Módulo 1 Imunologia Básica - biomedicina e farmácia

Prévia do material em texto

Exercícios para prova 1
Bianca Guedes Soares - TFN
1- O que são órgãos linfóides primários e secundários? Exemplifique. (0,5)
Os órgãos linfóides primários ou centrais, como a medula óssea e o timo, são os responsáveis pela origem, produção e diferenciação das células do sistema imunológico. Todos os linfócitos se originam na medula óssea vermelha, mas os linfócitos T completam a sua maturação no timo, enquanto os linfócitos B saem da medula já como células maduras. Por esse motivo, a medula óssea e o timo são chamados órgãos linfoides centrais. Já os órgãos secundários ou periféricos, como baço e linfonodos, são responsáveis pelo armazenamento dessas células e são a partir desses locais que ocorre o início da resposta imunológica. Levados pelo sangue e pela linfa, os linfócitos migram dos órgãos linfáticos centrais para os órgãos linfáticos periféricos, onde proliferam e completam a diferenciação.
2- Discorra sobre as células do sistema imune inato e adquirido e mencione sucintamente suas funções. (1,5)
Os dois principais componentes celulares do sistema imunológico são os linfócitos e as células acessórias. Os linfócitos incluem dois grupos principais de células: os linfócitos B e linfócitos T, que participam de respostas imunológicas diferentes, todos os linfócitos se originam na medula óssea vermelha, mas os linfócitos T completam a sua maturação no timo, enquanto os linfócitos B saem da medula já como células maduras. Já as células acessórias incluem dois tipos celulares derivados dos monócitos: os macrófagos, células dendríticas, leucócitos, plasmócitos e mastócitos. 
Macrófagos: são as células processadoras e apresentadoras de antígeno, responsáveis por fagocitar micro organismos e, com o auxílio de todas as enzimas degradadoras em seus grânulos lisossomais, fragmentar os materiais englobados a aminoácidos simples, açúcares e outras substâncias para posterior excreção ou reutilização. A segunda maior função dos macrófagos é englobar agentes estranhos, processá-los por desnaturação ou digestão parcial e apresentá-los em sua superfície para células envolvidas na resposta imune específica. Além disso, os macrófagos também atuam na secreção de mediadores químicos que auxiliam nesses processos.
Células dendríticas: são prolongamentos citoplasmáticos que auxiliam na fagocitose a na apresentação de antígenos para os linfócitos T.
Mastócitos: células diferenciadas e não circulantes que se alojam nos tecidos e são a primeira barreira contra micro organismos, elas contêm mediadores químicos que vão atuar neutralizando toxinas e micro organismos até que haja uma resposta secundária do sistema imunológico. Elas são ativadas pela presença de um agente estranho e têm a capacidade de liberar substâncias que vão afetar a permeabilidade dos vasos, dificultando a passagem dos patógenos.
Leucócitos polimorfonucleares (PMN): células que recebem esse nome por possuírem grânulos densamente coráveis em seu citoplasma e que possuem núcleos multilobados ou polimórficos. 
· Neutrófilos: representam a terceira célula fagocitária do sistema imunológico e possuem uma vida média de aproximadamente 12h em circulação, eles são os elementos mais numerosos e mais importantes de nossa primeira barreira de defesa, atuam principalmente na resposta à bactérias e fungos.
· Eosinófilos: são importantes na defesa contra infecções parasitárias, pois o conteúdo dos seus grânulos é tóxico para os parasitas. Atuam principalmente em respostas alérgicas e infecções helmínticas.
· Basófilos: a função deles é similar e complementar à dos eosinófilos e mastócitos, eles são essenciais para a produção de histaminas e heparina.
· Monócitos: são a forma não madura dos macrófagos, atuam na resposta a invasores e inflamações.
