Distrofias Musculares

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Discussão:
· Distrofias musculares: são um grupo heterogêneo de desordens hereditárias do tecido muscular, muitas vezes com início na infância, levando à fraqueza muscular progressiva e à destruição muscular. Histologicamente, nos casos mais avançados, as fibras musculares sofrem degeneração e são substituídas por tecido fibroadiposo e colágeno. Esta característica distingue as distrofias das miopatias (descritas posteriormente), as quais também se apresentam com fraqueza muscular;
· Com a técnica de DNA recombinante, em 1985, descobriu-se que um gene, quando defeituoso, causa a distrofia muscular de Duchenne e a distrofia muscular de Becker. E, em 1987, foi identificada a ausência ou diminuição de uma proteína denominada distrofina nos meninos afetados. Assim, a distrofia muscular de Duchenne foi a primeira doença genética a ter seu gene localizado, isolado e clonado, com identificação da proteína por ele codificada;
· O Fenótipo Clínico da Distrofia Muscular de Duchenne: Meninos afetados são normais no primeiro ou nos dois primeiros anos de vida, mas desenvolvem uma fraqueza muscular no período de 3 a 5 anos de idade, quando eles começam a ter dificuldade para subir escadas e se levantar da posição sentada. O comprometimento é simétrico, inicialmente seletivo dos músculos da cintura pélvica, atingindo, mais tarde, os membros superiores. Ocorre uma acentuação da lordose lombar (hiperlordose), devido à fraqueza da musculatura extensora da coluna, o que provoca também uma marcha típica denominada anserina (andar de pato). A criança fica normalmente confinada a uma cadeira de rodas aos 12 anos de idade. Embora a DMD seja atualmente incurável, os avanços recentes no tratamento das complicações pulmonares e cardíacas (que eram as principais causas de morte em meninos com DMD) têm mudado a doença de um distúrbio que limita a vida para um que ameaça à vida. Nos estágios préclínicos e iniciais da doença, o nível sérico de creatina quinase é muito elevado (50 a 100 vezes o limite superior do normal) por causa de sua liberação pelo músculo doente. O cérebro também é afetado; em média, há uma diminuição moderada do QI de cerca de 20 pontos;
· A DMD tem uma incidência de aproximadamente 1 em 3.300 nativivos do sexo masculino, com uma taxa de mutação calculada em 10 4, uma ordem de grandeza maior do que a taxa observada em genes envolvidos na maioria das outras doenças genéticas. De fato, considerandose uma produção de aproximadamente 8 × 107 de espermatozoides por dia, um homem normal produz um espermatozoide com uma mutação nova no gene DMD a cada 10 a 11 segundos! A DMD foi apresentada como um típico distúrbio recessivo ligado ao X que é letal nos homens, de modo que se prevê que um terço dos casos seja de mutações novas e que dois terços dos pacientes tenham mães portadoras. A grande maioria das mulheres portadoras não tem manifestações clínicas, embora cerca de 70% tenham níveis ligeiramente elevados de creatina quinase sérica. De acordo com a inativação aleatória do cromossomo X, no entanto, o cromossomo X que carrega o alelo DMD normal parece ser inativado acima de um limiar crítico das células em algumas mulheres heterozigotas. Quase 20% das mulheres portadoras adultas têm alguma fraqueza muscular, enquanto em 8% ocorrem cardiomiopatia com risco de morte e grave deficiência muscular proximal. Em casos raros, mulheres com DMD foram descritas. Algumas possuem translocações entre o cromossomo X e autossomos, enquanto outras têm apenas um cromossomo X (síndrome de Turner) com uma mutação DMD nesse cromossomo;
· Meninos com DMD são considerados normais no nascimento, sendo que as etapas iniciais do desenvolvimento motor ocorrem dentro do tempo normal. Algumas vezes, porém, há maiores incoordenação e incapacidade de manter-se em pé e dificuldade para conseguirem andar sozinhos; sendo estes os primeiros indícios de fraqueza muscular. A fraqueza começa na cintura pélvica; em seguida, estende-se à musculatura da cintura escapular. O aumento do tamanho dos músculos da perna associado à fraqueza é um fenômeno denominado pseudo-hipertrofia, considerado um importante achado clínico. O aumento da massa muscular é causado a princípio por aumento no tamanho das fibras musculares e, posteriormente, como