Padrões de herança e genes únicos - herança autossômica

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Padrões de herança e genes únicos - herança autossômica 1
Padrões de herança e genes únicos - herança 
autossômica
Introdução
GENÉTICA:
Elucidar as variações e mutações na predisposição às doenças
Modificações do curso das doenças
Resposta individual à farmacos
Causa das doenças = genes + ambiente
COMPONENTE GENÉTICO:
Alterações em genes únicos ou monogênicas
Alterações cromossômicas
Alterações multifatoriais ou complexas
Visão geral
LOCUS → posição de um segmento de DNA no cromossomo;
LOCI → plural de locus;
ALELOS → uma das formas alternativas de um gene;
ALELO SELVAGEM → alelo predominante, em geral, presente em mais da metade dos indivíduos em uma população;
ALELO MUTANTE → alelo com presença de mutação;
GENÓTIPO → constituição genética de um indivíduo, mais especificamente, os alelos presentes em um ou mais loci;
FENÓTIPO → características bioquímicas, fisiológicas e morfológicas de um indivíduo, sendo determinada pelo genótipo + 
ambiente;
HOMOZIGOTO → indivíduo ou genótipo com alelos idênticos para um locus num par de cromossomos homólogos;
HETEROZIGOTO → indivíduo ou genótipo com alelos diferentes para um locus num par de cromossomos homólogos;
HETEROZIGOTO COMPOSTO → indivíduo ou genótipo com 2 alelos mutados diferentes para um locus num par de 
cromossomos homólogos;
HEMIZIGOTO → genótipo de um indivíduo com apenas um gene em um único cromossomo, não há seu homólogo 
(cromossomos sexuais);
HAPLÓTIPO → grupo de alelos em loci localizados no mesmo cromossomo, estreitamente ligados, herdados como unidade 
(ex.: HLA);
DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS → doenças caracterizadas por alelos de um único gene (autossômica, ou ligado ao 
sexo)
CARACTERÍSTICAS MENDELIANAS:
Lei da segregação → um alelo por progenitor transmitido aleatoriamente para a prole
Lei da distribuição independente → genes de diferentes locus são transmitidos independentemente
Herança → dominância e recessividade
PLEIOTROPIA → cada gene tem um defeito primário. A partir desse efeito primário, podem surgir consequências diferentes. 
A pleiotropia corresponde a um gene com efeitos fenotípicos múltiplos (ex.: fenilcetonúria, anemia, AVC etc)
PENETRÂNCIA → % de indivíduos com os alelos mutantes e que manifesta a doença
PENETRÂNCIA COMPLETA → alelos mutantes expressará o fenótipo esperado (ex.: mutação no gene FGFR3 = 
acondroplasia - 100%)
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PENETRÂNCIA INCOMPLETA/REDUZIDA → ausência dos sintomas da doença expressão (ex.: ptose palpebral congênita 
hereditária 1, neoplasia endócrina múltipla, hemocromatose hereditária etc)
Fatores da falta de manifestação:
Idade - manifestação variável
Sexo
Regulação epigenética
Modificadores ambientais
EXPRESSIVIDADE → grau com que um gene se manifesta no fenótipo (leve à mais grave); 
Penetrância incompleta com expressão variável (ex: polidactilia) → pode expressar ou não a doença e, se expressar, é 
variável (dentro da família/população)
Penetrância completa com expressão variável (ex.: neurofibromatose) → ao expressar a doença, é variável (dentro da 
família/população)
HEREDOGRAMAS ou GENEALOGIAS → representação gráfica da árvore familiar, usando símbolos padronizados, para 
determinar o padrão de herança de uma doença genética
obs.: sempre começar a análise pelo probando
Padrões de herança genética
MENDELIANAS:
Autossômica dominante
NÃO MENDELIANAS:
Imprinting
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Autossômica recessiva
Ligado ao X recessiva
Ligado ao X dominante
Ligado ao Y
Mitocondrial
Multifatorial
Esporádica
Síndrome dos genes contíguos
Herança mendeliana
Padrões de herança em distúrbios monogênicos depende de:
Localização cromossômica (autossômica, sexual ou mitocondrial) → mutações no cromossomo X são distribuídos de 
formas diferentes para os filhos (pai com mutação no X só transmitem para filhas); herança mitocondrial fogem da 
mendeliana)
Fenótipo dominante ou recessivo
LOCI AUTOSSÔMICO:
Fenótipo recessivo → expresso em homozigotos, hemizigotos
Fenótipo dominante → expresso em heterozigoto, homozigoto
obs.: homozigotos mais graves > heterozigoto (dominância imcompleta) (ex.: acondroplasia - heterozigoto menos grave)
obs.: CODOMINÂNCIA → expressão fenotípica de ambos alelos de um locus em heterozigose (ex.: sistema ABO, doença 
falciforme de genótipo SC)
LOCI LIGADO AO X:
Fenótipo recessivo ligado ao X → expresso em hemizigotos e nunca em heterozigotos
Fenótipo dominante ligado ao X → expresso em hemizigotos e em heterozigotos
Gene não é dominante ou recessivo. A herança (que é dominante ou recessiva) é o fenótipo determinado pelos alelos 
mutados.
