Síndrome de cushing

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Maria Seiane – Medicina IESVAP 
 
 
INTRODUÇÃO 
 A síndrome de Cushing (SC) ou 
hipercortisolismo é a condição resultante da 
exposição prolongada a quantidades 
excessivas de glicocorticoides (GC). 
 Essa disfunção é tida como uma doença 
neuroendócrina causada pela interrupção do 
eixo hipotálamo-hipófise-adrenal levando à 
exposição crônica a glicocorticoides, cuja 
fonte tanto pode ser endógena quanto 
exógena, resultando em aspectos clínicos de 
distribuição anormal de gordura (obesidade 
centrípeta), disfunção gonadal, hipertensão, 
entre outras; 
FATORES DE RISCO 
 Obesidade, diabetes tipo 2, glicemia mal 
controlada e HAS; 
 Corticoide exógeno; 
EPIDEMIOLOGIA 
 Pode ocorrer em qualquer faixa etária, mas é 
mais comum em adultos, com idade mediana de 
41,4 anos ao diagnóstico, e predomínio no sexo 
feminino (3:1). 
 Trata-se de uma doença rara; 
ETIOLOGIA 
 As causas da SC dividem-se em duas 
categorias, de acordo com os níveis circulantes 
de ACTH, também chamado corticotrofina: 
o ACTH-dependentes (71 a 80% dos casos); 
o ACTH-independentes (20 a 29% dos 
casos); 
 A doença de Cushing (DC) é a etiologia mais 
comum (cerca de dois terços dos casos), 
seguida dos distúrbios adrenais e da síndrome 
do ACTH ectópico (SAE). 
 
