ARTRITE REUMATOIDE

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Artrite reumatoide 
Catharina Moura- 3º Semestre 
• Caso clínico: 
 
 
 
 
• Conceito 
Doença autoimune inflamatória e sistêmica 
com evolução crônica e progressiva, muito 
mais prevalente em mulheres (3:1) em torno 
de 30 – 50 anos. 
É caracterizada por acometer 
preferencialmente a membrana sinovial 
articular podendo levar à destruição 
cartilaginosa e óssea de pequenas e grandes 
articulações. 
 
• Quadro clínico 
As manifestações clínicas da AR são reflexo 
do processo fisiopatológico, onde é evidente 
a forte relação entre a atividade da doença e 
a lesão tecidual. 
- Início insidioso 
- Fadiga, fraqueza, mal-estar -sintomas 
sistêmicos inespecíficos 
- Poliartrite crônica- pode acontecer em 
qualquer articulação do esqueleto 
periférico e costuma preservar o eixo 
da coluna sendo os mais comuns 
punhos e mãos nas articulações 
interfalangianas proximais e 
metacarpofalangianas. 
 
- Sinais inflamatórios evidentes 
- Grandes e pequenas articulações 
- Simétrica e aditiva, ou seja, as dores 
nas articulações vão se somando (não 
é migratório, ou seja, não melhora de 
um lado e depois surge no outro) 
- Geralmente poupa esqueleto axial, 
exceto cervical 
- Rigidez matinal > 1h 
- Pode cursar com febre e 
manifestações sistêmicas extra-
articulares 
- Tende a ser uma artrite deformante e 
com incapacidade funcional, devido a 
inflamação crônica 
- Nódulos subcutâneos presentes– 
correspondem aos processos 
inflamatórios com fibrose 
 
• Epigenética envolvida 
Os fatores genéticos que estão relacionados 
com AR são as mutações no gene HLA, sendo 
o HLA-DR1 e HLA-DR4 as mais comumente 
encontrada. 
Quanto aos fatores ambientais merecem 
destaque: alterações nos hormônios sexuais, 
gravidez, periodontite, obesidade, 
tabagismo, agentes infecciosos e etilismo. 
• Dica: geralmente quando a doença é 
mais prevalente em mulheres há 
relação com os hormônios sexuais 
femininos. 
Indivíduos predispostos geneticamente e 
expostos à fatores ambientais desenvolvem 
a doença a partir de alterações imunológicas 
que levam à ativação de subpopulações de 
células T, B e macrófagos resultando na 
produção de citocinas e mediadores pró-
inflamatórias. Tais componentes promovem 
uma resposta inflamatória aos antígenos 
citrulinados, que será amplificada no tecido 
articular e culminará com o dano ósseo e 
articular. 
QUEBRA DA TOLERÂNCIA!! 
 
MAS, O QUE SÃO Ag CITRULINADOS?! 
QUANDO ALGUMAS CÉLULAS DO NOSSO 
ORGANISMO, COMO O COLÁGENO TIPO II, 
VIMENTINA E IGs, SOFREM CONSTANTES 
PROCESSOS DE ESTRESSE AMBIENTAL (COMO 
POR RADIAÇÃO INTESA OU TABAGISMO) ELAS 
SOFREM MUTAÇÕES, QUE FAZEM COM QUE OS 
SEUS AMINÓACIDOS ARGININA SE CONVERTA EM 
CITRULINA, EM UM PROCESSO DENOMINADO DE 
CITRULINAÇÃO. 
PESSOAS COM PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA, 
RESPONDEM A ESSES CORPOS ALTERADOS 
(DEVIDO OS FATORES AMBIENTAIS), GERANDO 
RESPOSTAS INFLAMATÓRIAS CONTRAS ELES. 
É FATO QUE ESSAS CÉLULAS PODEM SE 
ENCONTRAR EM OUTROS LOCAIS DO 
ORGANISMO; CONTUDO A SUA PRESENÇA 
MAJORITARIAMENTE SE CONCENTRA NAS 
ARTICULAÇÕES, E JUSTAMENTE POR ISSO, QUE A 
ARTRITE REUMATÓIDE SERÁ CARACTERIZADA 
POR AFETAR ESSAS ESTRUTURAS. 
 
