APG 15 - PROMESSA INTERROMPIDA

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Carlos Caique Araujo Mendes 
Curso de Medicina 3º Período 
Faculdade Santo Agostinho de Itabuna – Fasai, Afya Educacional 
Sistemas Orgânicos Integrados – SOI III. 
Prof. Tutor Henrique Lanza 
Salmos 23. 
APG 15 – “PROMESSA INTERROMPIDA.” 
Abertura: 26/03/2021 
Devolutiva: 30/03/2021.
Objetivos: 
1. REVER DOENÇAS AUTOSSÔMICAS. 
-> autossômicas dominantes; autossômicas 
recessivas. 
2. ALTERAÇÕES RELACIONADAS À DOENÇA DO 
COLÁGENO. 
-> Lúpus eritematoso; Poliarterite nodosa; 
Esclerodermia sistêmica; Dermatomiosite. 
3. SÍNDROME DE MARFAN. 
-> Fisiopatologia; Manifestações clínicas; 
exames laboratoriais. 
 
➔ DOENÇAS AUTOSSÔMICAS 
DOMINANTES: 
Tais doenças são particularmente importantes porque podem 
ser causadas por mutações em um único alelo. Diferentemente 
das doenças recessivas, nas quais a patogênese é relativamente 
mais simples, já que há perda da função do gene, as doenças 
dominantes podem ter vários mecanismos, muitos deles 
específicos para a função da via genética envolvida. 
As doenças autossômicas dominantes atingem várias gerações 
consecutivas e não ocorrem na prole dos indivíduos sãos. A 
FREQUÊNCIA É IDÊNTICA EM HOMENS E 
MULHERES, POIS O GENE DEFEITUOSO ESTÁ 
EM UM DOS 22 AUTOSSOMOS. As mutações 
autossômicas dominantes alteram apenas um dos dois alelos 
de um dado locus. A separação desses alelos na meiose é 
aleatória, por isso a chance de um descendente ser acometido 
é de 50%. A menos que tenha havido uma nova mutação na 
linhagem germinativa, todos os indivíduos acometidos devem 
ter um dos genitores acometido. As crianças com genótipo 
normal não transmitem a doença. As manifestações clínicas das 
doenças autossômicas dominantes podem variar em função de 
diferenças na penetrância ou na expressividade. Tais variações 
podem dificultar a determinação do padrão de herança. 
No entanto, deve-se ter em mente que alguns indivíduos podem 
herdar o gene mutante de um genitor não acometido. As 
mutações novas da linhagem germinativa são mais frequentes 
nas etapas mais tardias da divisão celular durante a 
gametogênese, o que explica por que é raro que irmãos sejam 
acometidos. Como mencionamos antes, as novas mutações na 
linhagem germinativa são mais comuns em pais de idade 
avançada. 
 
POR EXEMPLO, A MÉDIA DE 
IDADE DOS PAIS QUE 
TRANSMITIRAM SÍNDROME 
DE MARFAN POR MEIO DE 
NOVAS MUTAÇÕES 
OCORRIDAS NA LINHAGEM 
GERMINATIVA É DE CERCA 
DE 37 ANOS, ENQUANTO OS 
PAIS QUE TRANSMITIRAM A 
DOENÇA POR HERANÇA TÊM, 
EM MÉDIA, 
APROXIMADAMENTE 30 
ANOS. 
 
➔ DOENÇAS AUTOSSÔMICAS RECESSIVAS: 
Nas doenças recessivas, os alelos mutantes resultam em perda 
parcial ou total da função. Tais doenças costumam envolver 
enzimas de vias metabólicas, receptores ou proteínas das 
cascatas de sinalização. Em doenças autossômicas recessivas, o 
indivíduo acometido, que pode ser de qualquer sexo, é um 
homozigoto ou um heterozigoto composto para um 
determinado defeito monogênico. Salvo poucas e importantes 
exceções, as doenças autossômicas recessivas são raras e 
muitas vezes ocorrem em um contexto de consanguinidade 
dos genitores. 
A frequência de algumas doenças recessivas, como a anemia 
falciforme, a fibrose cística e a talassemia, pode, em parte, ser 
explicada pela vantagem biológica seletiva do estado 
heterozigoto. Embora os portadores heterozigotos de um alelo 
defeituoso costumem ser clinicamente normais, eles às vezes 
apresentam diferenças sutis no fenótipo que só aparecem 
quando são feitos testes mais precisos ou o paciente é 
submetido a determinados fatores ambientais. Na anemia 
falciforme, por exemplo, os heterozigotos geralmente são 
assintomáticos. Entretanto, em situações de desidratação ou de 
redução na pressão de oxigênio, é possível ocorrer crise 
falcêmica em heterozigotos. 
Na maioria dos casos, os indivíduos acometidos são 
descendentes de genitores heterozigotos. NESSE CASO, CADA 
FILHO TEM 25% DE CHANCE DE SER PORTADOR DE GENÓTIPO 
NORMAL, 50% DE CHANCE DE SER HETEROZIGOTO E 25% DE 
CHANCE DE SER HOMOZIGOTO PARA OS ALELOS RECESSIVOS. 
Em caso de um dos genitores ser heterozigoto não afetado e o 
outro homozigoto afetado, a probabilidade de doença 
aumenta para 50% a cada criança. Nessa situação a análise 
genealógica se assemelha à do modo de herança autossômico 
dominante (pseudodominância). 
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Diferentemente do que ocorre nas doenças autossômicas 
dominantes, novas mutações de alelos recessivos raramente 
se manifestam, pois em geral resultam no estado de portador 
assintomático. 
 