EXEMPLOS:
Padrões autossômicas de herança mendeliana
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA (AR):
Doença expressa somente em indivíduos com 2 alelos mutados. Alelo mutante diminui ou exclui a função do produto 
gênico - perda de função.
Distúrbios mais raros são mais comuns do que em herança autossômica dominante. Dos 25 mil genes, em média, cada 
pessoa carrega de 5-8 alelos recessivos. Cruzamento aleatório tem menor chance de ocorrência. 
ex.: anemia falciforme, fibrose cística
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3 tipos de união podem resultar uma prole homozigota com alelos mutantes:
DISTÚRBIOS AUTOSSÔMICOS RECESSIVOS INFLUENCIADOS PELO SEXO (diferente de ligado ao sexo) → espera-se que 
homens e mulheres apresentam gravidade igual, mas existem exceções, como a hemocromatose hereditária (5-10x mais comum 
em homens) - expressão variável
HEMOGRAMA AR:
Igualmente em homens e mulheres
"Transmissão horizontal" → possiblidade de ter mais de um afetado na mesma geração
Há saltos de gerações
Afetados, em geral, possuem genitores normais
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE (AD):
Apenas uma cópia do gene anormal é necessário para que o indivíduo seja afetado. Homens e mulheres são afetados e 
podem transmitir para qualquer descendente. 
Mais da metade de todos os distúrbios mendelianos são de forma AD.
Maioria das doenças AD são dominante incompleto e tem expressividade variável.
Obtenção dos afetados:
ex.: neurofibromatose → penetrância completa com expressividade variável.
NF1 (neurofibromina 1 - crescimento e diferenciação celular) → 90% dos casos; pequenas lesões pigmentadas na pele 
(manchas café com leite); neurofibromas (nódulos cutâneos moles, não encapsulados, multilobulares e pedunculares); nódulos de 
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Lisch (íris pigmentada) - útil para o diagnóstico; frequência = 1/3000 a 1/5000 nascimentos; NF1 apresenta penetrância completa 
(expressividade variável); cerca de 50% dos casos são devidos a novas mutações
NF2 (neurofibromina 2 - merlina ou schwannomina - proteínas associadas ao citoesqueleto) → desenvolvimento de tumores 
(adultos) no nervo craniano; tumores do nervo vestibular (schwannomas bilaterais) e de outros nervos intracranianos 
(meningioma), espinais ou periféricos; frequência = 1/35000 e 1/50000 nascimentos
MUTAÇÕES DOMINANTES NOVAS (ESPORÁDICAS) → ocorrência em associação com idade paterna avançada (ex.: 
acondroplasia - estatura baixa, MMSS curtos, macrocefalia -, mutação no gene FGFR2); 80% das crianças não possui um genitor 
afetado; 
HEREDOGRAMA AD:
Fenótipo geralmente está em todas as gerações ("transmissão vertical")
Pessoa afetada tem um genitor afetado
Homens e mulheres transmitem o fenótipo igualmente
Não há saltos de gerações
Exceções → mutações novas e fenótipo não expresso (não penetrante)