Síndrome de Cushing

Prévia do material em texto

Andressa – P3B FMO – 2021.1 
- Citar as ações fisiológicas dos glicocorticoides. 
♦Glicocorticoides: O cortisol, o principal 
glicocorticoide, exerce efeitos multissistêmicos, 
visto que praticamente todas as células expressam 
receptores de glicocorticoides. Os glicocorticoides, 
como o próprio nome sugere, desempenham um 
importante papel na regulação da 
homeostasia da glicose. Eles afetam o 
metabolismo intermediário, estimulam a 
proteólise e a gliconeogênese, inibem a 
síntese das proteínas musculares e aumentam 
a mobilização dos ácidos graxos. Seu efeito 
essencial consiste em aumentar os níveis de 
glicemia, daí sua designação de 
“glicocorticoides”. 
► No fígado, eles aumentam a expressão das 
enzimas gliconeogênicas, como a 
fosfoenolpiruvato-carboxiquinase, a 
tirosina-aminotransferase e a glicose-6-
fosfatase. 
► No músculo, os glicocorticoides 
interferem na translocação do transportador 
de glicose 4 para a membrana plasmática. 
► No osso e na cartilagem, eles diminuem 
a expressão e a ação do fator de crescimento 
semelhante à insulina 1, da proteína de ligação do 
fator de crescimento semelhante à insulina 1 e do 
hormônio do crescimento, afetando também as 
interações dos hormônios tireoidianos. A presença 
de níveis excessivos de glicocorticoides resulta 
em osteoporose e compromete o crescimento do 
esqueleto e a formação óssea ao inibir a síntese 
de osteoblastos e de colágeno. Os 
glicocorticoides, que estão presentes em níveis 
circulantes particularmente altos, são catabólicos e 
resultam em perda da massa corporal magra, 
incluindo osso e músculo esquelético. Eles 
modulam a resposta imune ao aumentar a síntese 
de citocinas anti-inflamatórias e ao diminuir a 
síntese de citocinas pró-inflamatórias, exercendo, 
assim, um efeito anti-inflamatório global. Seus 
efeitos anti-inflamatórios foram explorados pelo 
uso de análogos sintéticos de glicocorticoides, 
como a prednisona, no tratamento de doenças 
inflamatórias crônicas. 
► Na vasculatura, os glicocorticoides modulam a 
reatividade a substâncias vasoativas, como a 
angiotensina II e a noradrenalina. Essa interação 
torna-se evidente em pacientes com deficiência de 
glicocorticoides e manifesta-se na forma de 
hipotensão e diminuição da sensibilidade à 
administração de vasoconstritores. 
► No sistema nervoso central, eles modulam a 
percepção e a emoção e podem produzir alterações 
acentuadas no comportamento. Esse aspecto deve 
ser levado em consideração quando se administram 
análogos sintéticos, particularmente a pacientes 
idosos. 
♦ O excesso de glicocorticoides pode ser 
decorrente da superprodução por um tumor 
suprarrenal, da estimulação excessiva da síntese 
de glicocorticoides da suprarrenal pelo ACTH 
produzido por um tumor hipofisário ou tumor 
ectópico, ou à administração iatrogênica 
(prescrição feita pelo médico) de glicocorticoides 
sintéticos em excesso. A manifestação clínica do 
excesso de glicocorticoides, conhecida como 
síndrome de Cushing, pode ser dividida em duas 
categorias, dependendo de sua etiologia. 
► A síndrome de Cushing dependente de ACTH 
caracteriza-se por níveis elevados de 
glicocorticoides em consequência da estimulação 
excessiva pelo ACTH produzido por tumores 
hipofisários ou ectópicos (tecido extra-hipofisário). 
A fonte mais frequente de ACTH de produção 
ectópica é o carcinoma de pulmão de pequenas 
células. A secreção ectópica de ACTH em geral 
não é suprimida pela administração exógena de 
glicocorticoides (dexametasona), e essa 
característica é útil no diagnóstico diferencial. 
► Na síndrome de Cushing independente de 
ACTH, a produção excessiva de cortisol resulta de 
anormalidade na produção adrenocortical de 
glicocorticoides, independentemente da 
estimulação pelo ACTH. Com efeito, os níveis 
circulantes elevados de cortisol suprimem os 
Andressa – P3B FMO – 2021.1 
níveis de CRH e de ACTH no plasma. 
