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1 Emanuel A. Lopes Domingos – Medicina Ufes ANEMIAS – FARMACOLOGIA II Anemia: consiste na redução do número ou do volume de eritrócitos ou da concentração de Hb no sangue. Pode ter origem em causas variadas (perda de sangue, produção inadequada, aumento da destruição das células). Clínica inespecífica. Avaliação laboratorial é essencial. Parâmetro Laboratorial de Anemia: Hemoglobina de: 13 g % em homens 12 g % em mulheres 11 g % em mulheres grávidas 12 g % em crianças entre12 a 14 anos 11.5 g % em crianças entre 5 a 11 anos 11 g % em crianças entre6 a 59 meses. Sintomatologia nas Anemias: Variam de acordo com a causa e incluem: Fadiga, palidez, dispnéia, palpitações, cefaléia, emagrecimento, zumbidos, anorexia, perversão do apetite, distúrbios gastrintestinais, perda da libido e hemorragia retiniana. Anemias mais comuns: Ferropriva. Megaloblástica. Falciforme. De doenças crônicas. Aguda. Anemia Ferropriva: O conteúdo de ferro corporal é regulado por um balanço entre perda e absorção. A reposição de ferro só deve ser feita em pacientes comprovadamente com anemia ferropriva. Caso contrário, ele não absorverá o ferro pelo TGI, eliminando-o nas fezes. Ocorre aumento da demanda por ferro na infância, puberdade, gravidez e menstruarão. Na anemia ferropriva, observamos no hemograma microcitose e hipocromia. O diagnóstico é confirmado pela dosagem de ferritina e transferrina. Deve- se também investigar a causa de base para evitar recidivas. Obs: A Transferrina é uma glicoproteína sintetizada principalmente no fígado e é a principal proteína plasmática transportadora de ferro. A 2 Emanuel A. Lopes Domingos – Medicina Ufes Ferritina é uma glicoproteína de alto peso molecular, que armazena 20% a 25% do ferro do organismo. Sua concentração sérica correlaciona-se com os estoques de ferro total do organismo. A limitação para sua utilização é que, por ser uma das proteínas de fase aguda, eleva-se em resposta a processos inflamatórios agudos, infecções ou traumas, em processos inflamatórios e em processos malignos. Sais de Ferro: Ácido ascórbico aumenta sua absorção. Pacientes francamente intolerantes: Fe parenteral. A absorção de ferro no TGI é 3 Emanuel A. Lopes Domingos – Medicina Ufes regulada pela demanda, sendo de 10% em pessoas com reservas normais podendo aumentar para 20% a 30% nas carências. Infra regulador: hepcidina (tem produção estimulada por inflamação ou elevada ferritinemia). Obs: Gene HFE (cromossomo 6) regula a ação da transferrina. Mutação do HFE pode gerar hemocromatose. Efeitos Adversos dos Sais de Ferro: - Sintomas gastrintestinais são muito frequentes (>10%) e dose dependentes (Irritação gastrintestinal, dor epigástrica, náusea, vômito, fezes pretas, constipação, cólica estomacal). - De 1 a 10%: Angina, diarreia, coloração da urina. Preparações líquidas podem provocar escurecimento temporário dos dentes. - <10%: Irritação de contato, erupções cutâneas. - Intoxicação potencialmente fatal pode ocorrer em crianças. - Intoxicação moderada ou grave: usar deferroxamina (500mg SC ou IV de ataque, seguida por 20 a 60mg/Kg por dia). Intoxicação por Sais de Ferro: - Inicial: até 6 horas após administração: toxicidade gastrintestinal com vômitos e diarreia. Pode somar hipotensão, acidose e hiperglicemia, letargia até coma. - Segunda fase: 6 a 24h: estabilização ou melhora. - Terceira fase: 12 a 48h: retorno do quadro GI e da acidose, mais necrose hepática, hipoglicemia, disfunções renais e cardíacas. - Fase final: algumas semanas: dano