 
 
2- ALTERAÇÕES RELACIONADAS À DOENÇA DO 
COLÁGENO. 
-> Lúpus eritematoso; Poliarterite nodosa; 
Esclerodermia sistêmica; Dermatomiosite. 
Algumas das condições mais comuns que são transmitidas 
geneticamente em famílias consistem em distúrbios que 
provocam alterações clinicamente evidentes no esqueleto, na 
pele ou em outros tecidos relativamente acelulares, os quais 
têm sido amplamente definidos como tecidos conectivos. Por 
serem hereditários, esses distúrbios foram reconhecidos como 
potencialmente atribuíveis a mutações de genes pouco depois 
da introdução dos princípios de genética na medicina. Nessas 
últimas décadas, muitos desses distúrbios foram associados a 
mutações em várias centenas de diferentes genes. Entretanto, 
a classificação dos distúrbios com base em suas manifestações 
clínicas ou nas mutações que os provocam representa um 
desafio tanto para o médico quanto para o geneticista. 
Um importante progresso nesse campo foi realizado por 
McKusick, quando sugeriu que um grupo de distúrbios, que 
incluía ossos quebradiços em crianças (osteogênese 
imperfeita), hiperelasticidade da pele (síndrome de Ehlers-
Danlos) e deformidades características do esqueleto 
(síndrome de Marfan), deveria ser considerado como 
“distúrbios hereditários do tecido conectivo”, E QUE AS 
MUTAÇÕES RESPONSÁVEIS POR ESSES DISTÚRBIOS DEVERIAM 
SER ENCONTRADAS NOS GENES QUE CODIFICAM AS 
PROTEÍNAS DOS TECIDOS. 
As informações sobre os distúrbios continuaram a ser obtidas 
em dois níveis. As classificações clínicas iniciais sugeridas por 
McKusick e outros tiveram de ser aprimoradas conforme mais 
pacientes eram examinados. Por exemplo, alguns pacientes 
apresentavam alterações cutâneas semelhantes àquelas 
comumente observadas na síndrome de Ehlers-Danlos, porém 
essa característica era obscurecida por outras manifestações, 
como hipotonia extrema ou ruptura súbita de vasos 
sanguíneos de grande calibre. Para dar conta de todo o 
espectro de apresentações observadas em pacientes e famílias, 
muitos dos distúrbios foram reclassificados várias vezes, e cada 
um deles foi dividido em uma série de subtipos. Por exemplo, 
um esforço recente para classificar todos os distúrbios 
hereditários que alteram o esqueleto definiu 456 condições 
distintas, as quais foram divididas em 40 grupos principais. 
A identificação de mutações que causam as doenças seguiu um 
caminho paralelo. Os primeiros genes clonados relacionados 
com os tecidos conectivos foram dois genes que codificam o 
colágeno tipo I, a proteína mais abundante nos ossos, na pele, 
nos tendões e em vários outros tecidos. Alguns dos primeiros 
ensaios realizados em pacientes com osteogênese imperfeita 
(OI) revelaram mutações nos genes do colágeno tipo I. Dados 
bioquímicos utilizando culturas de fibroblastos da pele de 
pacientes afetados demonstraram que as mutações alteram 
drasticamente a síntese ou a estrutura das fibras colágenas. 
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OS RESULTADOS ESTIMULARAM ESFORÇOS PARA IDENTIFICAR 
MUTAÇÕES ADICIONAIS EM GENES QUE CODIFICAMPROTEÍNAS ESTRUTURAIS. Os genes dos colágenos 
proporcionaram um paradigma atraente para a pesquisa de 
mutações, visto que foi encontrada uma série de diferentes 
tipos de colágenos em diferentes tecidos conectivos, e os 
genes dos colágenos foram facilmente isolados em virtude de 
suas sequências individuais singulares. Além disso, os genes 
dos colágenos são particularmente vulneráveis a um grande 
número de mutações diferentes devido aos requisitos 
estruturais incomuns da proteína. A PESQUISA DE MUTAÇÕES 
NOS GENES DOS COLÁGENOS FOI PRODUTIVA, VISTO QUE 
FORAM IDENTIFICADAS MUTAÇÕES NA MAIORIA DOS 
PACIENTES COM OI, EM MUITOS PACIENTES COM 
HIPERELASTICIDADE DA PELE, EM ALGUNS PACIENTES COM 
NANISMO E EM PACIENTES COM OUTROS DISTÚRBIOS, 
INCLUINDO SÍNDROME DE ALPORT, QUE INICIALMENTE NÃO 
FORAM CLASSIFICADOS COMO DISTÚRBIOS DO TECIDO 
CONECTIVO. 
➔ Além disso, mutações em genes dos colágenos foram 
identificadas em um subgrupo de pacientes com 
diagnóstico de osteoartrite e em outro subgrupo de 
pacientes com diagnóstico de osteoporose. Todavia, a 
pesquisa de mutações expandiu-se rapidamente para 
centenas de outros genes, incluindo genes para outras 
proteínas estruturais, para o processamento pós-
tradução de proteínas estruturais e para fatores de 
crescimento e seus receptores, bem como outros 
genes cujas funções ainda não estão totalmente 
conhecidas. 
Em muitos casos, as mutações ajudaram a definir o subtipo 
clínico do distúrbio. Entretanto, isso não ocorreu em outros 
distúrbios. Foi constatado que alguns pacientes com as 
mesmas apresentações clínicas tinham mutações em 
diferentes genes. Além disso, também foi observado que alguns 
pacientes com manifestações diferentes apresentavam 
mutações nos mesmos genes. Foi difícil estabelecer se uma 
mudança na estrutura de determinado gene causava as 
alterações fenotípicas observadas nos pacientes e não 
representava simplesmente um polimorfismo neutro. Por 
conseguinte, tem havido discussões contínuas para definir se 
os distúrbios devem ser classificados com base nas 
apresentações clínicas ou com base nas anormalidades 
genéticas. Para ilustrar o problema, foi constatado que 
mutações em 226 genes estavam associadas aos 456 distúrbios 
definidos do esqueleto, porém a nosologia mais atual continua 
sendo um “híbrido” entre uma lista de distúrbios clinicamente 
definidos, aguardando uma definição molecular, e um banco de 
dados anotados documentando o espectro fenotípico 
produzido por mutações em determinado gene. Um sistema 
mais simples de classificação demonstrou ser possível para um 
distúrbio hereditário raro da pele, a epidermólise bolhosa. O 
distúrbio foi definido pela primeira vez pela presença de 
bolhas induzidas por atrito. Em seguida, foi dividido em 
subtipos, que foram definidos pelas camadas ultraestruturais 
da pele que sofriam clivagem e formação de bolhas. 
Subsequentemente, foi constatado que os pacientes em cada 
subtipo apresentavam, em sua maioria, mutações em genes 
expressos na camada correspondente da pele. Entretanto, 
mesmo com esses pacientes, a força da correlação genótipo-
fenótipo varia, e ainda não foram encontradas mutações em 
todos os pacientes. 
Por fim, relatórios de consenso apresentados por especialistas 
no campo e fontes como o banco de dados do Online Mendelian 
Inheritance in Man fornecem valiosos recursos para médicos 
que pesquisam diagnósticos para pacientes com 
manifestações clínicas incomuns. Todavia, os pacientes com as 
formas mais comuns dos distúrbios apresentam mutações em 
um número limitado de genes. 
 
