo de triacilgliceróis no 
fígado e no intestino. 
 - As VLDL são transportadas pelo sangue do fígado para o músculo e o tecido adiposo. Nos capilares 
desses tecidos, apoC-II ativa a lipase lipoproteica, que catalisa a liberação dos ácidos graxos a partir dos 
triacilgliceróis das VLDL. Adipócitos captam os ácidos graxos para formar TAGs e gotículas de gordura; os 
miócitos, para oxidação. 
 ** ↑ insulina → VLDL → lipídio da dieta para tecido adiposo (armazenamento). 
 ** Jejum → VLDL formados usam ácidos graxos do tecido adiposo, principalmente → músculos. 
 
 
 - A perda de TAGs gera modificações na partícula, ficando menores e mais densas. Componentes da 
superfície (apoC, apoE) retornam para as HDL, mas as partículas retêm a apoB-100. Assim, esse remanescente 
de VLDL é chamado IDL (lipoproteínas de intensidade intermediária). 
 - As IDL também podem ser captadas pelas células, por endocitose mediada por receptor que usa apoE 
como ligante. 
 * apoE: possui três alelos: apoE-2 (7%), apoE-3 (78%) e apoE-4 (15%) 
 ** apoE-2 tem pouca afinidade pelos receptores, e pacientes homozigotos para apoE-2 
apresentam deficiência na depuração dos remanescentes de quilomicra e IDL → hipolipoproteínemia familiar 
tipo III (disbetaliproteínemia familiar ou doença beta larga). Causa hipercolesterolemia e aterosclerose 
aumentada. 
 ** Homozigotas para apoE-4 têm o risco de desenvolver Alzheimer aumentado em 16 vezes; 
para aquelas que a desenvolvem, a idade média do início da doença é pouco abaixo dos 70 anos. Hipótese: 
estabilização da estrutura do citoesqueleto dos neurônios → As apoE-2 e apoE-3 ligam-se a diversas proteínas 
associadas com os microtúbulos neuronais, enquanto apoE-4 não o faz. Isso pode acelerar a morte dos 
neurônios. 
 
 
 - Depois, alguns TAGs são transferidos das VLDL para as HDL em uma reação de troca que, 
simultaneamente, transfere ésteres de colesterila das HDL para as VLDL. Essa troca é mediada pela proteína 
transferidora de ésteres de colesterol (PTEC). Essa reação final converte as IDL em LDL (lipoproteína de baixa 
densidade). 
 
 
 
 
 
 
 