hepático e obstrução intestinal. Tratamento da Anemia Ferropriva: Suplementação com sais de ferro: - 2 a 3 mg ∕Kg ∕dia ou 300 mg em 3 a 4X de ferro elementar para adultos; 4 Emanuel A. Lopes Domingos – Medicina Ufes - 3 mg ∕Kg ∕dia em 3 a 4X para crianças de 2 a 12 anos e 6 mg∕Kg ∕dia em 3 a 4X para 6 meses a 2 anos; - Para CRIANÇAS COM DEFICIÊNCIA SEVERA: 4-6 mg/kg/dia, em 3 doses divididas. Aumento de 2 pontos na Hb em 1 mês é esperado. Duração: 3 a 4 meses. Profilaxia com sais de ferro: 1. ADULTOS: 300 mg/dia. 2. GRÁVIDAS: 40-100 mg/dia. 3. CRIANÇAS: 1-2 mg/kg/dia até a dose máxima de 15 mg/dia. Anemia Megaloblástica: Caracterizada por macrocitose. Pode se acompanhar de leucopenia e plaquetopenia. Relaciona-se com deficiência de vitamina B12 ou de folato. No tratamento da anemia megaloblástica é de fundamental importância tentar descobrir a etiologia da doença do paciente, se é deficiência de Vitamina B12 ou de folato. Idealmente, você deve dosar essas substâncias, a fim de descobrir qual está em carência. Supondo que não é possível dosar no local onde está se realizando o atendimento médico, tenta-se obter essas informações através da anamnese. Por exemplo, etilistas são mais prováveis de possuírem deficiência na vitamina B12, já usuários de anticonvulsivantes (como a fenitoína) e gestantes são mais prováveis de possuírem uma deficiência de folato. Tratamento da AM com Folato: A via oral é a preferida, mas pode ser administrado por vias SC, IM profunda e IV se a doença é muito grave ou a absorção gastrintestinal está severamente prejudicada. Via Oral → Prevenção primária de deficiência de ácido fólico: - Adultos e crianças maiores de 4 anos: 0,4 mg/dia; - Crianças menores de 4anos: 0,3 mg/dia; - Neonatos: 0,1 mg/dia. 5 Emanuel A. Lopes Domingos – Medicina Ufes - GESTANTES E NUTRIZES: 04-0,5 mg/dia, como suplemento dietético. Deve ser administrado pelo menos 1 mês antes da concepção e nos primeiros 3 meses de gravidez. Via Oral → Prevenção secundária de defeitos no tubo neural (em mulheres com história prévia de gravidez complicada por defeito do tubo neural): - 4 mg por dia, iniciando 1 mês antes da concepção e atravessando os primeiros 3 meses de gravidez. Via Oral → Tratamento de anemia megaloblástica secundária a deficiência de ácido fólico - 1-2 mg/dia, em administração única. Mantém-se o uso até a correção da alteração hematológica, geralmente 1 a 2 semanas. Quando a doença de base leva a deficiência crônica, utiliza-se o ácido fólico indefinidamente. Efeitos Adversos do Ácido fólico: - Geralmente bem tolerado na dose usual. - Em menos de 1%: Reação alérgica, broncoespasmo, mal-estar geral, prurido, erupção cutânea, rubor leve. - Com doses de 15 mg/dia: distúrbios do sono, dificuldade de concentração, irritabilidade, hiperatividade, excitação, depressão mental, confusão e enfraquecimento de julgamento. - Diminuição dos níveis séricos de vitamina B12 podem ocorrer em pacientes com terapia prolongada de ácido fólico. Interações com Ácido fólico: Diminuição de efeitos: ácido paraminosalicílico, anticoncepcionais orais, antagonistas de ácido fólico (trimetoprima, metotrexato), sulfasalazina, primidona. Fenitoína causa diminuição dos níveis séricos de folato. Cloranfenicol antagoniza a resposta de ácido fólico. Aumenta o metabolismo de fenitoína, antagonizando sua ação anticonvulsivante. 