COMPOSIÇÃO DOS TECIDOS CONECTIVOS: 
Os tecidos conectivos, COMO A PELE, O OSSO, A CARTILAGEM, 
OS LIGAMENTOS E OS TENDÕES, constituem os arcabouços 
estruturais essenciais do corpo, importantes para o 
desenvolvimento e a função. Consistem em uma complexa rede 
de matriz extracelular de colágenos, proteoglicanas e grande 
número de glicoproteínas e proteínas não colágenas. Embora 
essas combinações precisas de até cerca de 500 unidades de 
construção potenciais da matriz extracelular proporcionem uma 
função tecidual específica, existem muitas semelhanças gerais 
na composição, como o papel das fibrilas de colágeno 
compostas na produção da força e do formato, fibrilas de 
elastina e proteoglicanas e outras proteínas de interação e 
glicoproteínas que aprimoram a função. 
Os componentes mais abundantes consistem em três 
colágenos fibrilares semelhantes (tipos I, II e III). Eles possuem 
uma força de tração semelhante, como fios de aço. Os três 
colágenos fibrilares distribuem-se de maneira específica nos 
tecidos: o colágeno tipo I é responsável pela maior parte da 
proteína da derme, dos ligamentos, dos tendões e do osso 
desmineralizado; o tipo I e o tipo III são as proteínas mais 
abundantes dos vasos sanguíneos de grande calibre, e o tipo II 
é a proteína mais abundante da cartilagem. 
 
 
 
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BIOSSÍNTESE E RENOVAÇÃO DOS TECIDOS CONECTIVOS: 
Os tecidos conectivos estão entre os componentes mais estáveis 
dos organismos vivos, porém não são inertes. Durante o 
desenvolvimento embrionário, as membranas dos tecidos 
conectivos já aparecem no estágio inicial do blastocisto de 
quatro células, proporcionando força e uma base estrutural para 
o embrião em desenvolvimento. COM A FORMAÇÃO DOS 
VASOS SANGUÍNEOS E DO ESQUELETO, OCORRE UM RÁPIDO 
AUMENTO NA SÍNTESE, NA DEGRADAÇÃO E NA RESSÍNTESE 
DOS TECIDOS CONECTIVOS. A renovação prossegue em um 
ritmo mais lento, porém ainda rápido, durante todo o 
desenvolvimento pós-natal e, em seguida, alcança um pico 
durante o estirão de crescimento da puberdade. Durante a vida 
adulta, a renovação metabólica da maioria dos tecidos 
conectivos é lenta, porém prossegue em um ritmo moderado no 
osso. Com a idade, a desnutrição, a falta de atividade física e 
um baixo estresse gravitacional, a taxa de degradação da 
maioria dos tecidos conectivos, em particular o osso e a pele, 
começa a ultrapassar a taxa de síntese, de modo que ocorre 
retração dos tecidos. Na inanição, uma grande fração do 
colágeno na pele e em outros tecidos conectivos sofre 
degradação e fornece aminoácidos para a gliconeogênese. 
Tanto na osteoartrite quanto na artrite reumatoide, ocorre 
extensa degradação do colágeno das cartilagens articulares. Os 
glicocorticoides enfraquecem a maioria dos tecidos ao 
diminuir a síntese de colágeno. Entretanto, em muitos estados 
patológicos, observa-se um depósito de colágeno em excesso. 
Na maioria das lesões teciduais, as respostas inflamatórias e 
imunes estimulam o depósito de fibrilas de colágeno na forma 
de cicatrizes fibróticas. O depósito das fibrilas é, em grande 
parte, irreversível e impede a regeneração dos tecidos normais 
na cirrose hepática, na fibrose pulmonar, na aterosclerose e na 
nefrosclerose. 
 
