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Correlação com a prática Qual a relação do metabolismo da glicose em uma situação de corrida explosiva e uma maratona ? ➜ Em uma corrida explosiva o competidor gasta fontes energéticas que são rápidas de serem adquiridas ➜ creatina, fosfato ➜ carboidratos simples. ➜ Em uma maratona o indivíduo tem tempo de adquirir energia de fontes mais duradouras, de forma paulatina ➜ carboidratos complexos. 1º fonte do corpo ➜ humano glicose e fontes rápidas de ATP ➜ quando o índice glicêmico reduz a níveis críticos é utilizada outras fontes de energia 2º fonte do corpo ➜ glicogênio e lipídeos ➜ são fontes com muita energia mas adquiridos de forma mais lenta 3º fonte do corpo ➜ proteínas, quando a fonte de lipídeos acaba. Correlação clínica Consumo de glicose em cél neoplásicas O consumo de glicose em células cancerígenas é maior ➜ o tecido neoplásico não tem muitos vasos sangue ➜ não passa muito O2 ➜ ocorre a fermentação anaeróbica (o consumo de O2 é maior) para que a células continue seu processo de metástase. Glicose Em que a glicose é usada ? ➜ Nos vegetais ela é armazenada na forma de amido. ➜ As reações anabólicas e catabólicas ocorrem simultaneamente nas células ➜ a glicose atua nas duas vias. Anabolismo x catabolismo - Reação anabólica ➜ moléculas simples + gasto de energia = moléculas complexas ➜ reação de síntese - Reação catabólica ➜ moléculas complexas se quebram = moléculas simples + liberação de energia ➜ reação de quebra. Correlação clínica Anabolizantes ➜ visam fazer reações anabólicas (crescimento muscular) por meio do hormônio testosterona ➜ o anabolismo > catabolismo = balanço nitrogenado positivo ➜ retém mais N2 ➜ maior síntese proteica no corpo ➜ hipertrofia. Relação da glicose com outros metabolismos Metabolismo da glicólise e mecanismo enzimático A glicose pode ter diversos caminhos no corpo: 1º) Pode ser armazenada como glicogênio (processo de glicogênese) ➜ para quando a glicose diminuir e tiver baixos índices glicêmicos ocorrer a liberação desse glicogênio armazenado. 2º) Pode ir para a via das pentoses ➜ importante na síntese dos nucleotídeos e NADph (transportador de H para a biossíntese) 3º) Pode ser degradada em piruvato/ácido pirúvico (via da glicólise) ➜ a partir desse piruvato pode ser sintetizado mais glicose (processo de gliconeogênese/neogliconeogênese). O que é glicólise ? ➜ É a quebra de compostos glicídicos (de carboidrato) ➜ produto dessa quebra: 2 piruvatos. Glicose: 6C ➜ produto: 2 moléculas de piruvato: cada uma com 3C Onde ocorre ? ➜ As reações de glicólise ocorrem no citosol/citoplasma Funções da glicólise - Transformar glicose em piruvato - Sintetizar ATP ➜ com ou sem O2 - Preparar a glicose para ser degradada totalmente em CO2 e H2O ➜ ocorre no Ciclo de Krebs - Permitir a degradação parcial da glicose em anaerobiose ➜ ausência de O2. - Produzir alguns intermediários que serão utilizados em diversos outros processos biossintéticos. Como ocorre ? Visão geral A glicólise é dividida em 2 fases: 1º fase = fase preparatória Haverá gasto de energia em 2 momentos ➜ 1º) na conversão de glicose em glicose-6-fosfato (gasta ATP) ➜ 2º) frutose-6-fosfato em frutose-1,6-difosfato (gasta ATP) Saldo final: é produzido o gliceraldeído- 3-fosfato e é gasto 4 moléculas de ATP. 2º fase = fase de pagamento A