6 Emanuel A. Lopes Domingos – Medicina Ufes Vitamina B12 Indicações: Tratamento de anemia perniciosa e de deficiência vitamínica específica. É utilizada, também, quando ocorre necessidade aumentada da vitamina associada com gravidez, tirotoxicose, hemorragia, anemia hemolítica, neoplasias e doenças renal e hepática. Farmacocinética da Vitamina B12: Liga-se ao fator intrínseco para ser absorvido (vale lembrar que o FI está reduzido em etilistas). É também absorvido passivamente no TGI, porém em baixas proporções. Liga-se amplamente a proteína transcobalamina II. É amplamente estocada no fígado. Tratamento da Anemia por B12: Para situações de deficiência vitamínica em que não há falta de fator intrínseco, poder-se-ia usar vitamina B12 oral (não disponível no Brasil). Cianocobalamina, por vias IM ou SC, mostra-se eficaz em reverter alteraçõesna medula óssea em 24-48 horas, com reticulócitos aparecendo na circulação em 2 a 3 dias e atingindo pico em 6 a 8 dias. O nível da hemoglobina eleva-se lentamente (6-8 semanas). Alterações neurológicas, na dependência de sua intensidade e duração, revertem de maneira mais lenta, usualmente num prazo de seis meses a um ano; esta recuperação pode ser completa ou parcial. Cianocobalamina: - Utilizar diariamente um suplemento que contenha pelo menos 1000 mcg de vitamina B12. - Inicialmente utilizar IM: 1000 a 2000 mcg. Efeitos Adversos com Vitamina B12: - De 1% A 10%: Prurido e diarréia. - < 1%: Anafilaxia, trombose vascular periférica e urticária. - Arritmias secundárias à hipocalemia podem ocorrer com hidroxicobalamina. 7 Emanuel A. Lopes Domingos – Medicina Ufes - Agravamento de doença de Leber (atrofia hereditária do nervo óptico) com cianocobalamina. Interações com Vitamina B12: - Ingestão excessiva por mais de 2 semanas de álcool, ácido aminossalicílico, colchicina, cimetidina, ranitidina, omeprazol, aminoglicosídeos, anticonvulsivantes e preparados de liberação lenta de potássio podem reduzir a sua absorção. - O cloranfenicol diminui os efeitos hematológicos da vitamina em pacientes com anemia perniciosa. - Pode sofrer degradação pelo ácido ascórbico. Epoetina A eritropoietina (EPO) é um hormônio glicoproteico que tem como função primordial a regulação da eritropoiese, atuando primariamente sobre as células progenitoras eritroides na medula óssea. A clonagem do gene da EPO humana, em 1983, permitiu a sua produção em larga escala e, posteriormente, o uso clínico. É antianêmico disponível em duas formas derivadas: alfaepoetina e betaepoetina. Indicada em casos de anemia associada a: quimioterapia em pacientes com tumores malignos não mielóides, insuficiência renal crônica (com ou sem diálise), terapia com zidovudina (< 4200 mg/semana) em pacientes infectados por HIV (nível de epoetina endógena < 500 um/mL), casos de cirurgia eletiva, não cardíaca e não vascular, reduzindo a necessidade de transfusões sangüíneas em pacientes com hemoglobina > 10 e £ 13 g/dL. Alfa e beta epoetina: Alfa e beta epoetinas (epoetina humana recombinante), são glicoproteínas produzida por tecnologia de DNA recombinante, contém 165 aminoácidos em seqüência idêntica àquela da epoetina humana endógena; induzindo a eritropoese por estimulação da divisão e diferenciação das células progenitoras eritróides comprometidas, incluindo unidades 8 Emanuel A. Lopes Domingos – Medicina Ufes formadoras de eclosão e formadoras de colônias de eritrócitos, eritoblastos e reticulócitos na medula óssea. Também induz a liberação de reticulócitos da medula óssea na corrente sanguínea, onde ocorre sua maturação em eritrócitos; este fato faz com que a resposta ao tratamento não seja imediata. Apesar de também estimular a produção de hemácias em pacientes que não têm deficiência comprovada de