ESTRUTURA E BIOSSÍNTESE DOS COLÁGENOS 
FIBRILARES: 
A força de tração das fibras de colágeno provém 
principalmente da automontagem dos monômeros de 
proteínas em grandes estruturas fibrilares, em um processo 
que se assemelha à cristalização. A automontagem requer 
monômeros de estrutura altamente uniforme e relativamente 
rígida. Depende também de uma complexa série de etapas de 
processamento pós-tradução, que mantêm a solubilidade dos 
monômeros até que eles sejam transportados aos sítios 
extracelulares apropriados para a montagem das fibrilas. 
DEVIDO À NECESSIDADE ESTRITA DE UMA AUTOMONTAGEM 
CORRETA, NÃO É SURPREENDENTE QUE A OCORRÊNCIA DE 
MUTAÇÕES NOS GENES DOS COLÁGENOS FIBRILARES 
PROVOQUE MUITAS DAS DOENÇAS DOS TECIDOS 
CONECTIVOS. 
Os monômeros dos três colágenos fibrilares são formados a 
partir de três cadeias polipeptídicas, denominadas cadeias α, 
que se enrolam uma ao redor da outra em uma conformação 
de hélice tripla semelhantea uma corda. 
A hélice tripla é uma estrutura singular entre as proteínas, 
conferindo rigidez à molécula. Ela também orienta as cadeias 
laterais de aminoácidos de “dentro para fora” em relação à 
maioria das outras proteínas, de modo que os resíduos com 
carga elétrica e hidrofóbicos na superfície podem direcionar a 
automontagem dos monômeros em fibrilas. A conformação 
helicoidal tríplice do monômero é gerada porque cada uma das 
cadeias α possui uma sequência repetitiva de aminoácidos, em 
que a glicina (Gly) aparece a cada terceiro aminoácido. Cada 
cadeia α contém cerca de 1.000 aminoácidos. Por conseguinte, 
a sequência de cada cadeia α pode ser designada como (-Gly-X-
Y-) n , onde X e Y representam aminoácidos diferentes da glicina 
e n é > 338. A presença de GLICINA, o menor dos 
aminoácidos, a cada terceira posição na sequência é crítica, 
visto que esse resíduo precisa se encaixar em um espaço 
esfericamente restrito no meio da hélice, onde as três cadeias 
se reúnem. A NECESSIDADE DE UM RESÍDUO DE GLICINA A 
CADA TERCEIRA POSIÇÃO EXPLICA OS GRAVES EFEITOS DAS 
MUTAÇÕES QUE CONVERTEM QUALQUER UM DOS RESÍDUOS 
DE GLICINA EM UM AMINOÁCIDO COM CADEIA LATERAL MAIS 
VOLUMOSA. Muitos dos aminoácidos nas posições X e Y 
consistem em prolina e hidroxiprolina, que, em virtude de suas 
estruturas em anel, conferem rigidez adicional à hélice tripla. 
Outras posições X e Y são ocupadas por aminoácidos com carga 
elétrica ou hidrofóbicos que dirigem com precisão a montagem 
lateral e longitudinal dos monômeros em fibrilas finas 
altamente organizadas. As mutações que substituem 
aminoácidos em algumas posições X e Y também podem, em 
raras situações, produzir doenças genéticas. 
As fibras formadas pelos três colágenos fibrilares diferem 
quanto à sua espessura e ao seu comprimento, embora tenham 
uma estrutura fina semelhante. Quando examinadas à 
microscopia eletrônica, todas exibem um padrão característico 
de estriações transversais, que têm cerca de um quarto do 
comprimento dos monômeros e refletem o acondicionamento 
preciso em fibrilas. Entretanto, os três colágenos fibrilares 
diferem nas sequências encontradas nas posições X e Y das 
cadeias α e, portanto, em algumas de suas propriedades físicas. 
O colágeno tipo I compõe-se de duas cadeias α1(I) e de uma 
terceira cadeia α2(I) que difere ligeiramente em sua sequência 
de aminoácidos. O colágeno tipo II é composto de três cadeias 
α(II) idênticas. O colágeno tipo III é composto de três cadeias 
α1(III) idênticas. 
Para que um monômero de estrutura correta alcance o local 
apropriado de montagem das fibrilas, a biossíntese dos 
colágenos fibrilares envolve um grande número de etapas de 
processamento singulares. O monômero, inicialmente 
sintetizado na forma de um precursor solúvel denominado 
procolágeno, contém um domínio globular adicional em cada 
extremidade. À medida que as cadeias pró-α de procolágeno 
são sintetizadas nos ribossomos, as extremidades N-terminais 
livres deslocam-se para o interior das cisternas do retículo 
endoplasmático rugoso. 
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Os peptídeos sinalizadores nas extremidades N-terminais são 
clivados e começam reações pós-tradução adicionais. Os 
resíduos de prolina na posição Y das sequências repetitivas -Gly-
X-Ysão convertidos em hidroxiprolina pela enzima prolil -
hidroxilase. A hidroxilação dos resíduos de prolil é essencial 
para o dobramento das três cadeias α do monômero em uma 
hélice tripla na temperatura corporal. A enzima exige a 
presença de ácido ascórbico como um de seus cofatores 
essenciais, uma observação que explica por que as feridas não 
conseguem cicatrizar no escorbuto. No escorbuto, algumas das 
proteínas insuficientemente hidroxiladas e não dobradas se 
acumulam nas cisternas do retículo endoplasmático rugoso e 
são lentamente degradadas. Os resíduos de lisina na posição Y 
também são hidroxilados à hidroxilisina por uma lisil-
hidroxilase distinta. Muitos dos resíduos de hidroxilisina são 
glicosilados com galactose ou com galactose e glicose. Um 
grande oligossacarídeo rico em manose é montado no pró-
peptídeo C-terminal de cada cadeia. As cadeias pró-α são 
montadas por meio de interações entre esses pró-peptídeos C-
terminais que controlam a seleção das cadeias associadas 
apropriadas para formar hetero ou homotrímeros e fornecer o 
registro de cadeias corretas necessário para a formação 
subsequente da hélice tripla do colágeno. Após a montagem 
das três cadeias pró-α pelos pró-peptídeos C-terminais, forma-
se um núcleo de hélice tripla próximo à extremidade C-
terminal, e a conformação helicoidal propaga-se em direção à 
extremidade N-terminal como um zíper que se assemelha ao 
processo de cristalização. O dobramento na hélice tripla é 
espontâneo em solução; entretanto, conforme discutido 
adiante, a identificação de mutações raras que causam OI 
demonstrou que o dobramento no interior da célula é 
assessorado por proteínas auxiliares. Em seguida, a proteína 
totalmente dobrada é secretada. Após a secreção, o 
procolágeno é processado em colágeno pela clivagem dos N-
pró-peptídeos e C-pró-peptídeos por duas proteinases 
específicas. A liberação dos pró-peptídeos diminui a 
solubilidade da proteína em cerca de 1.000 vezes. A energia 
entrópica liberada impulsiona a automontagem do colágeno 
em fibrilas. As fibras colágenas automontadas exibem 
considerável força de tração, porém sua força é aumentada 
ainda mais por reações de ligação cruzada que formam 
ligações covalentes entre as cadeias α em uma molécula e as 
cadeias α em moléculas adjacentes. 
Embora a montagem dos monômeros de colágeno em fibras 
seja uma reação espontânea, o processo nos tecidos é 
modulado pela presença de colágenos menos abundantes 
(tipo V com tipo I, e tipo XI com tipo II) e por outros 
componentes, como uma série de pequenas proteínas ricas em 
leucina (SLRPs, de small leucine-rich proteins). Alguns dos 
componentes menos abundantes alteram a taxa de montagem 
das fibrilas, enquanto outros modificam a morfologia das 
fibras ou suas interações com células e outras moléculas. 
As fibras de colágeno são resistentes à maioria das proteases; 
entretanto, durante a degradação dos tecidos conectivos, são 
clivadas por metaloproteinases (colagenases) específicas da 
matriz, que provocam a abertura parcial das hélices triplas em 
estruturas semelhantes à gelatina, as quais são ainda 
degradadas por proteinases menos específicas. 
 