METABOLISMO DAS LDL 
 - Contêm concentração de TAGs bem menor em relação às VLDL; são ricas em colesterol e ésteres de 
colesterila. A apoB-100 é a sua principal apolipoproteína. 
 - LDL transporta colesterol para os tecidos extra-hepáticos, como músculo, glândulas suprarrenais e 
tecido adiposo. Esses tecidos têm receptores na membrana plasmática que reconhecem a apoB-100 e 
controlam a captação de colesterol e ésteres de colesterila. A LDL também entrega colesterol para os 
macrófagos, algumas vezes os convertendo em células espumosas. 
 - A LDL não captada pelos tecidos periféricos retornam ao fígado onde são captados via receptores de 
LDL na membrana plasmática dos hepatócitos. O colesterol que entra no hepatócito por essa via pode ser 
incorporado nas membranas, convertido em ácidos biliares ou reesterificados pela ACAT (formando ésteres 
de colesterila) para armazenamento nas gotículas lipídicas citosólicas. 
 - Essa via, da formação de VLDL no fígado ao retorno de LDL para o fígado é a via endógena do 
metabolismo e transporte do colesterol. 
 - O acúmulo do excesso de colesterol intracelular é prevenido pela diminuição da velocidade de síntese 
quando colesterol suficiente está disponível a partir de LDL no sangue. 
 - Endocitose mediada por receptores: Cada partícula de LDL na corrente sanguínea contém apoB-100, 
a qual é reconhecida por receptores de LDL presentes na membrana plasmática de células que precisam captar 
colesterol. 
 - Receptores de LDL são sintetizados no aparelho de Golgi e são transportados para a membrana 
plasmática, onde ficam disponíveis para ligar apoB-100. 
 - A ligação da LDL ao receptor de LDL inicia a endocitose, que transfere a LDL e o seu receptor 
para o interior da célula dentro de um endossomo. As porções da membrana do endossomo que contêm o 
receptor brotam na membrana plasmática e os receptores retornam à superfície celular, para funcionar de 
novo na captação de LDL. 
 - O endossomo funde-se com um lisossomo, o qual contém enzimas que hidrolisam os ésteres 
de colesterila, liberando colesterol e ácidos graxos no citosol. A proteína apoB-100 também é degradada em 
aminoácidos, liberados para o citosol. 
 ** A apoB-100 também está presente na VLDL, mas o seu domínio de ligação ao receptor não 
está disponível para a interação com o receptor de LDL; a conversão de VLDL em LDL expõe o domínio de 
ligação ao receptor da apoB-100. 
 - Indivíduos com a doença genética hipercolesterolemia familiar (HF) têm mutações no receptor de 
LDL, que previne a captação normal de LDL pelo fígado e pelos tecidos periféricos. O resultado da captação 
defeituosa de LDL são níveis muito altos de LDL no sangue (e de colesterol que ela carrega), aumentando (e 
muito) a probabilidade de desenvolver aterosclerose. OBS.: Também pode ser causada pelo aumento da 
atividade de uma protease que degrada o receptor e por defeitos na apoB-100, os quais reduzem a ligação da 
LDL ao receptor. 
 
 - Doença de Niemann-Pick tipo C (NPC): defeito hereditário no armazenamento de lipídeos, em que o 
colesterol não é transportado para fora dos lisossomos e, ao contrário, acumula nos lisossomos do fígado, 
cérebro e pulmões, levando a morte prematura. 
 - Doença de Wolman: defeito na capacidade de hidrólise lisossomal dos ésteres de colesterila. 
 
 
 - Efeitos do colesterol endocitado: O colesterol originário dos remanescentes de quilomicra e das IDL 
e LDL afeta o conteúdo celular de colesterol. 
 - A HMG-CoA-redutase é inibida por ↑ níveis de colesterol e, como resultado, a síntese de 
colesterol diminui. 
 - A síntese de novos receptores para LDL é reduzida, devido à menor expressão do gene do 
receptor de LDL, limitando assim a entrada de colesterol-LDL nas células (semelhante ao mecanismo de 
regulação gênica da HMG-CoA-redutase). 
 - Se não existe necessidade imediata de colesterol para funções estruturais ou para síntese de 
substâncias derivadas de colesterol, ele é esterificado pela ACAT (lembrando: ACAT transfere um ácido graxo 
de uma acil-CoA para o colesterol, produzindo um éster de colesterila que pode ser armazenado na célula). A 
atividade da ACAT é estimulada pelo aumento do colesterol intracelular. 
 - A questão do macrófago: macrófagos possuem altos níveis de um receptor "removedor" (classe A, 
RR-A), podem reconhecer uma grande variedade de substâncias e intermediar a endocitose das LDL 
quimicamente modificadas, nas quais os componentes lipídicos ou a apoB estão oxidados. Assim, ésteres de 
colesterila se acumulam nos macrófagos, causando sua transformação em "células espumosas", as quais 
participam da formação da placa aterosclerótica. OBS.: a expressão do receptor "removedor'' não é regulada 
pelo aumento dos níveis intracelulares de colesterol. 
 
