Anemia Megaloblástica

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Larissa Messias Vieira – 4º Período
Anemia Megaloblástica
Anemia macrocítica acompanhada de alteração do metabolismo do ácido nucleico, assincronismo núcleo-citoplasmático, alterações nucleares em série eritróide e mieloide – deficiência de B12 e folato.
ANEMIA MACROCITICA
· Quando o VCM está > 95 fL
· Megaloblasticas: deficiência de B12 e folato
· Não Megaloblasticas: abuso de álcool, hepatopatias, mielodisplasias, anemia aplástica, hipotireoidismo, gravidez, tabagismo, reticulocitose, mieloma e paraproteinemia, neonatal.
METABOLISMO
O organismo humano não sintetiza vitamina B12 ou folato 
Vitamina B12:
· Alimentos de origem animal - carnes, latcíneos, ovos
· 0,4 mcg em crianças pequenas até 2,4 mcg em adultos
· Cianocobalamina 
Folato (Vitamina B9):
· Principalmente vegetais verdes e fígado
· 65 mcg crianças pequenas a 400mcg/dia em adultos
METABOLISMO DA B12
A haptocorrina, glicoproteína produzida na saliva. A vitamina é ingerida através das carnes e ovos, enforma de compostos e sob ação do suco gástrico, da pepsina no estomago a haptocorrina se liga a vitamina B12. 
As células parietais gástricas já produzem o fator intrínseco, e ela segue até o estomago até encontrar a primeira intestino delgado. Nessa parte do intestino delgado a haptocorrina encontra a tripsina, que é altamente alcalina, e em meio alcalino a haptocorrina é degradada, a vitamina B12 se desliga da haptocorrina e se liga ao fator intrínseco.
Quando chega no ílio, a vitamina B12 com o fator intrincico, se liga a compostos de interiorização de vitaminas B12 na célula epitelial do intestino, esses compostos favorecem a passagem de vitamina B12 dentro da célula. 
A B12 se liga a compostos multidrogas de proteínas e o fator intrínseco vai ser degradado.
Por meio de um transporte ativo ela vai ser interiorizada no plasma. 
No plasma se desliga ao composto e se liga a transcobalamina → transcobalamina 2 (responsável para a medula óssea) e transcobalamina 1 (Haptocorrina).
Dentro da célula a transcobalamina 2 é digerida e a vitamina B12 é liberada.
· No citoplasma → formação de metionina
A cobalamina é adquirida por meio da dieta e vem ligada a proteínas alimentares.
Durante a digestão, sob ação das pepsinas na boca e do ácido gástrico no estômago a Vit. B12 se desprende das proteínas e se liga a glicoproteína Ligante-R, secretada na saliva e na mucosa gástrica. Quando alcança o duodeno o complexo ligante B12- Ligante-R sofre ação das proteases liberadas pelo pâncreas. Consequentemente a B12 se desliga do Ligante-R e é captada pelo fator intrínseco (FI), que é produzido pelas células parietais. O complexo B12-FI prossegue até o íleo distal onde ocorre a absorção completa da vitamina. Já no interior da célula da mucosa, a B12 se liga a proteína transcobalamina II (TC-II) que leva essa cobalamina para o plasma, lá no plasma a cobalamina passa a ser transportada pela Transcobalamina- I (TC-I) e Transcobalamina- III (TC-III) para o fígado e outros locais.
METABOLISMO FOLATO
· Absorção no íleo
· Ph ligeiramente ácido 
· Folato total 0,5 a 20mg
Poliglutamato → Monoglutamato → Lumen intestinal
Diidrofolatoredutase → Tetrahidrofolatoredutase → Metileno → tetrahidrofolatoredutase
FUNÇÕES FOLATO/ B12
Participam da síntese de DNA e RNA
· Pausa na fase S da replicação celular – parada de maturação do DNA do núcleo, cromatina frouxa – assintonia núcleo citoplasmática.
· Hemólise intramedular – digerida na própria medula
· Erros de replicação de DNA
· Apoptose
Hematopoese
· Alterações megaloblásticas: atraso na divisão celular
· Eritropoese ineficaz
· Eritrócitos com diâmetro maior, ovoides
· Segmentados multinobulados 
Funções neuronais 
· Redução da metilação de proteínas e lipídeos dos neurônios – bainha de mielina – B12
CAUSA DE DEFICIÊNCIA VITAMINA B12 
· Anemia Perniciosa: doença autoimune - impede a formação do complexo FI/B12 – não é absorvida
· Ingestão inadequada: vegetarianos
· Má absorção da vitamina B12: gastrite atrófica (idoso), cirurgia gástrica, H.pylori, acloridria (antiácidos, bloqueadores de H2), abuso de álcool, pancreatite crônica, antibioticos
· Gastrectomia e cirurgia bariátrica – baipes e derivação, é necessário a reposição
· Infecção por Helicobacter pylori
· Causas genéticas
· Medicações
· Inibidor de bomba / antiácidos / inibidor de H2 – omeprazol 
· Metformina – atrofia do fundo gástrico e as células param de produzir o HCl.
