Antifúngicos: Infecções e Tratamentos

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Antifúngicos
As infecções fúngicas superficiais são classificadas em dermatomicoses e candidíase. Quando nas unhas, couro cabeludo e pele são chamadas de onicomicoses. 
São frequentemente causadas por: Tricophyton, Microsporum ou Epidermophyton. Vão originar “impigem” /tinha
Tinea capitis couro cabeludo
Tinea corporis corpo
Tinea cruris virilha “coceira de jóquei”
Tinea pedis pé “pé de atleta”
NOTA CLÍNICA: Doenças fúngicas sistêmicas (ou disseminadas)
· Meningite criptocócica, endocardite (principalmente de válvulas artificiais), aspergilose pulmonar e mucormicose rinocerebral. 
OBS: aspergilose pulmonar invasiva importante causa de morte em pacientes que receberam transplante de medula óssea ou pacientes acometidos com neutropenia. 
OBS 2: a colonização de Aspergillus nos pulmões com asma e FC pode causar aspergilose broncopulmonar alérgica. 
ASPERGILOSE INVASIVA 
Infecção rapidamente invasiva nos pulmões. Muitas vezes causa tosse, febre, dor no peito e dificuldade respiratória. Fatal na ausência de tratamento. 
Pode se espalhar rapidamente para o cérebro, coração, fígado e rins pela corrente sanguínea. Aparece principalmente em pessoas com sistema imunológico debilitado. 
NEUTROPENIA 
Redução na contagem de neutrófilos no sangue. 
A gravidade da neutropenia está relacionada com o risco relativo de infecção, sendo classificada como:
· Leve: 1.000 a 1.500/ mcL
· Moderada: 500 a 1.000/ mcL
· Grave: <500/ mcL
A contagem normal está entre 1600 a 8000. 
Quando essa contagem chega em 500, a flora microbiana endógena pode causar infecções.
 
	Organismo(s) responsável(eis)
	Doença(s) principal(ais)
	Tratamentos medicamentosos comuns
	Leveduras
	Cryptococcus neoformans
	Meningite
	Anfotericina, flucitosina, fluconazol
	Fungos semelhantes a leveduras
	Candida albicans
	Sapinhos (e outras infecções superficiais)
	Fluconazol, itraconazol
	
	
	Candidíase sistêmica
	Equinocandinas, anfotericina, fluconazol, outros azóis
	Fungos filamentosos
	Trichophyton spp.
Epidermophyton floccosum
Microsporum spp.
	Todos esses organismos causam infecções na pele e nas unhas, e são referidos como tinhas ou “micose”
	Itraconazol, terbinafina, griseofulvina
	
	Aspergillus fumigatus
	Aspergilose pulmonar
	Anfotericina, caspofungina, voriconazol, outros azóis
	Fungos dimórficos
	Histoplasma capsulatum
	Histoplasmose
	 Itraconazol, anfotericina
	