• Fisiopatologia 
A AR é influenciada por fatores genéticos, 
com destaque para as mutações dos 
antígenos leucocitários humanos- HLA, sendo 
que os alelos HLA-Dr1 ou DR4 estão 
presentes em cerca de 80% dos pacientes. 
Essas mutações indicam a expressão de 
epítopos na fenda da molécula que servem 
de pontos de ligação para os autoantígenos 
da AR, desencadeando assim a doença. 
Ou seja, quando a APC alterada (devido a 
mutação no seu gene HLA) reconhece e 
apresenta o Ag próprio ao ThO há uma 
quebra de tolerância, pois o Thvirgem que 
não deveria responder ao próprio é 
autoreativo, e por isso (somado ao HLA 
alterado) essa célula pode se polarizar para 
Th1 ou Th17. 
A resposta é deflagrada contra 
autoantígenos citrulinados, e os LT ativados 
estimulam as células B com concomitante 
produção de AutoAc anti-citrulina e 
mediadores inflamatórios no tecido articular 
(gerando o quadro de sinovite) com a 
participação de diversas células e 
mediadores, como: TNF-α, IL-1, IL6, IL-7, IL-15, IL-
17A, IL-17F, IL-18, IL-21, IL-23, IL-32, IL-33. 
A lesão tecidual na AR não é 
imunologicamente mediada diretamente 
pelas células T ativadas ou pelos 
autoanticorpos produzidos por células B. 
Desenvolve-se a partir do processo de 
remodelação do tecido sinovial em resposta 
aos estímulos inflamatórios, ou seja, uma 
imunopatologia. Esses estímulos 
inflamatórios fazem com que o tecido se 
torne proliferativo e com a estrutura alterada 
pela ação dos osteoclastos ativados que 
promovem a reabsorção óssea. 
Gradativamente, o tecido sinovial vai se 
tornando infiltrado e espesso e os 
fibroblastos são ativados produzindo 
localmente mediadores que dão sustentação 
ao processo inflamatório e produção de 
enzimas proteolíticas que promoverão a 
degradação da matriz extracelular. 
+ Recapitulando: durante a resposta 
inflamatória teremos a ativação 
endotelial, de condrócitos, 
fibroblastos e osteoclastos, e a 
atividade mediada por essas células, 
em resposta aos estímulos 
inflamatórios (que se início porque 
essa pessoa apresenta uma doença 
autoimune) que gerarão a lesão 
tecidual da AR. 
 
 
➢ Papel de cada uma célula: 
a) Linfócitos T 
Marcam o início do processo inflamatório na 
AR e a cronificação da inflamação a partir da 
ativação de monócitos e macrófagos para a 
produção de citocinas pró-inflamatórias. 
As subpopulações mais presentes são Th1, 
caracterizada pela síntese de IFN-g e TNF e 
Th17, caracterizada pela síntese de IL-17A, IL-
17F, IL-21, IL-22 e TNF. 
A IL-17a tem um papel de destaque no 
desenvolvimento da osteoclastogênese 
(formação de novos osteoclastos), na 
reabsorção óssea, ativação de fibroblastos, 
células endoteliais, queratinócitos e no 
recrutamento de neutrófilos a partir da 
produção de fator estimulados de colônias de 
granulócitos. 
✓ Relembrando: Osteclastos -> células do 
tecido ósseo que participam de absorção e 
remodelação do tecido ósseo. 
Fibroblastos -> célula do tecido conjuntivo 
com a função de produzir proteína amorfa. 
Queratinócitos -> células do tecido epitelial 
responsáveis pela síntese de queratina. 
As citocinas IL-1B; IL-6; IL-23; TGF-B são 
responsáveis por favorecer a polarização dos 
linfócitos T virgens no perfil Th17 e na 
supressão para a diferenciação em células 
Treg, favorecendo assim com o processo 
fisiopatogênico da AR. 
Quanto as citocinas secretadas pelos 
linfócitos Th1 vemos uma relação muito forte 
com a intensificação da resposta inflamatória, 
ativação de macrófagos e ativação dos LB. 
 