ocorre na atrofia muscular, pelo aumento da deposição de gordura e de tecido conjuntivo no local. Alterações patológicas também são encontradas no coração, e os pacientes podem desenvolver insuficiência cardíaca ou arritimias. Embora não existam anormalidades estruturais do sistema nervoso central bem estabelecidas, o distúrbio cognitivo é um dos componentes da doença; em alguns casos, este ocorre de modo bem grave, a ponto de ser considerado como uma forma de retardo mental. Os níveis séricos de creatina quinase estão elevados durante a primeira década de vida, mas voltam ao normal de acordo com a diminuição da massa muscular. A morte resulta da insuficiência respiratória, da infecção pulmonar e da descompensação cardíaca;
· Após quatro a cinco anos da evolução da doença, é acometida também a cintura escapular, sobretudo os músculos serrátil, peitoral e, mais tarde, o bíceps e o braquiorradial, tornando impossível a abdução dos braços e causando o sinal da escápula alada (ao erguer os braços, as escápulas separam-se da parede posterior do tórax). O tórax vai se achatando no sentido anteroposterior, e os músculos do pescoço são afetados mais tardiamente;
· A cardiomiopatia dilatada é responsável por cerca de 20% da mortalidade dos pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Os mecanismos que levam à morte celular do cardiomiócito e à cardiomiopatia não são bem esclarecidos. Uma hipótese sugere que a falta de distrofina leva à instabilidade da membrana durante estresse mecânico e à ativação de entrada de cálcio na célula. Com a morte do cardiomiócito, ele é substituído por tecido fibroso, resultando no desenvolvimento de uma cardiomiopatia dilatada, que começa na base do ventrículo esquerdo e progride até envolver todo o ventrículo. Além da cardiomiopatia dilatada, muitos pacientes com distrofia muscular de Duchenne também podem desenvolver arritmias, como resultado do aumento do cálcio intracelular, o que causa contrações extras e contribui significantemente para a progressão clínica da doença. Inicialmente, o ecocardiograma é normal ou mostra anormalidades regionais de movimento da parede do miocárdio nas áreas de fibrose. Com a expansão da fibrose, ocorrem adicionalmente disfunção ventricular esquerda e arritmia ventricular. Nos estágios finais da doença, alteração sistólica pode levar à falência cardíaca e morte súbita;
· As contrações musculares são comuns em pacientes com distrofia muscular de Duchenne, decorrentes da fraqueza muscular e da fibrose que acomete o músculo distrófico. A contração dos músculos gastrocnêmio, sóleo e tibial posterior leva à formação do pé equinovaro. Com o avanço da doença, essas contraturas vão atingindo outros grupos musculares e causando mais deformidades. A deformidade mais importante e que se desenvolve quase exclusivamente no paciente que não mais deambula é a escoliose (encurtamento da coluna causada por uma curvatura lateral). Em um estudo realizado com pacientes com DMD submetidos à correção da escoliose, houve melhora da função pulmonar e da qualidade de vida, fato também revelado pelos pais dos pacientes;
· Há outras complicações neuropsiquiátricas associadas à DMD, tais como transtorno do espectro autista (TEA), transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), transtorno obsessivo compulsivo, epilepsia, convulsão febril. Autodepreciação, marginalização, depressão menor, sinais de insegurança, hipocondria, altos níveis de ansiedade, e pobre adaptação ao meio também tem sido observados nos pacientes DMD;
Características clínicas:
· Waddling gait (marcha bamba - anserina);
· Aumento da panturrilha (pseudo-hipertrofia);
· Sinal de Gowers: fenômeno do “levantar miopático”, que consiste em levantar-se apoiando sucessivamente as mãos nos diferentes segmentos dos membrosinferiores, de baixo para cima, como se a criança estivesse ascendendo sobre si mesma;
· A DMB é responsável por aproximadamente 15% das mutações no locus. Uma importante distinção genética entre estes fenótipos alélicos é que, enquanto a DMD é um letal genético, a aptidão reprodutiva dos homens com DMB é alta (até cerca de 70% do normal), de modo que eles podem transmitir o gene mutante para suas filhas. Consequentemente, e em contraste com a DMD, uma proporção elevada de casos de DMB é herdada, e relativamente poucos (apenas cerca de 10%) representam mutações novas;