	Coccidioides immitis
	Coccidioidomicose
	
	
	Blastomyces dermatitidis
	Blastomicose
	
CURIOSIDADE: em outras partes do mundo, as infecções fúngicas sistêmicas incluem blastomicose, histoplasmose (que produz calcificações características no RX torácico),coccidioidomicose e paracoccidioidomicose. Normalmente, essas são primárias. 
Fármacos para infecções fúngicas
Podem ser amplamente classificados em dois grupos: 
O primeiro: Polienos e equinocandinas, antibióticos antifúngicos que ocorrem naturalmente.
O segundo: azóis e pirimidinas fluoradas, que são sintéticos. 
Antibióticos antifúngicos
ANFOTERICINA 
Também é conhecida por Anfotericina B, é uma mistura de substâncias antifúngicas derivadas de culturas de Streptomyces. É um antibiótico poliênico e seu local de ação é a membrana celular fúngica. 
· Mecanismo de ação 
O centro hidrofílico da molécula cria um canal iônico transmembrana, o que causa um grave desequilíbrio iônico –incluindo perda de K+ intracelular- alterando a permeabilidade celular e interrompendo os sistemas de transporte. 
Tem ação seletiva, ligando-se avidamente às membranas dos fungos e de alguns protozoários. Porém, nas células de alguns mamíferos possuem baixa adesão e NENHUMA em bactérias. 
Isso acontece devido à grande afinidade do fármaco pelo ergosterol (encontrado na membrana dos fungos; nos mamíferos, o esterol é o principal colesterol). 
A anfotericina é muito ativa contra a maioria dos fungos e leveduras, sendo considerada padrão-ouro no tratamento de infecções disseminadas causadas por microorganismos, incluindo Aspergillus e Candida. 
NOTA CLÍNICA: uma combinação sinérgica útil é a com a FLUCITOSINA, pois a anfotericina reforça o efeito antifúngico do outro fármaco.
· Aspectos farmacocinéticos
Sua forma em VO só é viável quando se trata infecções no TGI superior, pois sua absorção oral é muito baixa. 
Pode ser usada topicamente, mas em casos de infecções sistêmicas, é administrada por formulações de lipossomas ou outras preparações que possuam lipídios via IV lenta. Isso melhora a farmacocinética e diminui a intensidade dos efeitos adversos. 
Por estar fortemente ligada à proteínas, penetra pouco em tecidos e membranas. Porem é encontrada em grandes concentrações nos exsudatos inflamatórios e possa atravessar a barreira hematoencefálica mais prontamente quando as meninges estão inflamadas. 
Sua forma IV é essencial no tratamento da meningite criptocócica, muitas vezes em associação com a Flucitosina. 
Sua excreção é lenta pelos rins, deixando vestígios na urina até 2 meses após seu uso.
· Efeitos adversos 
Mais comuns: calafrios, febre, tremores e cefaleia, que ocorre durante sua infusão. Já reações de hipotensão e anafilaxia ocorrem nos pctes que estão mais graves. Os fármacos encapsulados com lipossomas –mais caros- apresentam a mesma eficácia e diminuem a incidência das reações de infusão. 
Seu efeito mais grave é a toxicidade renal. Em cerca de 80% dos pctes em que esse fármaco foi usado, há uma redução da função renal. 
A hipopotassemia acontece em 25% dos pctes devido a sua ação primária, no derrame fúngico, sobre as células tubulares renais, levando à perda de potássio, fazendo-se necessária sua suplementação com cloreto de potássio. 
A hipomagnesemia ocorre pelo mesmo motivo. 
Os distúrbios acidobásicos e anemia podem ser problemas adicionais. 
Também podem ocorrer: alterações na função hepática e trombocitopenia. 
Por ser irritante para o endotélio venoso e pode causar tromboflebite local. 
Injeções intratecais podem provocar neurotoxicidade e as aplicações tópicas causam enxantema.
NISTATINA
Também é conhecida como fungicidina. É um antibiótico macrolídio poliênico similar à anfotericina estruturalmente e possui o mesmo mecanismo de ação. 
Administrada VO porém não é absorvida por membranas das mucosas ou pele.
Seu uso é limitado principalmente às infecções por cândida na pele, nas membranas mucosas e no TGI. 
· Efeitos adversos: vômitos, náuseas e diarreia. 