Clinicamente, a manifestação inicial mais 
comum do excesso de glicocorticoides consiste em 
ganho ponderal, que costuma ser central, mas que 
pode ser de distribuição generalizada; 
espessamento dos traços faciais, conferindo o 
aspecto típico de face redonda ou “face de lua 
cheia”; aumento do coxim adiposo dorso-cervical, 
constituindo a “giba de búfalo”, e aumento da 
gordura que sobressai acima da fossa 
supraventricular. 
► Os achados concomitantes frequentes incluem 
hipertensão, intolerância à glicose, diminuição ou 
ausência do fluxo menstrual em mulheres pré-
menopáusicas, diminuição da libido nos homens e 
equimoses espontâneas. A debilidade e a fraqueza 
musculares manifestam-se por dificuldade em 
subir escadas ou levantar de uma cadeira baixa. 
Nas crianças e nos adolescentes, o excesso de 
glicocorticoides causa a interrupção do 
crescimento linear e ganho ponderal excessivo. Os 
outros sintomas com frequência são acompanhados 
de depressão e insônia. Os pacientes idosos e 
aqueles com síndrome de Cushing crônica tendem 
a apresentar adelgaçamento da pele e osteoporose, 
com dor lombar e colapso vertebral, causado pelo 
aumento da renovação óssea, resultando em 
osteoporose. 
 
- Caracterizar a síndrome de Cushing (manifestações clínicas 
e níveis de CRH e ACTH). 
A síndrome de Cushing (SC) é a condição 
resultante da exposição prolongada a 
quantidades excessivas de glicocorticoides. Pode 
ser fruto da administração terapêutica prolongada 
de glicocorticoides (SC exógena ou iatrogênica) 
ou, bem menos frequentemente, da hiperprodução 
crônica de cortisol (SC endógena). 
‼SC endógena ainda persiste como a doença 
endócrina mais desafiadora em termos de avaliação 
diagnóstica. Diversos fatores contribuem para isso, 
entre eles o fato de muitas das manifestações 
clinico-laboratoriais da SC serem observadas 
em doenças bem mais frequentes (p. ex., 
obesidade e síndrome dos ovários policísticos), a 
eventual presença de alterações clinico-
laboratoriais muito sutis (que podem facilmente 
passar despercebidas) ou de hipercortisolismo 
cíclico, a inexistência de exames laboratoriais com 
adequada acurácia diagnóstica e a variabilidade 
biológica dos tumores. 
E p i d e m i o l o g i a 
A SC pode ocorrer em qualquer faixa etária, mas é 
mais comum em adultos, com idade mediana de 
41,4 anos ao diagnóstico, e predomínio no sexo 
feminino. Trata-se de doença rara, com estimada 
incidência de 2 a 5 casos novos por milhão de 
habitantes e prevalência de 37 a 39 por milhão em 
várias populações. No entanto, maior prevalência 
tem sido relatada para o hipercortisolismo 
subclínico (sobretudo, de origem adrenal) em 
indivíduos com diabetes tipo 2 mal controlado (2 a 
3%), hipertensão (0,5 a 1%), incidentalomas 
adrenais (até 10%) e osteoporose de início precoce 
(até 11%). 
‼ A SC está associada a elevadas taxas de 
morbidades e mortalidade (razão de mortalidade 
padronizada [SMR] entre 2,0 e 5,0), as quais são 
reduzidas, mas não necessariamente revertidas com 
o tratamento adequado. 
→ Entre pacientes com adenomas hipofisários 
secretores de ACTH (doença de Cushing) que 
obtiveram reversão do hipercortisolismo após a 
cirurgia transesfenoidal, normalização da SMR foi 
demonstrada em alguns estudos, mas não em todos. 
Da mesma forma, podem persistir, em uma 
significativa proporção de casos, fatores de risco 
cardiovasculares (obesidade, diabetes, hipertensão 
e dislipidemia), distúrbios psiquiátricos (depressão 
e ansiedade) e distúrbios cognitivos. 
E t i o l o g i a 
As causas da SC dividem-se em duas categorias, 
de acordo com os níveis do ACTH circulante: 
ACTH-dependentes (71 a 80% dos casos) e 
ACTH-independentes (20 a 29% dos casos). A 
doença de Cushing (DC) é a etiologia mais comum 
(cerca de dois terços dos casos), seguida das 
patologias adrenais e da síndrome do ACTH 
ectópico (SAE). 