epoetina, a alfaepoetina pode não ser eficaz em pacientes anêmicos que não apresentem esta deficiência. Epoetina: Usar com cautela nos casos de incidência aumentada de eventos trombóticos, doença vascular isquêmica, hipertensão (deve-se reduzir a dose se o hematócrito estiver aumentando rapidamente), convulsões, insuficiência hepática crônica, trombocitose e gravidez. O aumento no hematócrito pode aumentar viscosidade sangüínea e resistência vascular periférica, levando a aumento na pressão arterial. As convulsões podem surgir especialmente nos primeiros 90 dias de terapia, devendo-se monitorar o aparecimento dos primeiros sintomas neurológicos. Alterações nos testes laboratoriais (devem ser monitoradas regularmente): tempo de sangramento, concentração de ferro e ferritina sorológica, contagens de plaquetas e de leucócitos. A hemoglobina deve ser monitorada a cada 1 a 2 semanas durante a fase de correção e a cada 4 a 6 semanas durante a fase de manutenção. Suplementação de ferro é necessária para manter a saturação de transferrina em níveis que suportarão adequadamente a eritropoese estimulada pela epoetina. Também pode ocorrer necessidade de suplementação de ácido fólico e/ou vitamina B12. O alvo é aumentar a hemoglobina a taxas de 1 a 2 g/dL por mês e alcançar as concentrações de 11 g/dL dentro de 2 a 4 meses de tratamento. Reações Adversas com Epoetina: >10%: - Pacientes com IRC – Hipertensão (24%), cefaléia (16%), artralgia (11%), náusea (11%). 9 Emanuel A. Lopes Domingos – Medicina Ufes - Pacientes cirúrgicos - pirexia (51%), náusea (48%), constipação (43%), reação cutânea no local da injeção SC (25%), vômito (22%), dor cutânea (18%), prurido (16%), insônia (13%), cefaleia (13%), tontura (12%), infecção do trato urinário (12%), hipertensão (10%), diarreia (10%), trombose venosa profunda (10%). - Pacientes tratados com zidovudina - Pirexia (38%), fadiga (25%), cefaleia (19%), tosse (19%), diarreia (16%), erupção (16%), náusea (15%); congestão respiratória (15%), brevidade da respiração (14), astenia (11%), reação cutânea no local da injeção SC (10%). - Pacientes em quimioterapia - Pirexia (29%), diarreia (21%), náusea (17%), vômito (17%), edema (17%), astenia (13%), fadiga (13%), brevidade da respiração (13%). parestesia (11%). Infecção respiratória superior (11%). DE 1 A 10%: - Pacientes com IRC - Edema (9%), fadiga (9%), diarreia (9%), vômito (8%), dor no peito (7%), reação cutânea no local da administração SC (7%), astenia (7%), tontura (7%), acesso coagulado (7%), convulsão (1,1%). Pacientes tratados com zidovudina - Tontura (9%), convulsões nos primeiros 10 dias de terapia (2,5%). Pacientes em quimioterapia - Tontura (5%), dor no tronco (3%). Interações com Epoetina: Anti-hipertensivos: diminui o efeito anti- hipertensivo; Ferro e L-carnitina: podem melhorar a resposta à epoetina, reduzindo a dose terapêutica requerida para produzir eritropoese; Heparina: é preciso aumentar a dose de heparina em pacientes em hemodiálise (epoetina aumenta o volume de hemácias, podendo levar à coagulação sanguínea no dialisador e/ou no acesso vascular). ECA: pacientes em hemodiálise podem requerer doses de manutenção maiores de epoetina; monitorar a eficácia da epoetina. Uso da Epoetina: A dose mínima eficaz está entre 15 e 50 UI/kg de peso, administrada 3 vezes por semana. A resposta inicial ocorre entre 7 dias e 6 10 Emanuel A. Lopes Domingos – Medicina Ufes semanas. O efeito máximo é atingido dentro de 2 meses. O hematócrito pode começar a diminuir cerca de 2 semanas após interrupção do tratamento.