Síndrome de Cushing ACTH-dependente 
 Ocorre quando o hipercortisolismo se origina 
da secreção excessiva de ACTH. 
 Em cerca de 80 a 90% dos pacientes, o fator 
etiológico é um adenoma hipofisário secretor 
de ACTH (também denominado 
corticotropinoma ou adenoma corticotrófico), 
caracterizando a DC. 
 Os casos restantes decorrem da secreção 
ectópica de ACTH ou, bem mais raramente, do 
hormônio liberador da corticotrofina (CRH). 
 Em alguns casos, a fonte de secreção de ACTH 
pode permanecer incerta. 
 A síndrome de Cushing extrassuprarrenal 
provocada pela secreção de ACTH pela 
hipófise ou ectópica geralmente está 
associada a aumento da pigmentação 
cutânea secundária à atividade estimulante 
dos melanócitos da molécula precursora do 
ACTH. 
Doença de Cushing: 
o Resulta na maioria dos casos de um 
microadenoma hipofisário secretor de ACTH 
que leva a hiperplasia difusa da cortical da 
suprarrenal; 
o Carcinomas são raros; 
o Tem predomínio no sexo feminino, início, em 
geral, entre 20 a 40 anos e progressão 
lenta; 
o FISIO: o tumor produtor de ACTH é insensível 
às inibições que ocorreriam normalmente, 
resultando, assim, em um sistema incapaz de 
se autorregular e, consequentemente, em 
níveis aumentados de glicocorticóides 
causando o hipercortisolismo; 
o Há hiperplasia adrenocortical bilateral e 
hipersecreção de cortisol; o ritmo circadiano 
também é perdido; 
o As concentrações plasmáticas de despertar 
de ACTH e cortisol sérico podem ser normais, 
mas as concentrações antes de dormir são 
altas 
Síndrome do ACTH ectópico: 
o A SAE integra 5 a 10% dos casos de SC e 
cerca de 20% dos casos de SC ACTH-
dependente; 
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o Ela é um pouco mais prevalente no sexo 
masculino, com maior incidência entre 40 e 
60 anos de idade; 
o A SAE pode originar-se de diversos tumores, 
porém, provavelmente, a causa mais comum 
é o carcinoma pulmonar de células 
pequenas. Estima-se que até 12% dos casos 
desse carcinoma desencadeiem a SAE; 
o Outras causas bem documentadas são os 
carcinoides tímicos e, menos comumente, os 
carcinoides de outros órgãos (vesícula, 
fígado, intestino delgado, cólon etc.), o 
feocromocitoma, o carcinoma de ilhotas 
pancreáticas e o carcinoma medular da 
tireoide (CMT); 
o Recentemente, foi relatado o primeiro caso 
de SAE relacionado com uma doença 
tireoidiana benigna (adenoma oncocítico); 
o A secreção de ACTH não pode ser inibida 
pelo cortisol; 
Síndrome do CRH ectópico: 
o É rara e difícil de ser diagnosticada; 
o A maioria dos casos é secundária a 
carcinoides brônquicos, CMT e carcinoma 
prostático; 
o A secreção de CRH pelo tumor causa 
hiperplasia e hipersecreção dos 
corticotrofos hipofisários, resultando 
sequencialmente em hipersecreção de ACTH, 
hipersecreção de cortisol e hiperplasia 
adrenal bilateral; 
Síndrome de Cushing ACTH-independente 
 Ocorre quando o hipercortisolismo independe 
da secreção de ACTH; 
 Pode ser por administração de glicocorticoides 
exógenos (iatrogênica) ou por neoplasias 
adrenocorticais primárias (adenoma ou 
carcinoma) e, raramente, hiperplasia cortical 
primária; 
Distúrbios adrenais: 
o Representam até 30% dos casos da SC. 
o Em geral, são causados por um adenoma 
(cerca de 80%) ou, menos comumente, um 
carcinoma produtor de cortisol. 
o Normalmente os adenomas medem menos de 
3 cm, são unilaterais e facilmente 
visualizados à tomografia 
computadorizada (TC) ou à ressonância 
magnética (RM); 
o Em crianças com idade < 5 anos, os tumores 
adrenais, sobretudo os carcinomas, 
destacam-se como uma das principais 
causas, senão a mais prevalente; 
o Adenomas: 
 São lesões pequenas (<3 cm) e 
unilaterais, com características de 
benignidade; 
 Tendem a cursar com hipercortisolismo 
de início mais gradual e menor 
intensidade, bem como produção 
excessiva de apenas uma classe de 
esteroides. 
 Ocorrem com mais frequência em torno 
de 35 anos de idade; 
 Mutações ou a ativação das vias de 
sinalização dependentes de 
monofosfato de adenosina cíclico 
(cAMP) ou da β-catenina foram 
relatadas em adenomas. 
o Carcinomas: 
 São 20% dos casos de SC ACTH-
independentes; 
 Geralmente, são grandes (> 6 cm), 
quando diagnosticados, e até 10% são 
bilaterais. 
 Sua distinção histológica com os 
adenomas é difícil. 
 Devem ser sempre suspeitados, quando 
o tumor adrenal for > 6 cm e/ou cursar 
com hipercortisolismo associado a 
marcante hiperandrogenismo, na 
presença de achados à TC sugestivos 
de malignidade; 
o Hiperplasia adrenal micronodular 
bilateral: 
 O principal representante desta 
categoria é a doença adrenal 
nodular pigmentada primária (PPNAD), 
a qual pode ocorrer isoladamente ou, 
em mais de 90% dos casos, associada 
ao complexo de Carney (CNC). 
 Predomina no sexo feminino e 
caracteriza-se por pequenas glândulas 
adrenais com múltiplos e pequenos 
nódulos (< 6 mm) pigmentados, 
bilaterais (rodeados por córtex 
atrofiado); 
 A produção de cortisol pode ser 
variável, sendo frequentemente cíclica 
ou periódica. 
 Tipicamente, o hipercortisolismo da 
PPNAD manifesta-se em indivíduos com 
menos de 30 anos de idade (muitas 
vezes, antes dos 15 anos de idade); 
 Uma característica clínica marcante do 
CNC são as lesões cutâneas 
pigmentadas tipo sardas (sobretudo, 
em face, lábios e pálpebras) que 
podem estar presentes desde o 
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nascimento e têm seu número 
aumentado com o passar dos anos; 
o Hiperplasia adrenal macronodular 
primária: 
 Causa rara de hipercortisolismo, de 
fisiopatologia heterogênea, 
habitualmente insidiosa, que pode 
apresentar-se de forma uni ou bilateral, 
caracteristicamente com macronódulos 
adrenais. 
Distúrbios extra-adrenais 
o É a transformação adenomatosa ou maligna 
de restos embrionários ectópicos das 
adrenais; 
o Esses tecidos podem ter localização 
variada (eixo celíaco, testículos, cordões 
espermáticos, espaço retrohepático ou 
retrocaval, ligamento largo etc.); 
Síndrome de Cushing exógena ou 
iatrogênica: 
o O uso crônico de GC representa a causa 
mais comum de SC, devendo ser 
descartado em qualquer paciente com 
manifestações cushingoides. 
o Estas últimas costumam surgir com doses 
diárias excedendo 7,5 mg de prednisona, 
0,75 mg de DMS ou 30 mg de hidrocortisona 
o Ocasionalmente, o quadro pode ser 
desencadeado pelo uso prolongado de 
preparações nasais de GC (para o 
tratamento de rinite alérgica); 
o A utilização prolongada de cremes e colírios 
contendo GC pode também resultar em 
síndrome de Cushing exógena (SCE); 
o O emprego concomitantede substâncias 
que inibam a metabolização hepática dos 
GC pelo citocromo P450 (p. ex., itraconazol, 
inibidores de proteases, fluoxetina, sertralina 
etc.) aumenta o risco de SCE durante o uso 
de GC pelas vias oral ou inalatória; 
o Na SCE, devido à supressão do eixo HHA, 
encontram-se tipicamente baixos os níveis 
séricos e urinários de cortisol (exceto nos 
casos decorrentes do uso de 
hidrocortisona) e ACTH; 
o Os glicocorticóides exógenos inibem a 
secreção de CRH e ACTH, causando atrofia 
adrenocortical bilateral. As concentrações 
plasmáticas de ACTH, cortisol sérico e salivar 
e excreção urinária de cortisol (a menos que 
o cortisol seja o esteróide administrado) são 
todas baixas; 
 