♦ Síndrome de Cushing ACTH-dependente: 
ocorre quando o hipercortisolismo se origina da 
secreçãoexcessiva de ACTH. Em cerca 80 a 90% 
dos pacientes, o fator etiológico é um adenoma 
hipofisário secretor de ACTH (também chamado 
corticotropinoma ou adenoma corticotrófico), 
caracterizando a DC. Os casos restantes decorrem 
da secreção ectópica de ACTH ou, bem mais 
raramente, do hormônio liberador da corticotrofina 
(CRH). Em alguns casos, a fonte de secreção de 
ACTH pode permanecer incerta. 
‼Doença de Cushing: A DC resulta, na grande 
maioria dos casos, de um microadenoma (diâmetro 
< 10 mm) hipofisário secretor de ACTH. Apenas 
10 a 20% dos casos são associados a um 
macroadenoma, enquanto os carcinomas são 
extremamente raros. A DC tem predomínio no sexo 
Síndrome de Cushing x Doença de Cushing 
‼Síndrome é qualquer hipercortisolismo; 
‼ Doença é o hipercortisolismo causado especificamento 
por adenoma hipofisário hipersecretor de ACTH 
(corticotropinoma) 
 
Andressa – P3B FMO – 2021.1 
feminino (M:H = 8:1), início, em geral, entre 20 e 
40 anos e uma progressão lenta (vários anos de 
sintomas). Nos casos pré-puberais, contudo, há 
maior ocorrência no sexo masculino. 
♦ Síndrome do ACTH ectópico: Também 
chamada de secreção ectópica de ACTH, a SAE 
responde por 5 a 10% dos casos de SC e cerca de 
20% dos casos de SC ACTH-dependente. Ela é um 
pouco mais prevalente no sexo masculino, com 
maior incidência entre 40 e 60 anos. Em contraste, 
entre mulheres com SC ACTH-dependente, a DC é 
cerca de 9 vezes mais comum do que a SAE. É 
muito rara a ocorrência de SAE em crianças e 
adolescentes. SAE pode se originar de diversos 
tumores; porém, provavelmente, a causa mais 
comum é o carcinoma pulmonar de células 
pequenas. 
♦Síndrome de Cushing ACTH-independente 
►Distúrbios adrenais 
Os distúrbios adrenais primários representam até 
30% dos casos da síndrome de Cushing. Em geral, 
são causados por um adenoma (cerca de 80%) ou, 
menos comumente, um carcinoma produtor de 
cortisol. Os adenomas em geral medem menos de 
3 cm, são unilaterais e facilmente visualizados à 
tomografia computadorizada (TC) ou à ressonância 
magnética (RM). Em crianças com idade < 5 anos, 
os tumores adrenais, sobretudo os carcinomas, 
destacam-se como uma das principais causas, 
senão a mais prevalente. 
►Carcinomas: Os carcinomas adrenocorticais 
(CAC) representam cerca de 20% do total de casos 
de SC ACTH-independentes. Geralmente, são 
grandes (> 6 cm) quando diagnosticados, e até 10% 
são bilaterais. Sua distinção histológica com os 
adenomas pode ser, contudo, difícil. Devem ser 
sempre suspeitados quando o tumor adrenal for > 6 
cm e/ou cursar com hipercortisolismo associado a 
marcante hiperandrogenismo. A incidência dos 
CAC é de, aproximadamente, 0,2 por milhão ao 
ano. Eles são 1,5 vez mais comuns em mulheres e 
têm uma distribuição etária bimodal, com picos na 
infância e na adolescência, bem como ao final da 
vida. 
►Adenomas Em geral, são lesões pequenas (a 
maioria é < 3 cm) e unilaterais. Diferentemente dos 
CAC, tendem a cursar com hipercortisolismo de 
início mais gradual e menor intensidade, e a 
produzir apenas uma classe de esteroides. Ocorrem 
com mais frequência em torno de 35 anos de idade, 
são significativamente mais comuns em mulheres e 
têm incidência de, aproximadamente, 0,6 por 1 
milhão ao ano. 
Entre as manifestações clássicas associadas à 
síndrome de Cushing (SC) incluem-se ganho de 
peso, letargia, fraqueza, irregularidades 
menstruais, perda da libido, hirsutismo, acne, 
estrias cutâneas purpúricas, miopatia proximal, 
disfunção erétil e distúrbios psiquiátricos (p. ex., 
depressão, ansiedade e, mais raramente, psicose). 
Sua maior ou menor frequência dependerá da 
duração e da intensidade do hipercortisolismo. 