GRISEOFULVINA
Antifúngico de espectro estreito. É isolado das culturas de Penicillium griseofulvum. 
Ele interfere na mitose devido a sua ligação com os microtúbulos fúngicos. 
Pode ser usada para infecções dermatofíticas na pele ou unhas quando a administração local se mostra ineficaz, porém o tratamento precisa ser prolongado. 
· Aspectos farmacocinéticos 
VO. 
Pouco hidrossolúvel e sua absorção varia com a preparação e, particularmente, com o tamanho da partícula. 
Captada seletivamente pela pele recém-formada e concentrada na queratina. 
Sua meia-vida plasmática é de 24h, mas fica retida na pele por muito mais tempo. 
NOTA: potencialmente, induz as enzimas do citocromo P450 e conduz várias interações farmacológicas. 
Efeitos adversos 
Pouco frequentes, mas podem causar alterações GI, cefaleia e fotossensibilidade. 
NÃO DEVE SER ADMINISTRADO EM GESTANTES. 
EQUINOCANDINAS
Todos os fármacos desse grupo são modificações sintéticas da equinocandina B, que é encontrada naturalmente no Aspergillus nidulans. 
Como grupo, são fungicidas para a Candida e fungistáticas para o Aspergillus.
Esses fármacos inibem a síntese do 1,3-betaglucano, um polímero necessário para a manutenção da parede celular fúngica. Em sua ausência, ocorrendo lise celular. 
NOTA: algumas cepas resistentes de cândida estão sendo identificadas. 
A caspofungina é ativa in vitro sobre uma grande variedade de fungos e mostrou-se efetiva no tratamento da candidíase e de formas da aspergilose que se revelam refratárias á anfotericina. 
Sua absorção VO é baixa e a administração é realizada via IV, uma vez por dia. 
A anidulafungina é usada principalmente no tratamento de candidíase invasiva. Sua administraçãoé IV. 
A nova micafungina também é usada para candidíase invasiva. Pode causar hepatotoxicidade grave. 
· Efeitos adversos
Incluem náuseas, êmese e diarreia, além de enxantema.
Antifúngicos sintéticos 
Azóis 
Grupo de fungistáticos sintéticos de amplo espectro. 
Os que baseiam-se no núcleo imidazol são: clotrimazol, econazol, fenticonazol, cetoconazol, miconazol, tioconazol e sulconazol (exceto no Reino Unido). 
Já os que baseiam-se no núcleo triazól são: itraconazol, posaconazol, voriconazol e fluconazol. 
Os azóis inibem a enzima fúngica 3A do citocromo P450, responsável pela conversão do lanosterol em ergosterol (principal colesterol da membrana celular). A depleção do ergosterol altera a fluidez na membrana, dificultando a ação das enzimas associadas a ela. 
O efeito final é a inibição da replicação. 
Também impedem que as células de leveduras de candida se transformem em hifas (forma invasiva e patogênica). 
NOTA: A depleção do ergosterol diminui os sítios de ligação da anfotericina. 
CETOCONAZOL 
Primeiro usado VO para infecções fúngicas sistêmicas. 
Bem absorvido pelo TGI e amplamente distribuído pelos tecidos e líquidos teciduais, mas não atinge concentrações terapêuticas no SNC, exceto quando administradas em altas doses. 
É metabolizado no fígado e eliminado na bile e urina, e sua meia-vida plasmática é de 8h. 
· Efeitos adversos
Seu maior risco é a hepatotoxicidade, ainda que rara, pode ser fatal. 
Outros efeitos são: alterações no TGI e o prurido. 
NOTA: quando em doses elevadas, foi relatada a inibição da síntese de esteroides adrenocorticais e de testosterona – causando ginecomastia em alguns pctes.
A ciclosporina e o astemizol competem com o cetoconazol, causando aumento das concentrações plasmáticas dele e, frequentemente, dos fármacos com que interage. 
Os antagonistas dos receptores de H2 de histamina e os antiácidos diminuem a absorção do cetoconazol e a rifampicina reduz a concentração plasmática por indução de enzimas metabolizantes. 
FLUCONAZOL
VO ou IV; bem absorvido.
Atinge altas concentrações no LCR e nos líquidos oculares, podendo assim ser usada para tratar a grande maioria das meningites fúngicas. 
NOTAS: suas concentrações fungicidas também são encontradas no tecido vaginal, saliva, pele e unhas. 