OUTROS COLÁGENOS E MOLÉCULAS RELACIONADAS: 
As propriedades singulares da hélice triplas são usadas para 
definir uma família de pelo menos 28 colágenos que contêm 
sequências repetitivas de -Gly-X-Y- e formam hélices triplas de 
comprimento e complexidade variáveis. As proteínas são 
heterogêneas tanto em sua estrutura quanto em sua função, e 
muitas delas constituem os locais de mutações que provocam 
doenças genéticas. Por exemplo, o colágeno tipo IV encontrado 
nas membranas basais é composto de três cadeias α 
sintetizadas a partir de qualquer um de seis genes diferentes. A 
ocorrência de mutações em qualquer um dos seis genes pode 
causar a síndrome de Alport. 
 
➔ AGREGADOS DE FIBRINA 
E ELASTINA: Além da força de tração, 
muitos tecidos como o pulmão, os vasos sanguíneos de 
grande calibre e os ligamentos necessitam de 
elasticidade. A elasticidade foi originalmente atribuída 
a uma proteína amorfa semelhante à borracha, 
denominada elastina. Análises 
subsequentes estimuladas, em grande parte, por 
descobertas de mutações que causam a síndrome de 
Marfan (SMF) demonstraram que a elasticidade reside 
em fibrilas finas compostas principalmente por 
glicoproteínas grandes, denominadas fibrilinas. As 
fibrilinas contêm grandes números de domínios 
semelhantes ao fator de crescimento epidérmico 
intercaladoscom domínios característicos ricos em 
cisteína, que também são encontrados 
em proteínas de ligação do fator de crescimento 
transformador β (TGF-β, de transforming growth 
factor β). As fibrilinas são montadas em longos 
filamentos semelhantes a esferas, que também 
contêm numerosos outros componentes, incluindo 
quantidades pequenas e variáveis de elastina, 
proteínas morfogênicas do osso (BMPs, de bone 
morphogenic proteins) e glicoproteínas associadas a 
microfibrilas (MAGPs, de microfibril associated 
glycoproteins). Os princípios pelos quais as fibrilas 
conferem elasticidade ao tecido e sua montagem no 
processo de biossíntese ainda estão em fase de 
pesquisa. Além de sua contribuição para a estrutura da 
matriz celular, as fibrilinas desempenham um 
importante papel na sinalização do TGF-β. 
➔ PROTEOGLICANAS: A resiliência 
à compressão dos tecidos conectivos, como a 
cartilagem ou a aorta, é explicada, em grande parte, 
pela presença das proteoglicanas. As proteoglicanas 
são compostos de uma proteína central à qual está 
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ligada uma grande série de polímeros de dissacarídeos 
de carga negativa (em grande parte, sulfatos de 
condroitina). Foram identificadas pelo menos 30 
proteoglicanas. Essas proteoglicanas variam em sua 
ligação aos colágenos e a outros componentes da 
matriz, porém ainda não foram definidas funções 
específicas para a maioria deles. A principal 
proteoglicana da cartilagem, denominada 
AGRECANO, possui uma proteína central 
de 2.000 aminoácidos que é decorada com cerca de 
100 cadeias laterais 
de sulfato de 
condroitina e 
sulfato de 
queratina. Por sua vez, a proteína 
central liga-se a longas cadeias do dissacarídeo 
polimérico, o hialuronano, para formar agregados de 
proteoglicanas, uma das maiores estruturas 
macromoleculares solúveis na natureza. Em virtude de 
sua carga altamente negativa e estrutura extensa, o 
agregado de proteoglicanas liga-se a grandes 
quantidades de água e pequenos íons para distender a 
arcada tridimensional de fibras de colágeno 
encontradas nos mesmos tecidos. Por conseguinte, 
esse agregado torna a cartilagem resiliente à pressão. 
 