energia gastada na fase de preparação será recuperada ➜ produto final: piruvato. O gliceraldeído-3-fosfato vai ser usado para reduzir o NAD ➜ o NAD será fosforilado ➜ vai produzir 1,3- bifosfoglicerato (possui ligação de alta energia) ➜ o 1,3-bifosfoglicerato fosforila o ATP (2 fosfatos fosforilando 2 moléculas de ATP) e produz o 3- fosfoglicerato ➜ o fosfato que estava no carbono 3 será transferido para o carbono 2, forma o 2-fosfoglicerato ➜ ocorre uma desidratação (perda de água) ➜ produz o fosfoenolpiruvato (um composto instável) ➜ o fosfato do C2 será liberado para fosforilar mais 2 ATPs ➜ forma o piruvato. Saldo final: é produzido o piruvato, 4 moléculas de ATP e o NADH. OBS geral: As reações que acontecem espontaneamente possuem um delta G positivo ➜ as reações que não acontecem espontaneamente possuem um delta G negativo. ➜ As reações que possuem delta G negativo são as reações reguladas/regulatórias. OBS geral: São 10 reações totais que caracterizam o processo de glicólise. Visão detalhada da 1º fase (fase preparatória) 1º reação ➜ glicose em glicose-6- fosfato ➜ reação não espontânea. (gasta ATP) Ocorre por meio da Hexoquinase (enzima) ➜ fosforila a glicose e produz glicose-6-fosfato ➜ a hidroxila (OH) do C6 da glicose é fosforilada (Acrescida de fosfato, P) ➜ vira glicose-6-fosfato ➜ para que ocorra essa fosforilação o ATP doa seu fosfato e vira ADP (é gasta uma molécula de ATP). Essa 1º reação ocorre para que aumente a eletricidade da molécula de glicose ➜ o que dificulta sua saída da célula ➜ a célula possui membrana plasmática lipoproteíca (isolante elétrico) ➜ ao evitar que a glicose saia da célula a célula poupa de gastar ATP. 2º reação ➜ glicose-6-fosfato vira frutose-6-fosfato ➜ é espontânea. (não gasta ATP). A glicose-6-fosfato usa da enzima fosfoglicose isomerase para virar frutose-6-fosfato ➜ essa transformação ocorre com o objetivo de tornar a molécula mais simétrica (para formar 2 moléculas iguais no produto final) ➜ frutose-6-fosfato é mais simétrica que a glicose-6-fosfato. 3º reação ➜ frutose-6-fosfato vira frutose-1,6-difosfato ➜ reação não espontânea (gasta ATP). Haverá outra fosforilação (adição de P) no carbono 1 ➜ ATP doa P e vira ADP (gasta ATP) ➜ a enzima fosfofrutocinase realiza essa reação ➜ a molécula fica ainda mais simétrica com fosfato dos dois lados. 4º reação ➜ frutose-1,6-bifosfato vira di-hidroxiacetonafosfato e gliceraldeído- 3-fosfato. Ocorre a quebra da molécula frutose- 1,6-bifosfato (relativamente simétrica) ➜ produz o di-hidroxiacetonafosfato e o gliceraldeído-3-fosfato (são semelhantes mas não são iguais/simétricas) ➜ a enzima aldolase realiza essa quebra. 5º reação ➜ Di-hidroacetonafosfato vira gliceraldeído-3-fosfato. A di-hidroxiacetonafosfato é convertida pela enzima triose fosfato isomerase ➜ vira outra molécula de gliceraldeído- 3-fosfato ➜ o resultado final da etapa de preparação são 2 moléculas de gliceraldeído-3-fosfato. Para que ocorra a formação do gliceraldeído-3-fosfato são necessárias 9 moléc de DHAP(di- hidroxiacetonafosfato) para formar 1 de GAP (gliceraldeído-3-fosfato) ➜ na célula há um consumo de GAP para que o DHAP comece a ser convertido em mais GAP. Visão detalhada da 2º fase (fase de pagamento) ➜ o que ocorrer nessa fase ocorrerá em dobro ➜ são 2 moléculas de gliceraldeído-3-fosfato. 