· Fenótipo Clínico da Distrofia Muscular de Becker: A distrofia muscular de Becker (DMB) também é decorrente de mutações no gene da distrofina, mas os alelos DMB produzem um fenótipo muito mais brando. Dizse que os pacientes têm DMB se eles ainda estiverem andando aos 16 anos de idade. Existe uma variabilidade significativa na progressão da doença, e alguns pacientes permanecem capazes de andar durante muitos anos. Em geral, os pacientes com DMB portam alelos mutantes que mantêm a matriz de leitura da proteína, e assim, expressam algumas distrofina, embora muitas vezes um produto alterado em níveis reduzidos. A distrofina é geralmente demonstrável no músculo dos pacientes com a DMB. Em contraste, os pacientes com DMD têm pouca ou nenhuma distrofina detectável. Meninos com DMB desenvolvem os sintomas da doença em uma idade posterior àqueles com DMD. O início ocorre na segunda infância ou na adolescência, e é seguido por uma taxa de progressão mais variável e mais lenta, embora haja consideráveis variações entre as genealogias. Muitos pacientes apresentam uma expectativa de vida quase normal. Doenças cardíacas são frequentemente observadas nesses pacientes;
· A correlação entre o tamanho da deleção do gene DMD e a gravidade da doença não está totalmente elucidada. As deleções que causam o quadro clínico de Duchenne provocam uma mudança no quadro de leitura do gene, levando à ausência da proteína distrofina. Já na distrofia de Becker, embora as deleções parciais também sejam a principal causa da doença (80% dos casos), a maioria dessas deleções corresponde à perda de um múltiplo exato de códons, não ocorrendo uma mudança no quadro de leitura do gene. Assim, alguma distrofina ainda é produzida, mesmo que parcialmente funcional;
· A característica mais marcante do gene DMD é o seu tamanho, cerca de 1,5% da totalidade do cromossomo X (lócus genético Xp21). Esse gene enorme está entre os maiores conhecidos em qualquer espécie, em ordem de magnitude. A alta taxa mutacional pode ser pelo menos parcialmente explicada pelo fato de o locus ser um alvo grande para a mutação, mas, como descrito mais adiante, também é estruturalmente propenso a deleções e duplicações. O gene DMD é complexo, com 79 éxons e sete promotores tecidoespecíficos. No músculo, o grande transcrito de distrofina (14 kb) codifica uma enorme proteína de 427 kD. De acordo com o fenótipo clínico, a proteína é mais abundante nos músculos esquelético e cardíaco, embora muitos tecidos expressem pelo menos uma isoforma de distrofina. Os defeitos moleculares mais comuns em pacientes com a DMD são deleções (60% dos alelos), que não estão distribuídas de forma aleatória. Em vez disso, elas estão agrupadas tanto na metade 5’ do gene ou numa região central que compreende um aparente ponto quente (hot spot) de deleção;
· A ausência de distrofina na DMD desestabiliza a membrana da miofibra, aumentando a sua fragilidade e permitindo o aumento da entrada de cálcio na célula, com a subsequente ativação de vias inflamatórias e degenerativas. Além disso, a degeneração crônica das miofibras eventualmente esgota o conjunto de célulastronco miogênicas que são normalmente ativadas para regenerar o músculo. Essa redução da capacidade regenerativa, eventualmente, leva à substituição do músculo com gordura e tecido fibrótico;
· Com o avanço da doença, há repetidos episódios de necrose e regeneração da célula muscular. Esse processo é provavelmente iniciado pela quebra da membrana plasmática da célula muscular (sarcolema). Pequenas perdas da membrana podem ser reparadas, mas, geralmente, o processo de regeneração é inadequado. A microscopia eletrônica revela a ausência da membrana plasmática ao redor ou de toda uma parte da circunferência da fibra muscular. Como consequência do defeito da membrana, ocorre um influxo de íons cálcio que ativam proteases endógenas e induzem a quebra do disco Z da miofibrila, e esse é provavelmente o passo inicial no dano muscular, que provoca uma redução do número de células musculares e um aumento na variação de tamanho das fibras. Com o passar dos anos, essa reação torna-se extrema: as fibras musculares ficam alargadas e atrofiadas. Com a completa progressão da doença, grande acúmulo de colágeno e de células gordurosas é visto entre as fibras musculares, e essas células são parcialmente responsáveis pela hipertrofia muscular;