 
METABOLISMO DAS HDL 
 - Origina-se no fígado e no intestino delgado como pequenas partículas ricas em proteína que contêm 
relativamente pouco colesterol e não contêm ésteres de colesterila. 
 - Contêm principalmente apoA-I (70%). Além disso, servem de reservatório circulante de apoC-II 
(transferida para as VLDL e os quilomicra, para atuar como ativadora da lipase lipoproteica) e de apoE 
(necessária para a endocitose mediada por receptor das LDL e dos remanescentesde quilomicra). 
 - Contêm também a enzima lecitina-colesterol-aciltransferase (LCAT), que catalisa a formação de 
ésteres de colesterila a partir de lecitina (fosfatidilcolina) e de colesterol. 
 - A LCAT na superfície das partículas de HDL nascentes converte o colesterol e a fosfatidilcolina dos 
remanescentes do quilomícron e da VLDL encontradas na corrente sanguínea em ésteres de colesterila, dando 
início à formação do núcleo da HDL, transformando a HDL nascente em forma de disco em uma partícula de 
HDL madura de forma esférica. 
 - A HDL nascente também pode captar colesterol de células extra-hepáticas ricas em colesterol, 
inclusive de macrófagos e de células espumosas formadas a partir dele. 
 ** As HDL são excelentes aceptores de colesterol não esterificado por possuírem alta concentração de 
fosfolipídios, que agem solubilizando o colesterol. 
 
 
 - Quando o colesterol é captado pelas HDL, ele é 
imediatamente esterificado pela LCAT no plasma, 
sintetizada no fígado e ativada por ApoA-I. 
 - A LCAT transfere o ácido graxo de C-2 da 
fosfatidilcolina para o colesterol. Os produtos 
resultantes são um éster de colesterila hidrofóbico, que 
é sequestrado no núcleo da HDL, e lisofosfatidilcolina 
(lisolecitina), que se liga à albumina. 
 ** A esterificação mantém um gradiente de 
concentração de colesterol, permitindo o fluxo contínuo 
de colesterol para a HDL. 
 - Com essa reação, o HDL se torna uma partícula 
rica em éster de colesterila, transportando-o para o 
fígado. 
 - Parte dos ésteres de colesterila no HDL também 
pode ser transferida ao LDL pela proteína transportadora 
de éster de colesterila (PTEC), em uma permuta por 
TAGs. 
 - A maior parte desse colesterol é convertido em 
sais biliares no fígado e armazenado na vesícula biliar. 
 - A transferência seletiva do colesterol dos tecidos 
periféricos para as HDL e das HDL para o fígado (para a 
síntese de ácidos biliares ou para descarte via bile) e/ou 
para os tecidos esteroidogênicos (para síntese de 
hormônios) é um processo crucial na homeostasia do 
colesterol. 
 
 
 
 - O mecanismo pelo qual o colesterol é descarregado no fígado e em outros tecidos via receptor SR-BI 
não envolve endocitose; esses receptores controlam a transferência parcial e seletiva do colesterol e de outros 
lipídios do HDL para a célula. 
 - A HDL descarregada então se dissocia e recircula na corrente sanguínea para extrair mais lipídios dos 
remanescentes de quilomícrons e VLDL e de células sobrecarregadas com colesterol. 
 
OBESIDADE 
 - Distúrbio dos sistemas reguladores do peso corporal e é caracterizado por armazenamento de 
excesso de gordura corporal. 
 - Fatores: estilo de vida sedentário e a abundante e ampla variedade de alimento palatável a custos 
baixos nas sociedades industrializadas. 
 - À medida que a obesidade aumenta, também aumenta o risco de desenvolvimento de doenças 
associadas, como a artrite, o diabetes, a hipertensão, a doença cardiovascular e o câncer. 
 - IMC: fornece uma medida do peso relativo, ajustado à altura. Permite comparações tanto dentro de 
populações quanto entre populações. 
 - Saudável: 19,5 – 24,9 / Sobrepeso: 25 – 29,9 / Obeso: igual ou superior a 30 / Acima de 40: 
extremamente obeso. 
 