FISIOPATOLOGIA: 
 O principal glicocorticoide produzido pelo 
córtex da glândula suprarrenal é o cortisol. 
 Em excesso, pode conduzir a uma gama de 
sintomas, podendo, inclusive, apresentar sinais 
neuropsiquiátricos de ansiedade, depressão, 
psicose, instabilidade emocional e apatia; 
 Em indivíduos saudáveis, a homeostase 
fisiológica dos corticotróficos é ajustada por 
fatores hipotalâmicos estimulatórios e 
inibitórios e pelo ciclo de feedback negativo 
dos glicocorticóides das glândulas supra-
renais; 
 O hipercortisolismo provoca atrofia seletiva 
das fibras musculares de contração rápida 
(tipo II), com a resultante redução da massa 
muscular e fraqueza muscular proximal; 
 Os glicocorticoides induzem gliconeogênese 
e inibem a captação da glicose pelas células, 
com resultantes hiperglicemia, glicosúria e 
polidipsia, simulando o diabetes melito; 
 Os efeitos catabólicos sobre as proteínas 
provocam a perda de colágeno e a 
reabsorção de osso; 
 A pele se torna fina, frágil, ferindo-se com 
facilidade; as estrias cutâneas são 
particularmente comuns na área abdominal. 
 Os glicocorticoides também reduzem a 
absorção de Ca2+ no trato gastrointestinal e 
aceleram sua eliminação via renal, promovendo 
uma menor oferta de Ca2+ para os ossos; 
 Há inibição dos osteoblastos, seguida de 
reabsorção óssea, que resulta no 
desenvolvimento de osteoporose, com o 
consequente aumento da suscetibilidade às 
fraturas; 
MORFOLOGIA 
 As alterações morfológicas nas glândulas 
suprarrenais também dependem da causa do 
hipercortisolismo e incluem: 
(1) atrofia cortical, 
(2) hiperplasia difusa, 
(3) hiperplasia macronodular ou micronodular 
ou 
(4) adenoma ou carcinoma. 
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 Nos pacientes nos quais a síndrome resulta de 
glicocorticoides exógenos, a supressão do 
ACTH endógeno resulta em atrofia cortical 
bilateral, devida à ausência de estímulo da 
zona fasciculada e da zona reticular pelo 
ACTH. A zona glomerulosa é de espessura 
normal. 
 Nos casos de hipercortisolismo endógeno, ao 
contrário, as adrenais são hiperplásicas ou 
contêm neoplasia cortical. A hiperplasia difusa 
é encontrada em pacientes com síndrome de 
Cushing dependente de ACTH; Ambas as 
glândulas estão aumentadas, sutil ou 
acentuadamente; 
o O córtex suprarrenal está difusamente 
espessado e variavelmente nodular, embora 
este último não seja tão pronunciado como 
nos casos de hiperplasia nodular 
independente de ACTH. 
o A cor amarela das glândulas difusamente 
hiperplásicas deriva da presença de células 
ricas em lipídios, que parecem vacuoladas 
à microscopia; 
 Na hiperplasia cortical primária, o córtex é 
quase inteiramente substituído por macro ou 
micronódulos, sendo estes últimos compostos por 
nódulos de pigmentação escura de 1-3 mm. O 
pigmento supõe-se ser lipofuscina, um pigmento 
de desgaste; 
 Os adenomas adrenocorticais são tumores 
amarelos circundados por cápsulas finas ou 
bem desenvolvidas; 
o Ao exame microscópico, elas são compostas 
por células semelhantes àquelas 
encontradas na zona fasciculada normal; 
 