6º reação ➜ gliceraldeído-3-fosfato vira 1,3-bifosfoglicerato. O GAP é fosforilado (adição de P) pela enzima Gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase ➜ a fosforilação não será doada pelo ATP, será adicionado um fosfato inorgânico (Pi) ➜ de baixa quantidade de energia ➜ esse processo é um processo de fosforilação ao nível do substrato ➜ haverá também a redução do NAD para produzir NADH + H+. Duas partes da reação: 1º parte) oxidação do GAP e redução do NAD GAP é oxidado (acrescido de O2) e vira ácido carboxílico ➜ ao ser oxidado reduz o NAD em NADH + H+ ➜ por produzir o NADH (que é muito energético) é uma reação favorável ➜ delta G é negativo (acumula energia) 2º parte) fosforilação do ácido carboxílico O composto do ácido carboxílico se fosforila (adição de fosfato) a nível do substrato (adição de fosfato inorgânico – Pi) ➜ fosforilação desfavorável ➜ delta G é positivo.As 2 partes da reação juntas = reação favorável ➜ pois o favorecimento da 1º parte compensa o desfavorecimento da 2º parte ➜ devido à alta energia produzida do NADH. 2 partes da 6º reação graficamente: Gráfico da esquerda: A curva de oxidação é uma reação favorável (produz energia) ➜ a energia é dissipada (redução da curva) até o ponto mínimo ➜ a formação do acilfosfato (ácido carboxílico fosforilado) requer muita energia (reação desfavorável), o que aumenta a curva novamente ➜ produto final: 1,3- bifosfoglicerato. Gráfico da direita: Oxidação (produz energia) ➜ tioéster intermediário (produto da oxidação que e rico em energia) ➜ esse produto rico em energia foi o que favoreceu a ocorrência da reação de fosforilação (que requer energia) e formação do acilfosfato ➜ produto final: 1,3- fosfoglicerato. Resultado final: o acoplamento das 2 reações torna a reação total favorável. 7º reação ➜ 1,3-bifosfglicerato vira 3- fosfoglicerato. O 1,3-bifosfoglicerato irá fosforilar o ATP (transferir o P para o ATP) ➜ 2 moléculas de 1,3-bifosfoglicerato vai formar 2 moléculas de ATP ➜ esse processo é realizado pela enzima Fosfoglicerato cinase ➜ o fosfato (P) não teria condição energética de fosforilar diretamente o ATP, por isso houve a produção do 1,3- bifosfoglicerato (composto altamente energético) ➜ produto: 3- fosfoglicerato. Representação gráfica: Ocorre a reação 6 com a oxidação do GAP e formação do 1,3 bifosfoglicerato ➜ o composto 1,3-bifosfoglicerato é altamente energético ➜ doa o P para o ADP que vira ATP ➜ o ATP possui um nível energético alto mas menor que o composto 1,3-bifosfoglicerato. 8º reação ➜ 3-fosfoglicerato vira 2- fosfoglicerato. O fosfato do C 3 do 3-fosfoglicerato é transferido para o C 2, virando 2- fosfoglicerato ➜ quem realiza esse processo é o fosfoglicerato mutase. O P no 2º C gera uma instabilidade eletrônica desfavorável com o O do C 1º ➜ ambos tem carga negativa ➜ isso facilita a saída mais facilmente do P do C 2 na reação posterior. 