· Linfócitos: são células mononucleares que apresentam uma fina borda de citoplasma quando se encontram no seu estado de repouso. Os linfócitos se dividem entre as células B e células T, as primeiras se caracterizam pela neutralização de micro organismos, atuam na fagocitose e ativação complementar de outras células, podendo ainda se diferenciarem em plasmócitos. Já as células T se subdividem em auxiliares, citotóxicas e regulatórias, de modo a atuarem na ativação de macrófagos e linfócitos, matarem células infectadas, regulação da resposta imunológica e controle das inflamações.
· Células natural-killers(NK): são originárias de precursores na medula óssea, elas matam células infectadas sem que seja necessário o reconhecimento antigênico. Quando são ativadas, aumentam de tamanho e passam a ser reconhecidas como células ou linfócitos granulares grandes, uma vez que o citoplasma é maior e rico em grânulos. Essas células são consideradas como uma população distinta dos linfócitos T ou B, não migram para o timo e atuam na imunidade inata. 
3- Explique os eventos que ocorrem durante uma quebra de continuidade da barreira da pele, considere que houve uma invasão bacteriana no ferimento. (3,0)
Em um primeiro momento, as células dendríticas e os macrófagos farão a identificação da presença do patógeno devido a sua organização em forma de rede, dessa forma as células dendríticas vão produzir citocinas responsáveis por apresentar o antígeno ao linfócito T e haverá estímulo à inflamação aguda por parte dos macrófagos, de modo a ocorrer o acúmulo de leucócitos no local da infecção. A cascata de ativação das proteínas de complemento também é ativada, e essas proteínas ativadas aumentam a permeabilidade vascular, a dilatação capilar e as substâncias quimiotáticas que atraem e ativam células polimorfonucleares adicionais e linfócitos antígeno específicos. Esse processo de extravasamento celular das células para os tecidos acontecerá por intermédios de 3 tipos de moléculas: selectinas, integrinas e quimiocinas, que juntas serão responsáveis pela adesão e migração dessas células imunes para os tecidos inflamados. As quimiocinas serão responsáveis por estimular o movimento de leucócitos a partir do gradiente de concentração das citocinas e pela migração de células dendríticas para os gânglios linfáticos regionais onde essas células estimularão a diferenciação dos linfócitos T e estes vão adquirir capacidade efetora. Essas alterações induzidas pelas citocinas ocorrerão em função da resposta à estimulação por Padrões Moleculares Associados a Patógenos(PAMPs).
a. Discorra sobre o reconhecimento do patógeno. Quais os principais PRR? Cite exemplos de PAMPs.
Os PRR (Receptores de Reconhecimento de Padrões) são moléculas presentes na superfície de fagócitos, como também solúveis no sangue e fluídos extracelulares, capazes de reconhecer os PAMPs e DAMPs. Os PAMPs formam um “rastro” ou gradiente que será reconhecido pelos PRR que vão ativar a resposta imune inata, uma vez que esse sistema se utiliza de receptores presentes na membrana plasmática para reconhecer esses padrões moleculares presentes nas membranas dos micro organismos patogênicos. Os principais PRR são a IgM na qual a fosforicolina se liga aos PAMPs em membranas bacterianas e membranas de células apoptóticas, a proteína C reativa que se liga a fosfatidiletanolamina microbianas, e as TLRs(Toll) que se ligam a diversas moléculas bacterianas. Como exemplos de PAMPs podemos citar o oligonucleotídeo de citosina e guanina que reconhecem essas regiões não metiladas de ácidos nucleicos em vírus e bactérias, RNA de fita simples relacionados aos vírus e outros.
b. Discorra sobre a ação dos macrófagos e células dendríticas.
Os macrófagos vão intensificar a atividade fagocítica dos polimorfonucleares, amplificando assim a defesa da área. Já as células dendríticas serão responsáveis pela liberação de citocina para sinalizar o local da infecção e estimular a diferenciação dos linfócitos para o combate ao agente patogênico.