 Os carcinomas associados à síndrome de 
Cushing, ao contrário, tendem a ser maiores do 
que os adenomas. Esses tumores são massas 
não encapsuladas que frequentemente 
excedem 200-300 g de peso, possuindo todas 
as características anaplásicas do câncer; 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: 
 Os sinais e sintomas da síndrome de Cushing 
representam um exagero das ações conhecidas 
dos glicocorticoides. 
 Entre as manifestações clássicas incluem-se 
ganho de peso, face arredondada (face de lua 
cheia), aumento da gordura 
supraclavicular/retrocervical (giba de búfalo), 
letargia, fraqueza, irregularidades menstruais, 
perda da libido, hirsutismo, acne, estrias 
cutâneas purpúricas, miopatia proximal, 
disfunção erétil e transtornos psiquiátricos (p. 
ex., depressão, ansiedade e, mais raramente, 
psicose). 
Sintomas: Gerais: obesidade, face de lua 
cheia, fraqueza, giba de búfalo; 
 Cutâneos: adelgaçamento da 
pele, pletora facial, 
Hirsutismo/alopecia, Calvície 
feminina, Estrias violáceas ou 
purpúricas, acne, cicatrização 
diminuída, Equimoses aos mínimos 
traumatismos ou espontâneas; 
 Gonadais: Irregularidade 
menstrual, diminuição da libido, 
disfunção erétil; 
 Neuropsiquiátricos: depressão, 
ansiedade ou instabilidade 
emocional, cefaleia, 
psicose/mania, disfunção 
cognitiva, distúrbios do sono; 
 Musculoesqueléticos: 
fraqueza/atrofia muscular, 
osteopenia ou fraturas, 
diminuição do crescimento linear 
em crianças; 
 Metabólicos: hipertensão, 
intolerância a lactose, esteatose 
hepática, nefrolitíase, alcalose 
hipocalêmica. 
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 Aspectos neurofisiológicos: A integridade da 
substância branca se encontra reduzida em 
todo o cérebro, além da redução de volume do 
hipocampo e da região pré-frontal que envolve 
o córtex cingulado anterior e o giro frontal 
medial; 
o As alterações encontradas foram 
combinadas com função de memória 
prejudicada e sintomas afetivos de 
depressão e ansiedade correlacionados 
com menores tamanhos da amigdala nos 
pacientes com a SC. Posteriormente, 
evidenciou-se também a presença de 
edemas e desmielinização dos tratos da 
substância branca; 
 Sua maior ou menor frequência dependerá da 
duração e da intensidade do hipercortisolismo; 
 Mais de 70% dos pacientes com SC manifestam 
sintomas psiquiátricos, que variam de 
ansiedade ou instabilidade emocional a 
depressão ou franca psicose. 
 Tais manifestações psiquiátricas podem ser a 
apresentação inicial da síndrome, a exemplo da 
hiperglicemia, da hipertensão, das fraturas 
osteoporóticas ou dos distúrbios gonadais; 
 Problemas associados, como hipertensão e 
diabetes melito (DM), são comuns e podem ser 
o motivo que leva os pacientes a procurar 
assistência médica; 
 