LÚPUS ERITEMATOSO: 
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é a mais diversa das 
doenças autoimunes sistêmicas e é caracterizado pela 
produção de múltiplos autoanticorpos, alguns deles 
intimamente relacionados a características específicas da 
doença. O LES afeta 
principalmente 
pacientes jovens do sexo 
feminino durante a 
idade reprodutiva. No entanto, 
pode se desenvolver em qualquer idade. A patogênese do LES 
permanece obscura, entretanto, vários fatores têm sido 
implicados, incluindo genéticos, ambientais e 
hormonais. Além disso, foram descritas desregulações 
celulares (em células B e T, apoptose) e um desequilíbrio de 
citocinas. Sua apresentação clínica é heterogênea e qualquer 
órgão pode estar envolvido. As principais manifestações 
clínicas incluem artrite, erupção cutânea, glomerulonefrite, 
serosite (pleurite e / ou pericardite), envolvimento do sistema 
nervoso central e, em algumas ocasiões, trombose. Um dos 
principais fatores prognósticos é o envolvimento renal, o que 
reduz claramente as taxas de sobrevida. Estudos recentes 
sugerem um melhor controle da doença, reduzindo as crises de 
LES e melhorando as taxas de sobrevida. Nos últimos anos, 
vários novos tratamentos foram desenvolvidos, alguns deles 
com resultados promissores. 
POLIARTERITE NODOSA: 
A poliarterite nodosa é uma doença rara. Trata-se de uma 
vasculite sistêmica caracterizada pela presença de um 
processo inflamatório agudo e necrose fibrinoide das artérias 
de pequeno e médio calibre. O curso pode ser agudo ou 
crônico, com grande variabilidade de sinais e sintomas devido 
aos diversos órgãos que podem ser afetados, 
preferencialmente o sistema nervoso periférico, rins e pele. Os 
autores relatam o caso de um paciente com manifestações 
clínicas e evolução incomum. 
É uma doença considerada rara, com uma prevalência na população 
geral de cerca de seis por 100.000 pessoas. É mais comum nos homens 
entre 40 e 60 anos, com uma proporção de cerca de 2:1 em relação 
às mulheres1. 
O curso pode ser agudo ou crônico, com longos intervalos 
assintomáticos. Há grande variabilidade dos sinais e sintomas devido 
aos diversos órgãos que podem ser afetados, atingindo 
preferencialmente o sistema nervoso periférico, o rim, a pele, o 
aparelho digestivo, o coração e as articulações. Em mais de 70% dos 
doentes, a febre é a manifestação inicial. Artralgias ou artrite surgem 
em cerca de 50% dos casos, sendo a poliarterite assimétrica não 
deformante das grandes articulações das extremidades inferiores a 
mais comum. Na PAN, são frequentes as manifestações cutâneas, 
sendo as mais comuns: livedo reticularis, fenômeno de Raynaud e 
úlceras e alterações isquêmicas das extremidades dos dedos. 
Sintomas sistêmicos, como a dor em vísceras e nos músculos 
esqueléticos, ocorrem devido ao declínio do suprimento arterial. É 
comum no quadro, a hipertensão arterial de início rápido. A doença 
pode progredir para uma insuficiência renal devido à vasculite. 
A patogênese é ainda pouco conhecida, mas relacionada a 
mecanismos imunes. Cerca de 30% dos pacientes com PAN possuem 
os antígenos de superfície HbSAg e Anti-Hbs do vírus da hepatite B 
no soro. O diagnóstico é histopatológico e baseia-se na 
demonstração das lesões vasculares características em biópsias de, 
por exemplo, pele ou músculo. 
 
ESCLERODERMIA SISTÊMICA 
A esclerodermia sistêmica é uma doença do tecido 
conjuntivo com variada expressão clínica que acomete 
múltiplos sistemas. Caracteriza-se pela 
abundante fibrose da pele, veias e órgãos viscerais e, como 
aspecto clínico predominante, observa-se a instabilidade 
vascular. Os autores têm como objetivo apresentar os 
aspectos clínicos gerais e as manifestações bucais de 
um caso de esclerodermia sistêmica progressiva, com a 
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finalidade de alertar os profissionais sobre esta patologia e 
sobre a importância da integração do cirurgião-dentista dentro 
de uma equipe multidisciplinar. As manifestações 
orais encontradas na esclerodermia sistêmica progressiva 
foram a presença de um alto índice de doença de cárie e de 
determinadas alterações que podem interferir no tratamento 
odontológico, como a limitada abertura de boca, 
enrijecimento da língua e encurtamento do freio lingual, 
problemas mucogengivais, aumento do espaço do ligamento 
periodontal, reabsorção patológica do rebordo alveolar e 
da cabeça do côndilo da mandíbula, disfunção da articulação 
temporomandibular e dificuldade de reparação tecidual. O 
fluxo salivar encontrado situava-se dentro dos limites 
da normalidade 
 
DERMATOMIOSITE 
Dermatomiosite é doença idiopática inflamatória crônica que 
afeta a musculatura estriada, a pele e outros órgãos. Apresenta 
critérios diagnósticos definidos por Bohan & Peter, podendo os 
pacientes ser classificados em cinco grupos: dermatomiosite 
juvenil, dermatomiosite primária idiopática, dermatomiosites 
amiopáticas, dermatomiosite associada a neoplasias e 
dermatomiosite associada a outras doenças do tecido 
conectivo. O sexo feminino é mais afetado, e a idade média do 
diagnóstico é 40 anos. Manifestações cutâneas são observadas 
em todos os pacientes. Das alterações sistêmicas, a 
manifestação muscular mais frequente é a perda de força 
proximal, e a manifestação pulmonar mais comum é a 
pneumopatia intersticial. Podem ser observadas neoplasias 
durante o seguimento da doença, sendomais frequentes nos 
pacientes acima de 60 anos. A desidrogenase lática é a enzima 
muscular alterada na maioria dos casos. Para diagnóstico da 
dermatomiosite, pode ser realizado exame anatomopatológico 
de biópsia cutânea e biópsia muscular, além de 
eletroneuromiografia. Os corticóides são a terapia mais 
utilizada. As causas de óbito mais freqüentes são a neoplasia 
maligna, a septicemia e a infecção pulmonar. 
A dermatomiosite (DM) é doença do tecido conjuntivo que associa 
miopatia a manifestações cutâneas características, cuja causa 
permanece desconhecida, sendo considerada doença idiopática. Na 
etiologia, consideram-se as associações com antígenos de 
histocompatibilidade, vírus, drogas e auto-imunidade. 
Pacientes com DM apresentam manifestações cutâneas e sistêmicas, 
sendo mais comuns lesões em áreas fotoexpostas, fraqueza muscular 
proximal, alterações da musculatura respiratória e disfagia. Na forma 
juvenil, há maior incidência de calcinose cutânea. 
O diagnóstico é realizado através da história e exame físico, sendo 
corroborado pelas enzimas musculares, biópsia muscular, biópsia 
cutânea, eletroneuromiografia (ENMG), ultra-sonografia (USG) e 
ressonância nuclear magnética (RNM). 
O interesse pela dermatomiosite vem aumentando na última década 
não apenas pelo maior conhecimento imunológico sobre a doença, 
mas também devido ao progresso das técnicas de imagem, que tanto 
auxiliam no diagnóstico. 
 