Meia-vida: aproximadamente 25h
Eliminado sem alterações – principalmente pela urina. 
· Efeitos adversos 
Geralmente são brandos; incluem: náuseas, cefaleia e dor abdominal. 
No entanto, lesões esfoliativas na pele (incluindo ocasionalmente a síndrome de Stevens-Johnson) foram observadas em alguns indivíduos. Normalmente, nos pacientes portadores de HIV que eram tratados com vários fármacos. 
Também relatou-se hepatite, embora seja raro. 
ITRACONAZOL
É ativo contra uma série de dermatófitos.
Pode ser administrado VO, entretanto, sofre extensa metabolização hepática após sua absorção. Nessa forma, sua meia-vida é de 36h e sua eliminação é feita através da urina. Não penetra no LCR. 
· NOTA: altamente lipossolúvel; existe uma formulação em que ele fica retido dentro de bolsas de Beta-ciclodextrina. 
Assim, pode ser administrado IV para sanar o problema de absorção variável pelo TGI. 
· Efeitos adversos 
Os mais graves são a hepatotoxicidade e a síndrome de Stevens-johnson. 
Podem ocorrer alterações gastrointestinais, cefaleia e alergias da pele. 
NOTA CLÍNICA: as interações de fármacos ocorrem como resultado da inibição das enzimas do citocromo P450 – similares ao cetoconazol. 
MICONAZOL
Em geral, utilizado de forma tópica nas infecções orais, do TGI, da pele ou das mucosas. 
NOTA: se ocorrer absorção sistêmica significativa, as interações farmacológicas podem ser um problema. 
Outros azóis
Clotrimazol, econazol, tioconazol e sulconazol são usados apenas em aplicação tópica. 
Clotrimazol: interfere na passagem de Aa para o interior do fungo através da membrana celular. De amplo espectro, incluindo a Candida. 
NOTA: às vezes, são combinados com glicocorticoides anti-inflamatórios. 
NOTA CLÍNICA: o posacanazol e o voriconazol são usados principalmente no tratamento de infecções graves, como a aspergilose. 
Outros antifúngicos 
Flucitosina antifúngico sintético; ativo VO. É efetivo em uma faixa limitada – principalmente leveduras – de infecções fúngicas sistêmicas. 
Normalmente administrado junto com a anfotericina (em infecções graves como meningite criptocócica e candidíase), pois seu uso isolado pode apresentar resistência. 
O antimetabólito 5-fluorouracila inibe a timidilato sintetase e, portanto, a síntese de DNA (apenas nos fungos). 
Normalmente é administrada IV, mas também pode ser feito VO. É amplamente distribuída pelos líquidos do corpo, inclusive o LCR. Cerca de 90% é excretado sem alteração pelos rins, e por isso, sua dosagem deve ser diminuída se o rim estiver comprometido.
Sua meia-vida é de 3-5h. 
· Efeitos adversos
Distúrbios gastrointestinais, anemia, neutropenia, trombocitopenia e alopecia (possivelmente devido à formação de fluorouracila e pela ação das bactérias intestinais sobre a flucitosina). Relata-se que a uracila diminui os efeitos tóxicos sobre a medula óssea sem prejudicar a ação antimicótica. 
Hepatite foi relatada, embora rara. 
Terbinafina composto fungicida queratinofílico, altamente lipofílico, amplo espectro para patógenos da pele. 
Particularmente ativa em infecções nas unhas. 
Atua inibindo, de modo seletivo, a enzima esqualenoepoxidase, relacionado à síntese de ergosterol a partir do esqualeno da parede fúngica; esse esqualeno em altas concentrações na célula fúngica se torna tóxico. 
VO rapidamente captada pela pele, unhas e tecido adiposo. 
Topicamente penetra na pele e membranas mucosas. 
É metabolizada no fígado pelo sistema citocromo P450 e os metabólitos são excretados pela urina. 
· Efeitos adversos
Ocorrem em aproximadamente 10% dos indivíduos; em geral brando e autolimitados. 
Alterações gastrointestinais, erupções cutâneas, prurido, cefaleia e tonturas. 
Dores articulares e musculares e mais raramente, hepatite. 
Naftifina ação similar à da terbinafina. É um derivado da morfolina, a amorolfina, que interfere na síntese de esterol fúngico, está disponível como esmalte, sendo muito eficaz nas onicomicoses.