4- Cite as etapas e os eventos moleculares envolvidos na transmigração de leucócitos do sangue para um tecido inflamado. (1,0)
Durante a resposta imunológica à uma inflamação, as células extravasam as paredes celulares dos vasos para atingirem os tecidos. Para que isso ocorra,faz-se necessário que haja uma vasoconstrição ou vasodilatação, de modo a produzir uma alteração no fluxo laminar que permitirá que essas células batam na parede dos vasos. Nesse momento entra em ação as selectinas que vão ligar a carboidratos de membrana envolvidos na adesão de baixa afinidade dos leucócitos circulantes permitindo que estes rolem pela parede na fase de rolamento, quando os leucócitos tocam a parede dos vasos. Após esse acontecimento haverá a ação das integrinas na fase de fixação, que são proteínas inseridas de forma transmembrânica na parede dos vasos, de modo que vão intermediar a comunicação entre o citoesqueleto e a matriz celular por meio da adesão célula-a-célula. Consequentemente teremos a ação das quimiocinas, que de fato vão regular a migração dos leucócitos para os tecidos na fase de ativação, sendo essas moléculas responsáveis pelo recrutamento desses leucócitos, o estímulo do movimento a partir do gradiente de concentração, a migração dessas células para dentro do tecido e vão servir como guia para que elas possam atingir o sítio de inflamação.
5- Cite ações inflamatórias de TNF, IL1 e IL6 e sua importância para o combate a infecções. (0,5)
Essas citocinas são responsáveis pelo recrutamento e ativação de leucócitos, produção e maturação de células efetoras. O fator de necrose tumoral(TFN) se divide em dois tipo: o TNF-α que é produzido principalmente pelos macrófagos e, além de inibir e matar células tumorais, pode estimular a resposta inflamatória e outras citocinas que causam febre e combatem infecções. Incluem-se no grupo das citocinas que são glicoproteínas, não imunoglobulinas, liberadas por células vivas do hospedeiro e que agem não enzimaticamente, regulando diversas funções celulares; os TNF-β (linfotoxina) são citocinas produzidas por linfócitos T citotóxicos com a função de romper células tumorais, e difere-se do TNF-α por sua cadeia estrutural polipeptídica e também por seus efeitos. Após ligar-se a seus receptores o TNF-α vai estimular a transcrição e a produção da enzima Ik B quinase, a qual irá produzir o fator nuclear kB (NF-kB). O NF-kb, quando ativado, irá agir no  núcleo da célula, induzindo a produção de diversas proteínas envolvidas nas respostas inflamatória e imunológica responsáveis pelas principais ações biológicas do TNF-α. Os receptores de TNF podem, ainda, desencadear o gatilho para a apoptose. Desta forma, o principal efeito fisiológico do TNF-α é promover a resposta imune e a inflamatória por meio do recrutamento de neutrófilos e monócitos para o local da infecção, além de ativá-los.
A família IL-1 é um grupo de 11 citocinas, que induz uma complexa rede de citocinas pró-inflamatórias e, por meio da expressão de integrinas em leucócitos e células endoteliais, vão regular e iniciar respostas inflamatórias. As IL-1α ou IL-1β ligam-se primeiro à primeira cadeia extracelular de IL-1RI, que irá recrutar a proteína acessória do receptor de IL-1, que serve como co-receptor e é necessária para a transdução de sinal e também para ativação de IL-1RI por IL-18 e IL-33 . Após a formação do complexo receptor heterodimérico que é montado, duas proteínas adaptadoras intracelulares são montadas por regiões citosólicas conservadas chamadas de domínios. Essas citocinas aumentam a expressão de fatores de adesão nas células endoteliais para, desse modo, permitir a transmigração de células imunocompetentes, como fagócitos, linfócitos e outros, aos locais de infecção. Elas também afetam a atividade do hipotálamo, o centro termorregulador, que levará ao aumento da temperatura corporal (febre) para sinalizar a infecção.
