ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

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ANEMIA MEGALOBLÁSTICA 
 
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA 
✓ Causa de anemia macrocítica (VCM elevado); 
✓ Ocorre pelo bloqueio na síntese de DNA, que leva 
a uma assincronia da maturação do núcleo das 
células sanguíneas. 
✓ As células ficam com núcleo maior 
(megaloblastose); 
✓ Duas casas para o bloqueio da síntese de DNA: 
• Carência de vitamina B12 e/ou carência de 
folato. 
 
METABOLISMO 
VITAMINA B12 (cobalamina): 
✓ A vitamina B12 é encontrada em alimentos de 
origem animal: carne, peixe, laticínios. 
Metabolismo: 
✓ Após a digestão, tem a chegada no estômago da 
vitamina B12 associada a proteína animal. 
✓ No estômago, a pepsina e o ácido clorídrico (HCl) 
separam a B12 do alimento; 
✓ A vitamina B12, ainda no estômago, se liga ao 
ligante R (glicoproteína); 
 
✓ A B12 + ligante R chegam ao duodeno: 
• Ali, proteases pancreáticas separam vitamina 
B12 e ligante R; 
• E com isso, a vitamina B12 se liga ao fator 
intrínseco. 
 
✓ No ílio: 
• Vitamina B12 + fator intrínseco, juntas, se 
conectam ao receptor cubilina que absorve a 
proteína; 
• No enterócito (célula do ílio): o fator intrínseco 
é degradado; 
• A vitamina B12 se liga a proteína 
transcobalamina que a irá transportá-la para o 
plasma. 
 
✓ No plasma, a transcobalamina transporta a 
vitamina B12 para os tecidos (principalmente 
medula óssea); 
✓ E, também, para o fígado, que vai ser responsável 
pelo estoque da vitamina B12 (duração de 3 anos 
ou mais). 
 
Função da B12: 
✓ A B12 funciona como coenzima em 2 reações: 
• Transformar homocisteína em metionina. 
→ Pela enzima metionina sintetase, que 
requer vitamina B12 como co-fator. (a 
vitamina B12 é responsável pela 
formação da metionina sintetase) 
→ A metionina é um aminoácido 
essencial codificado pelo código 
genético. 
 
• Transformar Metilmalonil CoA em succinil-CoA 
→ Na deficiência de B12 os níveis séricos 
de ácido metilmalônico aumentam 
significativamente, sendo 
responsáveis pela clínica neurológica. 
 
 
Etiologia da deficiência de vit. B12: 
1) Anemia Perniciosa: associada a doenças 
autoimunes, h. pilory, agressão autoimune da 
mucosa gástrica; 
2) Ingestão inadequada – vegetariano; 
3) Má absorção: 
a. Acloridria; 
b. Gastrectomia parcial ou total. 
4) Produção inadequada de FI: 
a. Anemia perniciosa; 
b. Gastrectomia total. 
5) Desordens do íleo-terminal: 
a. Ressecção intestinal; 
b. Doença de Chron; 
c. Outra ileopatias. 
6) Drogas: 
a. Omeoprazol; 
b. ACOs. 
 
FOLATO: 
✓ Derivado do ácido fólico; 
✓ Encontrado em vegetais verdes, fígado e frutas – 
na forma de poliglutamato; 
✓ O cozimento desses alimentos pode destruir até 
90% do folato. 
 
Metabolismo: 
✓ Absorvido no duodeno e jejuno proximal pela ação 
das enzimas carboxipeptidases; 
✓ Converte o poliglutamato (ácido fólico dos 
alimentos) em monoglutamato e diglutamato. 
✓ No plasma o glutamato é convertido em 
metiltetrahidrofolato (metil-THF). 
✓ Depois sofre ação da enzima metionina sintetase 
(B12 dependente) – remove o agrupamento metil, 
formando o poliglutamato (THF) que é a forma 
ativa da vitamina. 
 
✓ O armazenamento do folato ocorre no fígado (4 a 
5 meses); 
✓ Na necessidade dessa vitamina, ela é liberada na 
bile, por onde alcançará o jejuno e será reabsorvida 
(ciclo entero-hepático do folato). 
 
Função do folato: 
✓ Reações bioquímica com transferência de átomos 
de carbono; 
✓ Reações de metilação - originar as bases 
nitrogenadas (purinas e pirimidinas) componentes 
do DNA. 
 