 Um achado quase invariável na SC pediátrica 
é a parada do crescimento, que pode 
preceder outras manifestações, como ganho de 
peso, retardo puberal, fadiga, depressão e 
hipertensão. 
o O hipercortisolismo antagoniza a ação do 
fator de crescimento semelhante à insulina1 
(IGF1) na placa de crescimento e, assim, a 
SC deve ser suspeitada em toda criança 
com história de ganho de peso e retardo do 
crescimento; 
o Em cerca de 40% dos casos, observa-se um 
quadro de virilização (clitoromegalia, 
aumento peniano e incremento da 
pilificação corporal) – resultante da 
produção excessiva de andrógenos 
adrenais; 
 
 Algumas características, tais como aumento na 
pressão intraocular, catarata, hipertensão 
intracraniana benigna, necrose asséptica da 
cabeça do fêmur, osteoporose e pancreatite, 
são mais comuns na SC iatrogênica do que na 
SC endógena. 
 Em contraste e outras características, 
notadamente hipertensão, hirsutismo e 
oligomenorreia/amenorreia, são mais 
prevalentes na SC endógena; 
 Os pacientes com SC costumam apresentar 
hipercoagulabilidade e risco aumentado de 
complicações tromboembólicas. Isso se deve, 
sobretudo, a aumento nos níveis séricos do fator 
de von Willebrand e do fator VIII induzido pelo 
cortisol; 
DIAGNÓSTICO 
 Diante da suspeita clínica de SC, deve-se,de 
início, descartar o uso de glicocorticoides (por 
qualquer via de administração), frequentemente 
omitido pelos pacientes; 
 A investigação da SC endógena inclui duas 
etapas: confirmação do hipercortisolismo e 
definição de sua etiologia. 
 Confirmação do hipercortisolismo: Os três 
principais são o teste de supressão noturna com 
1 mg de DMS (1 mgDST), a dosagem do cortisol 
salivar ao final da noite e a medida do cortisol 
livre urinário (em amostra de 24 h). 
o Recomenda-se a utilização de pelo menos 
dois desses testes; 
o Deve-se dosar o ACTH também; 
 A estratégia para confirmação diagnóstica da 
SC deve iniciar com a presença do quadro 
clínico, a avaliação do cortisol urinário livre 
(CUL) com duas ou três vezes medidas 
consecutivas, tem sido considerada padrão 
ouro, especialmente quando os valores de CUL 
excedam quatro vezes o valor basal. 
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 O diagnóstico por imagem é realizado 
através de ressonância magnética com 
contraste da hipófise, capaz de identificar os 
tumores da hipófise em mais de 50 % dos 
pacientes com DC. Para a adrenal é mais 
recomendado a TC; 
 
FÁRMACOS GLICOCORTICOIDES 
 
 Administração: Via oral, espaços sinoviais, 
saco conjuntival, pele e trato respiratório, 
intramuscular, intravenosa; 
 Transporte: a maior parte do cortisol está 
ligada às proteínas, principalmente à globulina 
de ligação aos corticosteroides (CBG) e à 
albumina. 
 Mecanismo de ação: 
o Receptores nucleares; 
o Influenciam a função da maioria das células; 
o Normalmente promovem ações demoradas; 
TRATAMENTO 
 Na SC de origem exógena, o tratamento 
consiste em diminuição gradual da dose do 
glicocorticoide utilizado pelo paciente. Além 
disso, essa terapia busca um restabelecimento 
do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e redução 
das manifestações clinicas. 
 A retirada repentina não é aconselhada, pois 
pode causar uma insuficiência adrenal aguda; 
 Para a SC endógena por adenoma hipofisário 
o tratamento é cirúrgico;