A interleucina 6 (IL-6) é uma interleucina que atua como uma citocina pró-inflamatória e uma miocina anti-inflamatória. A IL-6 é secretada por células T e macrófagos para estimular a resposta imune, por exemplo, durante a infecção e depois do trauma, especialmente queimaduras ou outros danos nos tecidos que conduz à inflamação. Essa interleucina tem também um papel contra as infecções e na indução da febre(ao nível do hipotálamo), na resposta inflamatória aguda e na liberação de proteínas de fase aguda pelo fígado. Assim, atuam em receptores específicos da membrana das células estimulando a produção de citocinas e, além disso, também agem estimulando o crescimento dos linfócitos B.
6- Cite efeitos deletérios do TNF e IL1 durante um episódio de sepse. (0,5)
As citocinas inflamatórias exercem papel central na patogênese da sepse. As principais citocinas inflamatórias, TNF-alfa e IL-1-beta, induzem seus efeitos hemodinâmicos e metabólicos com um grupo em expansão de mediadores inflamatórios derivados do hospedeiro, que atuam de modo coordenado na produção da resposta inflamatória sistêmica e no controle de fatores de coagulação, fazendo necessário a ativação dessas citocinas por duas etapas. A ativação autócrina e parácrina resulta na potencialização sinérgica da resposta inflamatória, quando ativada por um ativador microbiano sistêmico. Dessa forma, uma parte significativa da resposta inflamatória é localizada e compartimentalizada na região primária da inflamação inicial e, se não for controlada, a resposta inflamatória excessiva atingirá a circulação sistêmica, resultando em uma reação generalizada, excessiva e culminando em lesão endotelial, ativação da coagulação e choque séptico. Na via intrínseca, também são ativados fatores de contato que iniciam secundariamente uma vasodilatação, promovendo a geração de bradicinina.  A ativação da coagulação intravascular resulta em microtrombos e pode contribuir para a falência de múltiplos órgãos que ocorre nos pacientes sépticos. A deleção dos fatores de coagulação e a ativação de plasmina, antitrombina III e proteína C podem levar, subsequentemente, a uma diátese hemorrágica.
7- Que são e qual a importância dos CDRs para os anticorpos? (0,5)
As regiões determinantes de complementariedade(CDRs) determinam o sítio de ligação nas partes dos domínios variáveis das cadeias pesada e leve de imunoglobulinas e TCRs(células T), sendo que cada cadeia de CDRs será responsável por formar um sítio na molécula. Como são as partes mais variáveis dessas moléculas, os CDRs permitem que estas moléculas se liguem ao seu antígeno de maneira altamente específica, sendo assim essenciais para a diversidade de especificidades para o antígeno geradas pelos linfócitos.
8- Cite as diferenças entre a resposta imune inata e adaptativa (0,5)
A imunidade inata é executada por células não adaptativas aos patógenos, de modo a serem não-específicas, não serem capazes de reconhecer os antígenos e não guardarem memória para ação em casos de reinfecção. Nesse tipo de imunidade há a atuação de células dendríticas, fagócitos, células natural-kill(NK) e a própria barreira epitelial. Já a imunidade adaptativa é executada por linfócitos T e B que se adequam ao patógeno invasor, elas reconhecem, se adaptam e agem contra esses patógenos de maneira a guardar memória para ação em casos de reinfecção. Essa imunidade é caracterizada como específica, sem reatividade própria, diversa e especializada e capaz de realizar expansão clonal. Nela ainda encontramos 2 tipos de respostas: a humoral ou adquirida, quando os linfócitos B secretam anticorpos responsáveis pelo bloqueio da infecção e elimina os micro organismos extracelulares; a celular, que possui células imunocompetentes, na qual os linfócitos T auxiliar ativam macrófagos para matar/fagocitar os micro organismos invasores e os linfócitos T citotóxicos matam as células infectadas e elimina os reservatórios de infecção.