9º reação ➜ 2-fosfoglicerato é desidratado (perde água) e vira fosfoenolpiruvato. A ligação dupla estabelecida com a desidratação do 2-fosfoglicerato virando fosfoenolpiruvato torna a nuvem eletrônica da ligação mais instável ➜ favorece mais ainda a retirada do P. 10º reação ➜ fosfoenolpiruvato vira piruvato. O fosfoenolpiruvato (composto bastante energético) doa seu P para o ADP ➜ vira ATP ➜ a perca do P do fosfoenolpiruvato transforma o composto em piruvato. Saldo final: 2 ác pirúvico + 4 moléc de ATP. Resumo da glicólise Regulação da glicólise Outros açúcares entrando na via glicolítica Regulação hormonal Insulina e glucagon ➜ atuam em mecanismo de feedback negativo. Insulina ➜ estimula a glicólise (quebra da molécula de glicose para produzir ATP) e a glicogênese (síntese de glicogênio) ➜ atua quando a glicose está elevada no sangue ➜ a insulina joga a glicose para dentro da célula para iniciar a glicólise ➜ atua na inibição de glicogenólise e gliconeogênese (para não liberar mais glicose para o sangue) Glucagon ➜ estimula a glicogenólise (catabolismo do glicogênio – quebra do glicogênio para produzir energia) e a gliconeogênese (síntese de glicose) ➜ atua quando a glicose no sangue está baixa ➜ estimula o fígado a metabolizar e liberar glicose no sangue ➜ atua em feedback negativo da glicólise e glicogênese. Visão detalhada da ação hormonal Glucagon ➜ secretado pelo pâncreas ➜ se liga a um receptor na membrana ➜ ativa a enzima adenilato ciclase ➜ produz o AMP ➜ que ativa a proteína quinase A ➜ fosforila seus substratos, um deles é a fosfofrutoquinase 2 (enzima que transforma frutose-5- fosfato em frutose-2,6-bifosfato) ➜ a fosforilação dessa enzima vai inativa-la, desfosforilada ela é ativa ➜ o que impede a enzima de converter o composto frutose-5-fosfato em frutose-2,6-bifosfato ➜ haverá uma diminuição dos níveis de frutose-2,6- fosfato ➜ haverá um freio na via glicolítica devido ao aumento do glucagon. Insulina ➜ aumenta a transcrição genética (produção de enzimas) ➜ isso aumenta a quantidade de enzimas que atuam na glicólise (principalmente a glicoquinase, fosfofrutoquinase e piruvatoquinase) ➜ aumenta o processo de glicólise. Fim do processo de glicólise O piruvato pode seguir 2 vias: Com presença de O2 (aeróbica) ➜ ciclo de Krebs Sem presença de O2 (anaeróbica) ➜ fermentação. Fermentação ➜ produz compostos alcóolicos (fermentação alcóolica) ou compostos ácidos (fermentação láctica). Fermentação láctica Ocorre na corrida explosiva ➜ não dá tempo de ocorrer o processo aeróbico e quebra total da glicose ➜ ocorre a fermentação e produção de lactato no músculo ➜ resulta em câimbras e diminuição do PH, intoxicação das fibras musculares. No processo de glicólise o gliceraldeído- 3-fosfato é convertido em 1,3- bifosfoglicerato ➜ nesse processo o NAD+ reduz em NADH+ + H+ ➜ como é um processo que requer glicose rapidamente, o NADH+ não consegue ir para a cadeia respiratória para produzir energia (processo mais demorado) ➜ o NADH+ fica sendo acumulado e o NAD+ fica sendo gasto/oxidado até não ter mais NAD+ para oxidar (não há como a glicólise ser realizada) ➜ a célula passa então a transformar o piruvato em lactato por meio da enzima lactate desidrogenase ➜ para isso é utilizado o NADH+, que doa seu H para o piruvato e volta a ser o NAD+ , enquanto o piruvato se transforma em lactato (a carbonila do piruvato vira hidroxila, virando lactato) ➜ tendo novamente o NAD+ o processo recomeça. O lactato vai se acumulando ➜ para que isso não ocorra existe o Ciclo de Cori ➜ o lactato produzido cai no sangue ➜ vai para o fígado ➜ o fígado utiliza a enzima lactate desidrogenase e converte NAD+ em NADH+ e produz o piruvato ➜ entra na via de gliconeogênese ➜ produz mais glicose ➜ a glicose volta para o músculo para ser utilizada na produção