DEFICIÊNCIA DE VIT. B12 – ANEMIA PERNICIOSA 
✓ Acomete mais mulheres de 60 anos ou mais; 
✓ Associado a doenças autoimune (tireoide); 
✓ Associado a H. pilory. 
 
ETIOLOGIA: 
Anemia caracterizada pelo desenvolvimento de 
autoanticorpos que atacam as células do corpo e fundo 
gástrico (células parietais) reduzindo tanto a produção 
de ácido clorídrico e pepsina quanto de Fator intrínseco 
✓ 90% dos pacientes apresenta anticorpos contra 
células parietais; 
✓ 50% dos pacientes apresentam anticorpos 
inibidores do fator intrínseco; 
✓ A minoria apresenta anticorpos contra ligação do 
fator intrínseco ao seu receptor no íleo. 
Outras etiologias: 
✓ Dieta sem consumo de alimentos de origem animal 
– vegetarianos e veganos; 
✓ Ausência ou anormalidades congênitas do fator 
intrínseco; 
• Se manifesta aos 2 anos de idade (fim do 
estoque adquirido intra-útero). 
✓ Mutações dos receptor cubilina. 
 
FISIPATOLOGIA: 
✓ Agressão autoimune da mucosa gástrica; 
✓ Infiltrado linfoplasmocitário; 
✓ Metaplasia intestinal – mudança de tipo celular, 
mudando o tecido. 
✓ Acloridria – ausência de produção de HCl; 
✓ Diminuição ou ausência de secreção do fator 
intrínseco; 
✓ 2 a 5% evoluem para carcinoma de estômago. 
 
Todos esses fatores levam a redução na absorção de 
vitamina B12, como consequência: 
✓ Aumento de homocisteína: é tóxico ao endotélio, 
acelerando processos de aterosclerose e induzindo 
a tromboembolismo venoso. 
✓ Diminui metionina: papel na neuropatia, devido ao 
comprometimento na produção da bainha de 
mielina. Levando os sintomas de formigamento 
nas extremidades. Nos casos mais graves levando 
a paranoias (chamado de loucura megaloblástica). 
✓ Diminuição da formação de tetrahidrofolato (THF) 
– ciclo do folato: alteração na síntese de DNA, 
ocorrendo eritropoiese ineficaz. 
 
QUADRO CLÍNICO: 
✓ Assintomático; 
✓ Instalação crônica e progressiva; 
✓ Tríade clássica: fraqueza + dor na língua + 
parestesia (formigamento, fraqueza); 
 
✓ Manifestações hematológicas: 
• Anemia: causa palpitações e cefaleia; 
• Trombocitopenia: petéquias e equimoses; 
 
✓ Dermatite; 
✓ Queda de cabelo; 
✓ icterícia 
✓ Manifestações digestivas: 
• Diarreia; 
• Dores abdominais; 
• Náuseas e hiporexia; 
• Perda de peso; 
• Glossite (inflamação ou infecção da 
língua); 
• Queilite angular (pequenas fissuras em 
um ou ambos os cantos da boca); 
 
✓ Manifestações neurológicas: 
• Neuropatia: degeneração da medula 
espinhal, com formigamento nos pés, 
pernas, irritabilidade, comprometimento 
da marcha e incontinência urinária. 
• Alterações mentais: depressão, déficit de 
memória, disfunção cognitiva, demência e 
psicoses; 
 
✓ Lesão cardiovascular: IAM, doença vascular 
periférica e cerebral e trombose venosa (devido o 
aumento da homocisteína). 
 
DEFICIÊNCIA DE FOLATO 
ETIOLOGIAS: 
✓ Dieta com baixa ingesta é a principal causa; 
✓ Aumento do consumo corporal – por maior síntese 
de DNA: 
• Gravidez; 
• Lactação; 
• Prematuridade. 
 
✓ Maior renovação celular: 
• Doenças onco-hematológicas malignas; 
• Anemias hemolíticas; 
• Doenças inflamatórias crônicas (Crohn, artrite 
reumatoide e tuberculose). 
 
✓ Drogas: 
• Anticonvulsivantes; 
• Sulfassalazina; 
• Fenitoína; 
• Antiácidos; 
 
✓ Alcoolismo 
✓ Má absorção de folato – exemplo doença celíaca. 
FISIOPATOGENIA: 
✓ A redução de folato leva a redução da formação de 
tetrahidrofolato (THF), com isso, tem-se alteração 
na síntese de DNA, levando a um Megaloblastose. 
✓ Na eritropoiese ineficaz ocorre uma hemólise 
aumentada: 
• O baço percebe essas hemácias 
megaloblásticas e fagocita; 
• Ocorre hiperplasia da medula óssea devido 
a tentativa compensatória de produzir 
eritrócitos normais. 
 