· Complexo Distrofina-Glicoproteína (DGC): A distrofina é uma proteína estrutural que ancora o DGC na membrana celular. O DGC é uma verdadeira constelação de polipeptídeos associados a uma dúzia de distrofias musculares geneticamente distintas. Esse complexo apresenta várias funções importantes. Em primeiro lugar, pensase ser essencial para a manutenção da integridade da membrana muscular, através da ligação do citoesqueleto de actina à matriz extracelular. Em segundo, é necessário para posicionar as proteínas no complexo no sarcolema. Embora a função de muitas das proteínas no complexo seja desconhecida, a sua associação com doenças musculares indica que elas são componentes essenciais do complexo. Mutações em várias dessas proteínas causam distrofias musculares autossômicas recessivas do tipo cintura e outras distrofias musculares congênitas;
· A distrofina compreende quatro domínios: um domínio N terminal ligado à actina, um grande domínio de repetições espectrina-like, um domínio rico em cisteína e um domínio C terminal. O domínio N terminal está ligado à actina citoplasmática, e a região C terminal está ligada a um complexo de proteínas do sarcolema e glicoproteínas conhecidas coletivamente como proteínas associadas à distrofina (DAPs) ou glicoproteínas associadas à distrofina (DAGs). A alfa-distroglicana, um dos componentes do complexo DAPs, é conhecida por ligar ao músculo uma laminina específica, a merosina, importante componente da matriz extracelular, indicando, então, um possível papel para a distrofina, como parte de uma ligação entre o citoesqueleto intercelular e a matriz extracelular. Nos pacientes com DMD, com a falta de distrofina, os níveis de todas as DAPS estão significantemente reduzidos. Isso ocorre porque não há distrofina para ancorar o complexo distrofina-glicoproteína;
Diagnóstico Laboratorial:
· A dosagem sérica de enzimas musculares como aldolase, dehidrogenase lática e CPK apresenta-se elevada nos pacientes com distrofias musculares progressivas, devido à degeneração e destruição do tecido muscular. Pacientes com DMD também apresentam elevação dos níveis de AST (aspartato aminotransferase), o que tem sido atribuído ao colapso muscular e não a uma doença do fígado que é tradicionalmente associada com os níveis de AST. E estudos sugerem que o nível de triglicérides no sangue também pode servir como um biomarcador que indica a gravidade de DMD. A biópsia muscular pode ser realizada nos casos de diagnóstico mais difícil, sendo dispensável se o exame por método molecular (pesquisa de deleções em gene da distrofina) comprovar a existência de deleção; também pode ser dispensada quando há, na família, casos com quadro clínico semelhante, diagnóstico confirmado e padrão de herança recessiva ligada ao cromossomo X. A pesquisa de deleções ou duplicações no gene da distrofina é o melhor exame para confirmar o diagnóstico de DMD, e pode ser realizado através de técnicas moleculares como PCR ou análise Southern blot;
Tratamentos:
· A abordagem multidisciplinar, com foco em medidas preventivas e antecipatórias e ainda a intervençãoativa direcionada aos aspectos primários e secundários da doença representam a melhor proposta terapêutica. Implementar estratégias que possam alterar favoravelmente a história natural da doença e melhorar a função, a qualidade de vida e a longevidade são também aspectos importantes;
· O tratamento é sintomático, visando a uma melhor qualidade de vida para o paciente, com assistência aos cuidadores, uma vez que não existe tratamento específico e efetivo para esse grupo de enfermidades. Contudo opções de tratamentos alternativos podem retardar a progressão da doença. Nesse sentido, já foram tentados vários medicamentos e suplementos dietéticos, como aminoácidos, bloqueadores de canais de cálcio, inibidores do hormônio do crescimento, inibidores de proteases, vasodilatadores, coenzima Q10, imunossupressores e vitaminas, dentre outros. Os corticoides representam o grupo de drogas que melhor demonstrou eficácia no tratamento dos pacientes distróficos e sua introdução deveria acontecer o mais rapidamente possível, alguns protocolos orientam a partir dos três anos de idade. Artigos recentes enfatizam que um maior tempo de tratamento com corticoide produz importantes