 
 
 
 
 
 
 - Diferenças anatômicas na deposição da gordura: 
 - Uma razão cintura/quadril de mais de 0,8 para mulheres e mais de 1,0 para homens é 
denominada obesidade androide, em "forma de maçã" ou na região da cintura e está associada a uma maior 
deposição de gordura no tronco. 
 - Associado a maior risco de hipertensão, diabetes, dislipidemia e doença cardíaca coronariana. 
 - Uma razão cintura/quadril menor que 0,8 para mulheres e menor que 1,0 para homens reflete 
preponderância de gordura distribuída ao redor do quadril ou da região das coxas e é denominada obesidade 
ginecoide, em ''forma de pera" ou na região do quadril. 
 - O formato de pera, mais comumente encontrado em mulheres, apresenta um risco bem 
menor de doença metabólica e alguns estudos indicam que possa ser relativamente benigno para a saúde. 
 * Medida de cintura + 101 (homens) e +90 (mulheres) -> obesidade 
 - Excesso de gordura nos depósitos viscerais (omental e mesentérico) e também de gordura 
abdominal subcutânea aumenta os riscos à saúde associados à obesidade. 
 - Diferenças bioquímicas nos depósitos localizados de gordura: 
 - Especialmente em mulheres, as células adiposas subcutâneas da região gluteofemoral são 
maiores, mais eficientes para armazenar gordura e tendem a mobilizar ácidos graxos mais lentamente que os 
adipócitos subcutâneos abdominais. Adipócitos viscerais são mais ativos metabolicamente. 
 - Ambos os depósitos, subcutâneo abdominal e visceral, apresentam altas taxas de lipólise em 
indivíduos obesos e contribuem para aumentar a disponibilidade de ácidos graxos livres. Essas diferenças 
metabólicas podem contribuir para o maior risco observado em indivíduos com maior adiposidade abdominal. 
 - Função endócrina: Leptina (regula o apetite e o metabolismo) / Adiponectina (citocina 
produzida pelos adipócitos, reduz os níveis de ácidos graxos livres no sangue e tem sido associada a melhora 
do perfil lipídico e do controle glicêmico e redução da inflamação em pacientes diabéticos.) 
 - Importância da circulação porta: citocinas secretadas pelo tecido adiposo, assim como ácidos 
graxos livres liberados da gordura abdominal, entram na veia porta e, assim, têm acesso direto ao fígado. 
Ácidos graxos e citocinas inflamatórias liberadas do tecido adiposo visceral são captados pelo fígado, o que 
pode levar à resistência à insulina e ao aumento na síntese de TAGs, liberados como VLDL. Em contraste, os 
ácidos graxos livres originários de depósitos subcutâneos de gordura entram na circulação geral, de modo que 
podem ser oxidados pelo músculo, alcançando o fígado em menor concentração. 
 - Tamanho e número de adipócitos: Quando os TAGs são depositados nos adipócitos, essas células 
podem expandir para um tamanho duas a três vezes maior que o inicial, mas essa expansão é limitada. 
 - Em uma situação de superalimentação prolongada, pré-adipócitos presentes no tecido 
adiposo são estimulados a proliferar e diferenciar em células adiposas maduras, aumentando o número de 
adipócitos. 
 ** Assim, a maioria dos casos de obesidade deve-se a uma combinação de hipertrofia e 
hiperplasia de adipócitos. 
 - Se o excesso de calorias não pode ser acomodado no tecido adiposo, o excesso de ácidos 
graxos ''vaza" para outros tecidos, como músculo e fígado. A quantidade dessa "gordura ectópica" está 
fortemente associada à resistência à insulina. 
 - Regulação do peso corporal: cada indivíduo tem um "ponto fixo", biologicamente predeterminado, 
para seu peso corporal. 
 - O corpo tenta adicionar tecido adiposo quando seu peso cai abaixo desse ponto fixo (o apetite 
aumenta e o gasto de energia diminui) e tenta perder peso quando o peso corporal está acima desse ponto 
fixo (diminuição no apetite e a um leve aumento no gasto energético). 
 - Contribuições genéticas: Mutações no gene do hormônio leptina, produzido pelo tecido adiposo, ou 
em seu receptor produzem hiperfagia (aumento do apetite e do consumo de alimento) e marcante obesidade, 
enfatizando a importância do sistema da leptina na regulação do peso corporal humano. A maioria dos 
humanos obesos apresenta níveis elevados de leptina, mas parece ser resistente aos efeitos reguladores do 
apetite desse hormônio. 
 - Contribuições ambientais e comportamentais: Fatores que levam a uma vida sedentária, diminuindo 
a atividade física e aumentando a tendência em ganhar peso; fatores que interfiram no comportamento 
alimentar do indivíduo (variedade de alimentos, tamanho das porções, consumo de lanches). 
 