· óxido nitroso
· Insuficiência pancreática
· Inflamação ou cirurgia do intestino (supercrescimento bacteriano, enterite por radiação, doença celiaca, linfoma, tuberculose, amiloidose, ressecção ileal)
· Infestação por Dibothriocephalus latus
CAUSA DE DEFICIÊNCIA ÁCIDO FÓLICO
São as mais raras atualmente, pois os alimentos estão vindo enriquecidos
· Consumo insuficiente (dietas restritivas, uso crônico de álcool, anorexia nervosa, leite de cabra – não tem a vit b12 nem folato)
· Aumento das necessidades: gravidez e lactação, anemia hemolítica crônica, doenças esfoliativas de pele, hemodiálise
· Má-absorção intestinal: cirurgias, doença celíaca, spru
· Medicações: metotrexato, antibióticos, anticonvulsivante
· Desordens genéticas
CLÍNICA
1. Anemia
2. Glossite (vitamina b12) e úlceras orais (folato)
3. Parestesias e dificuldade de marcha
4. Depressão, sonolência, esquecimento
5. Insônia, irritabilidade
6. Psicose
7. Ataxia
8. Alterações de reflexos profundos
9. Sintomas extrapiramidais
B12:
· Hiperpigmentação cutânea
· Aumento do risco de fratura
· Aumento do risco do câncer gástrico (anemia perniciosa)
· Reserva 3 a 5 mg
· Deficiência em 5 a 10 anos
Folato:
· Aumento do risco de algumas malignidades (?)
· Defeitos do tubo neural
· Reserva 5 a 10mg
· Deficiência em semanas a meses
DIAGNÓSTICO
· Anemia inexplicada, macrocitose (VCM), neutrófilos hipersegmentados, pancitopenia
· Sintomas neurológicos ou psiquiatricos
· Veganos ou situações de possível dificuldade de absorção
· Vitiligo, tireoidite, metformina
· Sintomas gastrointestinais
· Aumento do ácido metilmalonico e aumento da homocisteína → deficiência de B12
· Ácido metilmalonico normal e elevação da homocisteína → deficiência de folato 
· Normal → exclui a deficiência 
Laboratorial
· Anemia
· Macrocitose (VCM > 100)*
· > 115: mais específico
· Neutrófilos hipersegmentados
· Leucopenia e pancitopenia leves
· LDH alto, bilirrubina indireta aumentada, haptoglobina baixa
Dosagem sérica de vitamia B12
· 300 pg/ml: normal
· 200 - 300: duvidoso - borderline
· < 200: deficiente
Dosagem sérica de Folato
· 4ng/ml: normal
· 2 a 4: duvidoso - borderline
· < 2: deficiente
Ácido metilamalonico e Homocisteina normais: sem deficiência
Ácido metilamalonico e Homocisteina elevados: deficiência de B12 (pode haver deficiência de folato)
Ácido metilamalonico normal e Homocisteina elevado: deficiência de folato
Insuficiência renal/ Acidemia/ Hiperhomocisteinema hereditária
· Dosagem de Anti fator intrínseco
· Dosagem Anti célula parietal (?) – Na endoscopia tem que ter gastrite atrófica
Medula óssea: NÃO É NECESSÁRIO PARA O DIAGNÓSTICO
· medula hipercelular com eritrócitos megaloblastóides, mitoses frequentes
· Investigar causa da deficiência
TRATAMENTO
Urgência:
· Sintomas neurológicos
· Gestantes
· Crianças 
Rota de administração
· Sintomáticos (mais de 5 anos): parenteral
· Déficits de absorção: parenteral ou oral em altas doses
· Déficit nutricional: oral
Vitamina B12 
· Cianocobalamina ou hidroxicobalamina
Folato
· Forma natural dos alimentos
Ácido fólico 
· Forma sintética da vitamina
Ácido folínico
· Forma reduzida natural
O tempo de tratamento depende da causa, não reversível a dieterno e reversível por pouco tempo
Profilaxia - B12
· Dieta vegetariana ou vegana
· Cirurgia gástrica ou bariátrica
· Cirurgias no pequeno intestino: monitorizar periodicamente
· Neonatos filhos de mães com deficiência de B12
· Exposição a óxido nítrico
Formas de administração
B12: intramuscular, SC, oral e sublingual
· Parenteral
· 50 a 100mcg/semana → Crianças
· 1000 mcg/semana → Adultos até correção da deficiência. Após, manter a cada mês ou 2/2 meses
· Oral: 
· 1000 mcg/semana(se boa absorção) 
· 1000 a 2000 mcg/dia (se déficit de absorção)
Profilaxia - Folato
· Desordens gastrointestinais
· Desnutrição grave, dietas restritivas
· Uso crônico excessivo de álcool
· Reduzida ingestão de folhas verdes em países onde grãos e cereais não são enriquecidos por ácido fólico 
· Anemia Hemolítica
· Eczema severo
· Gestação*
· Metotrexato*
Ácido fólico 1mg/dia
Formas de administração
· Ácido fólico: 1 a 5 mg/dia
· 1 a 2 meses se a causa for reversível
· Venoso se necessidade de correção mais rápida
· Investigar deficiência de vitamina B12*
Avaliação de resposta
· Provas de hemólise normalizam com 1 a 2 dias
· Aumento do reticulócitos com 3 a 4 dias
· Anemia começa a melhorar com 1 a 2 semanas e normaliza com cerca de 4 a 8 semanas
· Hipocalemia na primeira semana de tratamento
· Desaparecimentos de neutrófilos hipersegmenatados com 10 a 14 dias
· Leucopenia e trombocitopenia resolvem em 2 a 4 semanas
· Sintomas neuropsiquatricos levam de 3 meses a 1 ano para se resolver - lesão da medula 
· Pode ser irreversível