benefícios sem causar maiores efeitos colaterais, prolonga a deambulação por 2 a 5 anos, reduz a necessidade de cirurgia estabilizadora da coluna, melhora a função cardiopulmonar, retarda a necessidade de ventilação nasal não invasiva e aumenta a sobrevida e qualidade de vida de pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Portanto, agora, o aconselhamento educacional, vocacional e social é parte vital do tratamento de pacientes com essa enfermidade. A prednisona, usada desde 1970, é a droga mais amplamente empregada para o tratamento de DMD, pois diminui o ritmo de degeneração muscular e, em alguns casos, seu uso pode prolongar a capacidade de caminhar por dois ou mais anos. Há ainda uma melhora significativa na função respiratória e melhor preservação funcional do ventrículo esquerdo. Como mecanismo de ação, a prednisona é imunossupressora e anti-inflamatória. A administração de prednisona tem sido associada a alguma melhora em curto prazo. No entanto, seus efeitos colaterais em potencial constituem uma barreira para a utilização desse recurso no tratamento da distrofia muscular tipo Duchenne. O deflazacort, uma metiloxazolina derivada da prednisolona, tem demonstrado possuir efeitos similares aos da prednisona, com um menor perfil de efeitos colaterais. Campbel e Jacob (2003) concluíram, mediante uma revisão sistemática, que o deflazacort é superior ao placebo, porém não há evidências de que seja superior à prednisona;
· Devido ao comprometimento cardíaco e pulmonar, o paciente necessita ser acompanhado por pneumologista e cardiologista, bem como realizar anualmente imunização para infecções por pneumococos e influenzas. Também está indicado o banho de sol e uma dieta rica e balanceada em cálcio e vitamina D, para melhorar a densidade óssea e reduzir os riscos de fraturas, além de controle de peso, para evitar obesidade;
· Apesar de novas estratégias e resultados encorajadores, ainda existem várias limitações para a aplicação em larga escala da terapia gênica na DMD, que precisam ser superadas antes de se passar para ensaios clínicos. Grandes obstáculos incluem o tamanho do gene da distrofina, a necessidade de alcançar diferentes grupos musculares, a divisão ativa de células, resistência em longo prazo, e o alto risco de imunogenicidade. Sendo uma doença de caráter recessivo ligado ao cromossomo X, o risco de recorrência para os familiares é de 25%. Mulheres portadoras têm 50% de chance de transmitir a mutação do gene DMD em cada gestação. Filhos que herdam a mutação serão afetados; as filhas que herdam a mutação serão portadoras e poderão ou não desenvolver cardiomiopatia. Homens com distrofia muscular de Duchenne não se reproduzem, mas homens com distrofia muscular de Becker podem se reproduzir, e todas as suas filhas serão portadoras e nenhum dos seus filhos herdará do pai a mutação;
· Miopatias Congênitas: As miopatias congênitas compõe um grupo de distúrbios definidos em sua maioria conforme os achados patológicos no interior do músculo. A maior parte destas condições partilham características clínicas comuns, incluindo o surgimento em uma fase precoce da vida, o curso progressivo lento ou não progressivo, a fraqueza muscular proximal ou generalizada e a hipotonia. Os indivíduos afetados ao nascimento ou na primeira infância podem apresentar a “flacidez infantil”, em razão da hipotonia, ou podem, também, apresentar graves contraturas articulares (artrogripose); no entanto, tanto a hipotonia como a artrogripose podem ser causadas por outras disfunções neuromusculares;
· Os genes do colágeno tipo VI (colagenopatia) podem ser responsáveis não apenas pela distrofia muscular congênita de Ullrich (DMCU), mas também pela miopatia de Bethlem (MB), e por fenótipos intermediários entre essas duas entidades. Juntos eles formam um grupo de DMCs conhecido como miopatias relacionadas ao colágeno tipo VI. Os achados clínicos incluíram fraqueza muscular generalizada, contraturas das articulações proximais e hiperflexibilidade das articulações distais desde o nascimento ou início da primeira infância. Outras características da doença são palato arqueado em ogiva, calcanhares protuberantes e inteligência normal. No entanto, somente neste século tal fenótipo tem sido associado a uma deficiência do colágeno tipo VI nos músculos causada por diferentes tipos de mutações recessivas e dominantes nos três genes do colágeno (COL6A1, COL6A2 e COL6A3);