b) Linfócitos B 
Essas células atuam tanto (como APC) na 
apresentação dos autoAg para linfócitos T 
específicos como na produção de autoAc. 
Os autoAc formam imunocomplexos 
circulantes que se depositam em diverso 
tecidos ativando a via clássica do sistema 
complemento e favorecendo a lesão tecidual. 
 
c) Macrófagos 
O sistema imune inato encontra-se 
cronicamente ativado na AR, evidenciado 
pela expressão continua de citocinas 
derivadas de macrófagos de CD, como TNF-a, 
IL-1 e IL-6. 
De maneira geral, os macrófagos apresentam 
perfil M1, ou seja, pró-inflamatório que 
promove a síntese de metalopreinase, 
colagenase e estromelisina pelas células da 
membrana sinovial, gerando uma inflamação 
local com lesão tecidual da cartilagem e 
destruição óssea. 
✓ Aplicação clínica: terapias que 
induzem a formação de um perfil M2 
poderão ser úteis no melhor controle 
da AR. 
Além disso, fibroblastos são ativados e 
induzidos a produzir diversas citocinas (IL-1B, 
TNF, IL-17) que promovem além de 
quimiotaxia e aumento da inflamação 
hiperplasia e destruição articular. 
>> A avaliação histológica da membrana sinovialna AR demonstra expressiva infiltração de células 
da linhagem mieloide e linfóide, hiperplasia de 
fibroblastos e formação de pequenos vasos 
sanguíneos (angiogênese) que induzem a 
formação uma camada de tecido fibrovascular 
anormal (pannus) que altera a estrutura e a 
funcionalidade das articulações sinoviais 
(FIRESTEIN, 2003; PABLOS; CANETE, 2013). Além 
de macrófagos, linfócitos T e B, o ambiente 
articular é infiltrado por demais células com perfil 
inflamatório como células dendríticas, células 
Natural Killere mastócitos (Hitchon; El-Gabalawy, 
2011) << 
 
 
 
✓ Esclarecendo conceitos: Sinovite -> 
corresponde a inflamação da 
membrana sinovial, uma fina camada 
de tecido conjuntivo que reveste 
estruturas como tendões musculares e 
bolsas sinoviais. Essa membrana 
produz e absorve o líquido sinovial e 
quando está inflamada, o equilíbrio 
entre a produção e a absorção se 
altera e a articulação se enche de 
líquido sinovial. 
Por outro lado, a artrite corresponde a 
uma doença inflamatória crônica, que 
tem como um dos sintomas a sinovite, 
em que há a presença de destruição da 
cartilagem e óssea de pequenas e 
grandes articulações. 
 
 
+ Recapitulando os processos que 
ocorrem na fisiopatologia da AR: 
• Reação ao Ag citrolinado próprio 
• Resposta inflamatória com perfil Th1/ 
Th17; presença de infiltrado formando 
por macrófagos, neutrófilos e 
linfócitos T e B. 
• Citocinas inflamatórias finais: TNFa; IL-
1; IL-6 e IL-17. 
• Produção de autoAc -> ativação do 
sistema complemento. 
• Células sinoviais e condrócitos 
ativado– formando metaloproteinases 
• Hiperplasia de fibroblastos – gerando a 
produção de colágeno 
• Angiogênese 
• Erosão osteoclástica sinovial 
• Formação do pannus (camada de 
tecido fibrovascular anormal que 
altera a estrutura e a funcionalidade 
das articulações) 
• Invasão e destruição óssea 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Diagnóstico 
Presença de pelo menos quatro dos sete 
seguintes critérios: 
➢ Critérios clínicos presentes por pelo 
menos 6 meses consecutivos 
I. Rigidez matinal por pelo menos 1h 
II. Artrite de três ou mais áreas 
III. Atrites simétricas 
IV. Artrites de articulações das mãos 
V. Nódulos reumatoides 
 