 
 
Carlos Caique Araujo Mendes 
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SÍNDROME DE MARFAN. 
-> Fisiopatologia; Manifestações clínicas; exames 
laboratoriais. 
Essa doença autossômica dominante está associada a alto risco 
de morbidade materna. Cerca de 15% das mulheres grávidas 
com síndrome de Marfan apresentam manifestação 
cardiovascular significativa durante a gravidez, e quase todas 
as mulheres sobrevivem. Um diâmetro da raiz aórtica < 40 mm 
é associado a um resultado favorável da gravidez. Preconizou-
se a terapia profilática com betabloqueadores, embora não se 
tenham realizado estudos clínicos em grande escala na 
gestação. A síndrome de Ehlers-Danlos (SED) pode estar 
associada a trabalho de parto prematuro, e na SED do tipo IV há 
aumento do risco de ruptura de órgãos ou vasos, o que pode 
causar morte. 
 
 
SÍNDROME DE MARFAN (SMF) 
A SMF inclui manifestações que afetam primariamente o 
esqueleto, o sistema cardiovascular e os olhos. A maioria dos 
pacientes apresenta mutações no gene da fibrilina-1. 
 
Classificação: 
A SMF foi inicialmente caracterizada por uma tríade de 
manifestações: 
(1) alterações esqueléticas, que incluem membros 
longos e finos, com frequência associados a 
articulações frouxas; 
(2) visão reduzida em consequência de luxação 
das lentes (ectopia lentis) e 
(3) aneurismas aórticos. Um grupo internacional 
de especialistas desenvolveu uma série de 
“critérios de Ghent”, que são úteis na 
classificação dos pacientes. 
 
Incidência e herança 
A incidência da SMF está entre as mais altas de qualquer 
distúrbio hereditário: cerca de 1 em 3.000/5.000 nascimentos 
na maioria dos grupos raciais e étnicos. As síndromes 
relacionadas são menos comuns. Em geral, as mutações são 
herdadas como traços autossômicos dominantes, porém cerca 
de 25% dos pacientes apresentam mutações novas esporádicas. 
 
Efeitos esqueléticos 
Os pacientes apresentam membros longos e em geral são altos 
em comparação com outros familiares. A razão entre o 
segmento superior (do topo da cabeça até o topo do ramo 
púbico) e o segmento inferior (do topo do ramo púbico até o 
solo) em geral é dois desvios-padrão abaixo da média para a 
idade, a raça e o sexo. As mãos e dedos são longos e finos, 
possuindo a aparência de uma aranha (aracnodactilia). Muitos 
pacientes exibem deformidades torácicas graves, como 
depressão (pectus excavatum), protrusão (pectus carinatum) ou 
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assimetria. A escoliose é frequente e costuma ser 
acompanhada de cifose. O palato alto e arqueado, bem como 
os arcos do pé altos ou o pé plano, é comum. Alguns pacientes 
exibem hipermobilidade articular grave semelhante à SED. A 
tomografia computadorizada ou a ressonância magnética da 
região sacral lombar frequentemente revelam aumento do 
canal neural, adelgaçamento dos pedículos e das lâminas, 
alargamento dos forames ou meningocele anterior (ectasia 
dural). 
 
Manifestações cardiovasculares 
As anormalidades cardiovasculares constituem a principal fonte 
de morbidade e mortalidade. O prolapso da valva mitral surge 
precocemente na vida e, em cerca de 25% dos pacientes, evolui 
para a insuficiência da valva mitral de gravidade crescente. A 
dilatação da croça da aorta e os seios de Valsalva constituem 
manifestações características e sombrias da doença que 
podem surgir em qualquer idade. A taxa de dilatação é 
imprevisível, mas pode levar a insuficiência aórtica, dissecção 
da aorta e ruptura. A dilatação provavelmente é acelerada por 
estresses físico e emocional, bem como pela gravidez. Os 
pacientes em geral diferem daqueles com aneurismas aórticos 
familiares que tendem a desenvolver aneurismas na parte 
abdominal da aorta. Entretanto, a localização dos aneurismas é 
um tanto variável, e a alta incidência de aneurismas aórticos na 
população geral (1 em 100) torna difícil o diagnóstico 
diferencial, a não ser que outras manifestações da SMF estejam 
claramente presentes. 
 
Manifestações oculares 
A luxação do cristalino para cima é comum. Em geral, não é 
progressiva, mas pode contribuir para a formação de cataratas. 
O globo do olho com frequência está alongado, e os pacientes 
são, em sua maioria, míopes, porém com visão adequada. Pode 
ocorrer descolamento da retina. 
 