QUADRO CLÍNICO: 
✓ Manifestações hematológicas: 
• Anemia: causa palpitações e cefaleia; 
• Trombocitopenia: petéquias e equimoses; 
✓ Dermatite; 
✓ Queda de cabelo; 
✓ Icterícia; 
✓ Manifestações digestivas: 
• Diarreia; 
• Dores abdominais; 
• Náuseas e hiporexia; 
• Perda de peso; 
• Glossite (inflamação ou infecção da 
língua); 
• Queilite angular (pequenas fissuras em 
um ou ambos os cantos da boca); 
✓ Defeito de tubo neural no feto – deficiência de 
folato na gestante: 
• Anencefalia; 
• Espinha bífida; 
• Encefalocele. 
 
DIAGNÓSTICO 
Exame Físico: 
• Palidez cutâneo-mucosa; 
• Equimoses; 
• Glossite; 
• Queilite angular;Hemograma: 
• Anemia macrocítica (VCM aumentado); 
• RDW aumentado; 
• Anisocitose – variação no tamanho das 
hemácias; 
• Reticulócitos normais ou baixos; 
• Pancitopenia: anemia associada a leucopenia 
e plaquetopenia. 
• Neutrófilo aumentado e hiperseguimentado; 
 
Mielograma: 
• Medula óssea hipercelular e com falha de 
maturação dos eritroblastos. 
 
Outros exames: 
• Dosagem de vitamina B12 – baixo. 
→ Normal: 200 – 900 pg/ml. 
• Dosagem de ácido fólico – baixo. 
→ Normal: 4 – 20 ng/ml. 
 
• Dosagem de DLH e de bilirrubinas: 
→ DLH aumentado; 
→ Bilirrubina indireta: aumentada. 
 
• Dosagem de homocisteína sérica: 
→ Aumentada em def. de vitamina B12 e 
ácido fólico. 
 
• Dosagem do ácido metilmalônico: 
→ Aumentado na deficiência de b12 
(acúmulo de CoA devido falta de B12 
para conversão em succinil-CoA); 
 
Investigação da causa: 
✓ História dietética; 
• Suspeita de deficiência de b12 
→ Gastrina sérica; 
→ Pesquisa de anticorpos contra fator 
intrínseco; 
→ Pesquisa de anticorpos contra células 
parietais; 
→ Endoscopia digestiva alta (EDA): 
▪ Confirma atrofia gástrica; 
▪ Exclui carcinoma gástrico. 
 
• Deficiência de folato: 
→ Dieta é a principal causa; 
→ Teste de má absorção intestinal: 
▪ Pesquisa de anticorpos 
antitransglutaminase; 
▪ Pesquisa de anticorpos 
antiendomísio. 
 
TRATAMENTO 
✓ 1° - identificar a causa dessa anemia e tratá-la; 
✓ Reposição de vitamina deficiente: 
Obs. Repor ácido fólico em indivíduo com deficiência 
de B12 pode agravar a deficiência de B12. 
 
B12 
✓ Deficiência leve → medicamento por via oral; 
✓ Outros casos, IM e parenteral são as preferenciais; 
✓ Maioria dos casos é problema de absorção; 
✓ É utilizado a hidroxicobalamina ou 
cianocobalamina. 
Resultados: 
✓ Clínica melhoram rapidamente; 
✓ Anemia pode demorar um pouco mais para 
melhorar; 
✓ Quadros neurológicos dependem do tempo de 
instalação. 
 
Reposição de folato 
✓ Via oral principalmente - defeitos de absorção são 
tratados com doses altas; 
✓ O tratamento é feito por toda a vida em alguns 
casos. 
 
Casos que se deve fazer profilaxia 
Reposição de B12: 
✓ Gastrectomia total; 
✓ Cirurgia bariátrica; 
✓ Ressecção ileal. 
Reposição de ácido fólico: 
✓ Gestante: 
• Mulheres em idade fértil com 
suplementação de ácido tem menor 
incidência de doenças do tubo neural. 
 
✓ BRASIL: fortificação de alimentos com ácido fólico 
(diversos tipos de farinha). 
 
✓ Outros pacientes: 
• Diálise crônica; 
• Anemia hemolítica grave; 
• Prematuros.