de ATP. Metabolismo da frutose e mecanismo enzimático OBS geral: O mecanismo enzimático é utilizado para regular a quantidade de energia da célula ➜ responsável pela realização dos processos. Como a frutose é absorvida ? A frutose passa da luz do intestino para os enterócitos (cél do intestino) por meio do GLUT 5 ➜ dos enterócitos para o sistema porta por meio do GLUT 2 (localizado na membrana basal) ➜ a frutose não atinge diretamente a circulação sistêmica, vai para o fígado primeiro ➜ no fígado é metabolizada. No fígado A frutose é fosforilada (adição de P) pela enzima frutoquinase ➜ transfere o P de um ATP, resultando no ADP ➜ a molécula formada será frutose-1- fosfato ➜ a frutose-1-fosfato é convertida/quebrada em 2 moléculas (trioses = molécula com 3C) pela enzima aldolase ➜ di- hidroxiacetonafosfato e gliceraldeído ➜ gliceraldeído vira gliceraldeído-3-fosfato pela ação da enzima gliceraldeídoquinase ➜ o ATP doa seu P e vira ADP. Di-hidroxiacetonafosfato e gliceraldeído- 3-fosfato vão para o metabolismo humano ➜ quando esses dois compostos vão para o metabolismo humano, eles pulam 2 reações regulatórias da via da glicólise (o da regulação pela enzima glicoquinase e da PFK-1) ➜ ao se ingerir muita frutose, o fluxo desses compostos é intenso ➜ gera lipogênese. OBS: A enzima PFK-1 (fosfofrutoquinase) é o que regula o quanto de glicólise irá ocorrer no corpo humano → ao pular essa etapa ou essa enzima ser inibida pelo ATP (quanto mais energia haverá inibição da fosfofrutoquinase – feedback negativo), não há a regulação dessa enzima encima do processo de frutólise (diminuição da quebra da molécula transformando em glicose) ➜ ou seja, quanto mais frutose ingerida mais frutólise feita e maistrioses e piruvatos formados ➜ haverá um fluxo descontrolado de C para a síntese de ácidos graxos nos hepatócitos ➜ lipogênese (lipídeos são a reserva de energia). O consumo excessivo de frutose gera a síntese de lipídeos (lipogênese) no fígado ➜ quadro de Esteatose hepática não alcóolica Possíveis caminhos da frutose depois que é metabolizada no fígado - 50% das trioses são convertidas em glicose ➜ vai para o sangue para ir para os outros tec., forma glicogênio, - Pode ser convertida em lactato ➜ vai para o sangue para ir para os outros tecido ou pode ser utilizada pelo próprio fígado - Pode ser convertido em piruvato e gerar energia no próprio fígado - Pode formar triglicerídeos e ser exportado via VLDL ➜ leva esses triglicerídeos para os órgãos e tecidos • Se um indivíduo tem uma alimentação hipercalórica, ele já possui muita energia ➜ a glicose não exercerá as funções energéticas dela, pois a célula já possui energia ➜ a função que resta para ela exercer é a produção de triglicerídeos para o fígado. Metabolização da frutose em tecidos extra hepáticos Frutose é metabolizada em frutose-6- fosfato pela ação da enzima hexoquinase ➜ o ATP doa o P e vira ADP. Erros no metabolismo de frutose Frutosúria essencial ➜ é uma deficiência na enzima frutoquinase ➜ não há a conversão em frutose-1- fosfato ➜ há um aumento da concentração de frutose no sg. Intolerância hereditária à frutose ➜ é uma deficiência de aldolase ➜ sem a aldolase não há a conversão de frutose-1-fosfato em di- hidroxiacetonafosfato e posteriormente em gliceraldeído ➜ haverá uma concentração de fosfato no composto frutose-1-fosfato ➜ os ATPs utilizados para formar esse composto não serão repostos ➜ haverá uma baixa concetração de ATP ➜ causa lesão hepática e hipoglicemia severa ➜ sem ATP não é realizada a gliconeogênese, que produz glicose durante o jejum ➜ hipoglicemia. Regulação hormonal ➜ Ocorre por meio dos hormônios insulina e glucagon. Frutose e pico glicêmico associado à resistência à insulina O excesso de frutose causa pico de glicemia no sangue ➜ a hiperglicemia dificulta a ação da insulina (que é colocar a glicose no sangue para fazer a glicólise e gerar energia) ➜ isso gera resistência à insulina. Qual a relação da frutose com a obesidade ? • O consumo excessivo de frutose leva à lipogênese (produção de lipídeos) ➜ o fígado produz triglicerídeos a partir do carboidrato frutose, havendo uma frutólise descontrolada ➜ aumenta a produção de VLDL pelo fígado, que leva os triglicerídeos aos órgãos e tecidos do corpo ➜ aumenta o acúmulo de gordura visceral, no fígado, nos músculos. •A frutose é o açúcar das frutas ➜ é muito usado na indústria alimentícia para adoçar os “sucos naturais” e alguns alimentos industrializados ➜ esse excesso de frutose (aumentado exacerbadamente nesses alimentos industriais para garantir o sabor doce) tem sido consumido demasiadamente nos dias de hoje e se tornado comum ➜ esses alimentos a base de muita fruose são prejudicais à saúde ➜ pois estimulam a lipogênese no fígado. • Síndrome metabólica ➜ é uma condição de alterações no metabolismo e estímulo a lipogênese ➜ pode causar esteatose hepática (acúmulo de gordura no fígado). • Resistência à insulina ➜ é uma condição que, devido às altas concentrações de glicose no sangue, há uma dificuldade desse hormônio de colocar esse excesso de glicose para dentro da célula e reduzir as concentrações no sangue ➜ pode gerar um quadro de diabetes, devido à hiperglicemia constante. O processo é chamado de acetilação/descarboxilação oxidativa (transformação do piruvato em acetil CoA) ➜ ocorre na matriz mitocondrial ➜ é uma reação de oxidação e descarboxilação ➜ os 2 piruvatos resultantes da glicólise (contém 3C cada um) se unem a 2 enzimas Coenzima A (CoA) e os 2 piruvatos perdem 1 H+ cada um (oxida), que vai para o NADH+ + H+ (reduz) ➜ então NAD+ vira NADH+ + H+ ➜ essa primeira reação é uma reação de oxirredução ➜ ocorre também a saída de 2 CO2 (descarboxilação do piruvato) ➜ forma a Acetil-coenzima A (Acetil CoA) (contém 2C) como produto final ➜ todo esse processo é realizado por um complexo enzimático chamado de complexo piruvato desidrogenase (C. P. D.) ➜ esse complexo é constituído de 3 enzimas (piruvato desidrogenase, diidrolipoil desidrogenase e diidrolipoil transacetilase) e 5 coenzimas (NAD, FAD, CoA, TPP (tiamina pirofosfato) e o lipoato) ➜ a maioria dessas coenzimas são vitaminas no complexo B ➜ importância das vitaminas no auxílio a produção de energia. Nesse processo são formados 6 ATPs, mas como são 2 moléculas de piruvato o saldo final é 12 ATPs ➜ o processo de glicólise produz 2 ATPs + 12 ATPs da conversão dos 2 piruvatos em 2 Acetil CoA = 14 ATPs. Correlação clínica Resultado: diminuição de ATP ➜ a falta de energia atinge mais as células em divisão celular e as células nervosas (que são as que usam mais ATP no corpo) ➜ problemas dermatológicos e neurológicos.
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