➢ Critérios laboratoriais 
I. Fator reumatoide (FR) sérico 
Embora as lesões sejam predominantes 
celulares, os Ac também participam, logo a 
presença deles pode ser utilizada como 
diagnostico. 
FR é utilizado como traigem (é mais 
inespecifico) e corresponde a um grupo de 
anticorpos contra a porcao Fc da IgG 
inespecíficas. 
❖ Como funciona o teste: 
O soro em análise é olocado em contato com 
um reagente que contém partículas de látex 
revestidas com IgG. O FR, se presente, 
provoca aglutinação visível a olho nu nas 
partículas do látex. 
Esse teste permite uma avaliação qualitativa 
(referente a presença ou não do processo de 
coagulação) e quantitativa, que será 
realizada caso o teste qualitativo seja 
positivo. 
Nesse segundo momento buscamos analisar 
com quanto de soro aquele IgG reage, 
quanto mais o soro tiver diluído menor a 
probabilidade de reagir (pois tenho menos Ac 
na solução), logo, se esse IgG apresentar 
reação em uma solução de 1:32 isso significa 
que a pessoa apresenta uma reação ao Ag 
muito forte. 
➔ 1:64 é o maior nível possível de 
aglutinação (a pessoa está mais 
encrencada), porque mostra que 
mesmo com a solução diluída ele ainda 
reage; então 1:2 é uma menor reação, 
fraco positivo. 
 
• Outros Ac que podem estar presentes, 
mas que não são obrigatórios para o 
diagnostico são: anti-filagrina, anti-
profilagrina (anticorpos contra 
antígenos epiteliais da mucosa) e anti-
CCP. 
 
 
➢ Critério de imagem 
I. Erosão ou descalcificação 
localizadas em radiografias de 
mãos e punhos. 
 
• Tratamento 
O diagnóstico precoce e o início imediato do 
tratamento são fundamentais para o controle 
da atividade da doença e para prevenir 
incapacidade funcional e lesão articular 
irreversível. 
➢ Controle de sintomas 
• AINES -> utilizados nos casos mais 
leves 
• CO oral ou infiltrado -> em quadros 
mais agudos que não devem ser 
utilizados durante muito tempo ou em 
quadros reincididos 
• Opioide -> utilizados associados aos 
CO 
 
➢ Drogas modificadoras da doença 
Utilizadas precocemente para prevenir a 
erosão, deformações e complicações e que 
apresentam efeitos imunossupressores. 
• Metotrexato -> principal droga, 
fármaco padrão. É um antimetabolico 
que bloqueia a di-hilidro fosfato 
redutase, havendo assim um bloqueio 
da síntese do ácido fólico e DNA 
consequentemente, logo toda a célula 
que está em processo de mitose 
constante irá sofrer apoptose, 
gerando a morte das células imunes 
como macrófagos com elevado poder 
mitótico mas também gera um efeito 
sobre as células normais com efeito 
proliferativo alto. 
• Hidroxicloroquina – mecanimo menos 
conhecido. Acredita-se que haja sobre 
interferência na produção de algumas 
ILs e é uma molécula alta penetração, 
alterando o pH dos lisossomos 
levando a inibição da atividade 
fagocítica para os macrófagos. 
• Sulfassalazina 
• Leflunomida – menos poder 
apoptótico 
 
➢ Agentes biológicos- anticorpos 
monoclonais: 
- Anti-TNF: adalimumabe, etanercepte e 
infliximabe; 
Anti-IL-1: Anakinra 
ANTI-IL6: Tocilizumab 
Anti CD20 (Depletores de linfócito B): 
rituximabe; 
Anti-CTLA4: Abatacept (impede 
ativação CD28)