· O colágeno VI é um componente importante da matriz extracelular que forma uma rede microfibrilar que se encontra em estreita associação com a célula e a membrana basal circundante. O colágeno VI também é encontrado no espaço intersticial de muitos tecidos, incluindo músculos, tendões, pele, cartilagem e discos intervertebrais. Portanto, as mutações do colágeno VI resultam em distúrbios com envolvimento combinado do músculo e do tecido conjuntivo, incluindo fraqueza, frouxidão das articulações e contraturas, e achados cutâneos anormais;
· A distrofia muscular de Ullrich é descrita como uma condição autossômica recessiva. O colágeno VI é uma proteína de matriz extracelular ubíqua que está presente no estroma, mas também forma uma rede microfibrilar em estreita associação com a membrana basal da maioria dos tecidos.  É composta por três cadeias peptídicas diferentes α1 e α2 que são codificadas pelos genes COL6A1 e COL6A2, situados no lócus 21q22.3, e α3, que é muito maior codificada pelo gene COL6A3, situado no loci gênico 2q37;
· Um grande número de mutações relatadas para pacientes com DMCU parecem resultar em códons de terminação prematura com consequente decaimento de mRNA mediado sem sentido e perda da cadeia mutada. Os códons de terminação prematuros ocorrem por introdução direta de um códon de parada no nível genômico, ou por meio de deleções genômicas induzindo deslocamento de quadro, inserções, duplicações e alterações de emenda. A DMCU é classicamente considerada uma doença autossômica recessiva e para 21 de um total de 33 famílias, duas mutações em qualquer um dos três genes do colágeno VI foram descritas. Para o colágeno VI, as substituições de glicina em direção ao N-terminal da tripla hélice mostraram causar dobras dos tetrâmeros, o que reduz sua capacidade de formar microfibrilas. As cadeias mutadas não seriam efetivamente incorporadas aos monômeros, o que deveria levar à ausência virtual de colágeno VI na matriz extracelular quando homozigoto presente, ou secreção de metade da quantidade normal de colágeno VI se presente em um estado heterozigoto. As biópsias musculares de pacientes com DMCU costumam mostrar ausência completa ou parcial da imunomarcação do colágeno VI, portanto, isso pode ser muito útil no diagnóstico;
· A detecção de mutações nos três genes do colágeno VI continua sendo o padrão ouro para o diagnóstico. As taxas de detecção de mutação em um estudo de sequenciamento genômico dealto rendimento com 79 pacientes alcançaram 66% para BM e 79% para DMCU. Em famílias totalmente caracterizadas, o aconselhamento genético é direto. A BM é herdada de forma autossômica dominante e a DMCU é classicamente descrita como uma doença autossômica recessiva;
· A insuficiência respiratória é uma complicação comum da DMCU, enquanto na BM parece ser rara e relacionada a fraqueza mais grave na vida adulta. O acompanhamento com avaliações regulares da função respiratória, incluindo espirometria e estudos de oximetria de pulso durante a noite, é importante para todos os pacientes com distúrbios relacionados ao colágeno VI para detectar declínio assintomático. O suporte respiratório com ventilação noturna geralmente se torna necessário na primeira ou segunda década para pacientes com DMCU e pode ser eficaz na redução dos sintomas, promoção da qualidade de vida e possibilitando escolaridade normal.  A profilaxia de infecções respiratórias com influenza e vacinação e fisioterapia contra pneumococos, bem como o uso precoce e agressivo de antibióticos, podem prevenir outros problemas respiratórios tanto na BM quanto na DMCU; 
Referências Bibliográficas:
Robbins e Cotran – Patologia: Bases Patológicas da Doença – 8ª edição – Elsevier;
Robert Nussbaum - Thompson e Thompson: Genética Médica – 8ª edição – Elsevier;
Gerson Carakushansky - Distrofia muscular congênita de Ullrich moderadamente progressiva – Relato de Caso – Jornal de Pediatria da SBP – 2011;
Anne Lampe - Collagen VI related muscle disorders – Artigo de Revisão – Journal Medical Genetics do British Medical Journal – 2005;
Vera Lúcia dos Santos Rocha – Avaliação Clínica e da Qualidade de Vida de Indivíduos com Distrofia Muscular Progressiva – Tese de Doutorado pelo Instituto de Ciências da Saúde da UFBA – 2011;