 
 - Sinais de regulação a longo prazo: 
 - Leptina: hormônio produzido pelo adipócito e secretado em proporção ao tamanho das 
reservas de gordura. 
 - Quando a massa do tecido adiposo aumenta, a leptina liberada inibe o consumo de alimentos 
e a síntese de gordura,estimulando a oxidação dos ácidos graxos. 
 - Quando a massa do tecido adiposo diminui, a produção reduzida da leptina favorece uma 
maior ingestão de alimento e uma redução na oxidação dos ácidos graxos. 
 - Insulina: Indivíduos obesos são também hiperinsulinêmicos. Assim como a leptina, a insulina 
atua em neurônios hipotalâmicos, diminuindo o apetite. 
 - Sinais de regulação a curto prazo: 
 - Na ausência de ingestão (entre as refeições), o estômago produz grelina, um hormônio 
orexigênico (estimulador do apetite), que induz fome. 
 - Durante uma refeição, à medida que o alimento é consumido, hormônios do intestino, 
incluindo a colecistocinina (CCK) e o peptídeo YY (PYY), entre outros, podem atuar como sinais de saciedade 
por meio de ações sobre o esvaziamento gástrico e de sinais neurais ao hipotálamo, e a refeição é encerrada. 
 - No hipotálamo, neuropeptídios como o NPY e o hormônio estimulador de α-melanócitos 
(α-MSH), e neurotransmissores, como serotonina e dopamina, são importantes reguladores da 
fome/saciedade. A leptina pode afetar a sensibilidade de neurônios hipotalâmicos a sinais de curto prazo. 
 - Síndrome metabólica: Grupo de anormalidades metabólicas que inclui intolerância à glicose, 
resistência à insulina, hiperinsulinemia, dislipidemia (baixo nível de HDL e aumento do nível de TAG) e 
hipertensão. Também está associada a um estado de inflamação sistêmica crônica, que contribui para a 
patogênese da resistência à insulina e para a aterosclerose. Baixos níveis de adiponectina podem contribuir 
para a síndrome metabólica e, assim, para o risco de diabetes tipo 2 e de doença cardíaca, pois esse hormônio, 
produzido no tecido adiposo, normalmente freia a inflamação e aumenta a sensibilidade dos tecidos, 
especialmente do fígado, à insulina. 
 
 - Adiponectina: inibe processos que consomem energia e estimula processos geradores de energia. A 
adiponectina age no cérebro, por meio de seus receptores, estimulando a ingestão de alimentos e inibindo a 
atividade física que consome energia e a termogênese na gordura marrom. 
 PFK-2: fosfofrutocinase 2 / FAS 1: ácido graxo-sintase 1 / ACC: acetil-CoA-carboxilase (formação do 
malonil-CoA) / HSL: lipase sensível a hormônio (di -> monoacilglicerol) / HMGR: HMG-CoA-redutase (formação 
do mevalonato) / GPAT: aciltransferase / GS: glicogênio-sintase