Outras manifestações 
Podem ocorrer estrias nos ombros e nas nádegas. Diversos 
pacientes desenvolvem pneumotórax espontâneo. As hérnias 
inguinais e incisionais são comuns. Em geral, os pacientes são 
magros, com pouca gordura subcutânea, porém os adultos 
podem desenvolver obesidade centrípeta. 
 
Defeitos moleculares 
Mais de 90% dos pacientes clinicamente classificados como 
portadores de SMF pelos “critérios de Ghent” apresentam uma 
mutação no gene da fibrilina-1 (FBN1). São encontradas 
mutações no mesmo gene em alguns pacientes que não 
preenchem os critérios de Ghent. Além disso, alguns pacientes 
com SMF sem mutações no gene FBN1 possuem mutações no 
gene para o receptor 2 do TGF-β (TGFBR2). Ademais, são 
encontradas mutações no TGFBR2 ou no TGFBR1 na síndrome 
de Loeys-Dietz relacionada, que se caracteriza por aneurismas 
da aorta, fenda palatina e hipertelorismo. As mutações no gene 
FBN2, que se assemelha estruturalmente ao gene FBN1, são 
encontradas em pacientes com síndrome de aracnodactilia 
contratural congênita semelhante à SMF. 
As mutações do gene FBN1 estão distribuídas através de seus 
65 éxons de codificação. A maioria consiste em mutações 
privadas, porém cerca de 10% são mutações novas recorrentes 
que estão localizadas, em grande parte, em sequências CpG, 
conhecidas como “pontos quentes”. As mutações mais graves 
estão localizadas nos códons centrais (24-32). Cerca de um 
terço das mutações introduzem códons de terminação 
prematura, e cerca de dois terços consistem em mutações de 
sentido incorreto que alteram domínios de ligação do cálcio 
nos domínios repetitivos da proteína semelhantes ao fator de 
crescimento da epiderme. Mutações mais raras alteram o 
processamento da proteína. Como em muitas doenças 
genéticas, não é possível prever a gravidade do fenótipo a 
partir da natureza da mutação. 
A descoberta de que síndromes semelhantes à SMF são 
causadas por mutaçõesno TGFBR1 e no TGFBR2 reorientou a 
atenção para a semelhança estrutural entre a fibrilina-1 e as 
proteínas de ligação do TGF-β que sequestram o TGF-β na 
matriz extracelular. Em consequência, foi constatado que 
algumas das manifestações da SMF surgem de alterações em 
sítios de ligação que modulam a biodisponibilidade do TGF-β 
durante o desenvolvimento do esqueleto e de outros tecidos. 
De modo semelhante, as mutações TGFBR1 e TGFBR2 na 
síndrome de Loeys-Dietz alteram a sinalização do TGF-β. Tanto 
na SMF quanto na síndrome de Loeys-Dietz, os mecanismos 
patogênicos envolvem uma sinalização aumentada do TGF-β, o 
que contribui para a formação de aneurismas. 
 
Diagnóstico 
Todos os pacientes com suspeita de diagnóstico de SMF devem 
ser submetidos a um exame com lâmpada de fenda e a um 
ecocardiograma. Além disso, deve-se descartar a possibilidade 
de homocistinúria pela análise dos aminoácidos no plasma. O 
diagnóstico de SMF de acordo com os padrões internacionais 
de Ghent dá ênfase aos critérios principais, os quais incluem a 
presença de pelo menos quatro anormalidades esqueléticas: 
ectopia lentis; dilatação da parte ascendente da aorta com ou 
sem dissecção; ectasia dural, e parente consanguíneo que 
preencha os mesmos critérios, com ou sem diagnóstico de 
DNA. O diagnóstico final baseia-se em uma 
avaliação ponderada dos principais critérios, 
em conjunto com vários critérios menores. A 
ausência de alterações oculares sugere a síndrome de Loeys-
Dietz, enquanto a presença de contraturas com alguns dos sinais 
de OI sugere aracnodactilia contratural congênita. 
Dispõe-se de exames complementares com base no 
sequenciamento dos genes ou na detecção de defeitos 
proteicos. Os resultados provavelmente não irão alterar o 
tratamento ou o prognóstico, porém são úteis para informar os 
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Sistemas Orgânicos Integrados – SOI III. 
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pacientes e suas famílias, bem como para excluir rapidamente o 
diagnóstico nos familiares não afetados. 
 
 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 
 
➔ GÓMEZ-PUERTA JÁ. CERVERA R. LÚPUS ERITEMATOSO 
SISTÉMICO. MEDICINA E LABORATÓRIO. 2008; 
➔ OTACILIO FIGUEREDO SILVA JUNIOR ET AL. 
POLIARTERITE NODOSA: REVISÃO DE LITERATURA A 
PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO. JORNAL VASCULAR 
BRASILEIRA. 2010; 
➔ MARIA TERESA BOTTI RODRIGUES DOS SANTOS, 
AINDA SABBAGH HADDAD. MANIFESTAÇÕES ORAIS 
DA ESCLERODERMIA SISTÊMICA PROGRESSIVA 
(ESCLERODERMA): RELATO DE CASO E REVISÃO DE 
LITERATURA. REVISTA BRASILEIRA DE CLÍNICA 
ODONTOLÓGICAS INTEGRADAS. 2003; 
➔ LUCIENA CEGATTO MARTINS ORTIGOSA, VITOR 
MANOEL SILVA DOS REIS. DERMATOMIOSITE. ANAIS 
BRASILEIROS DE DERMATOLOGIA. ARTIGO DE 
REVISÃO. 2008; 
➔ MEDICINA INTERNA DA HARRISON; 
➔ MICHEL WRIGTH. ET AL. GENÉTICA, CARACTERÍSTICAS 
CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE MARFAN 
E DISTÚRBIOS RELACIONADOS. 2021