Mais de 70% dos pacientes com SC manifestam 
sintomas psiquiátricos, que variam de ansiedade ou 
instabilidade emocional a depressão ou franca 
psicose. Tais manifestações psiquiátricas podem, 
ocasionalmente, ser a manifestação inicial da 
síndrome, a exemplo da hiperglicemia, da 
hipertensão, das fraturas osteoporóticas ou dos 
distúrbios menstruais. Problemas associados, como 
hipertensão e diabetes melito, são comuns e podem 
ser o motivo que leva os pacientes a procurar 
assistência médica. Raramente, observa-se necrose 
asséptica da cabeça do fêmur, mas ela já foi 
relatada como manifestação inicial da síndrome 
‼Algumas características, tais como aumento na 
pressão intraocular, catarata, hipertensão 
intracraniana benigna, necrose asséptica da cabeça 
do fêmur, osteoporose e pancreatite, são mais 
comuns na SC iatrogênica do que na SC endógena, 
enquanto outras características, notadamente 
hipertensão, hirsutismo e 
oligomenorreia/amenorreia, são menos prevalentes 
na SC iatrogênica 
- Explicar os fundamentos do teste de supressão com 
dexametasona. 
A administração de uma pequena dose de 
dexametasona, um análogo glicocorticoide 
sintético, durante dois dias (em baixa dose) ou 
durante a noite (em dose mais alta) suprime a 
liberação de CRH e de ACTH e, portanto, a 
produção de cortisol. Esse teste baseia-se no fato 
de que, na maioria das situações, as células 
tumorais de corticotropos na doença de Cushing 
conservam alguma responsividade aos efeitos de 
retroalimentação negativa dos glicocorticoides. 
Diferentemente, isso não ocorre com tumores 
produtores de ACTH ectópico. O teste padronizado 
é efetuado em coletas de urina de 24 horas para 
determinação do cortisol ou de seu metabólito. Por 
conseguinte, o teste de dexametasona-CRH é 
utilizado para diferenciar o hipercortisolismo 
dependente de ACTH hipofisário (doença de 
Cushing) daquele dependente de ACTH ectópico 
(síndrome de Cushing). 
 
- Explicar o hipercortisolismo iatrogênico. 
:
Andressa – P3B FMO – 2021.1 
O uso crônico de glicocorticoides representa a 
causa mais comum de síndrome de Cushing, 
devendo ser descartado em qualquer paciente com 
manifestações cushingoides. Estas últimas 
costumam surgir com doses diárias excedendo 7,5 
mg de prednisona, 0,75 mg de dexametasona ou 30 
mg de hidrocortisona. 
► Ocasionalmente, o quadro pode surgir devido ao 
uso prolongado de preparações nasais de 
glicocorticoides (para o tratamento de rinite 
alérgica), o que, muitas vezes, não é informado 
pelo paciente, por julgar que não se trata de 
“remédios”. A utilização prolongada de cremes e 
colírios contendo glicocorticoides pode também 
resultar em síndrome de Cushing exógena (SCE). 
O emprego concomitante de substâncias que 
inibam o citocromo P450 (p. ex., itraconazol e 
inibidores de proteases) aumenta o risco de SCE 
durante o uso de glicocorticoides por via oral ou 
inalatória. A SCE foi também descrita em pacientes 
medicados com acetato de megestrol. Atenção: na 
SCE, devido à supressão do eixo HHA, encontram-
se tipicamente baixos os níveis séricos de cortisol 
(exceto nos casos decorrentes do uso de 
hidrocortisona) e ACTH. 
D i a g n ó s t i c o 
Diante da suspeita clínica de SC, deve-se, de 
início, descartar o uso de glicocorticoides (por 
qualquer via de administração), frequentemente 
omitido pelos pacientes. A investigação da SC 
endógena inclui duas etapas: confirmação do 
hipercortisolismo e definição de sua etiologia. 
‼ No entanto, a maioria dos protocolos de 
investigação utiliza, no mínimo, dois testes 
funcionais que enfocam diferentes aspectos da 
fisiopatologia do eixo HHA. A confirmação do 
estado de hipercortisolismo precisa ser 
estabelecida antes de qualquer tentativa para o 
diagnóstico diferencial. Caso contrário, essa 
abordagem resultará em diagnóstico equivocado e 
tratamento inadequado. 
♦Confirmação do hipercortisolismo: Os três 
principais instrumentos diagnósticos atualmente 
empregados para estabelecer o diagnóstico de SC 
são os testes de supressão com dexametasona 
(DST) em baixas doses, a dosagem do cortisol 
salivar ao final da noite (LNSC) e a medida do 
cortisol livre urinário (em amostra de24 horas). 
Como testes de segunda linha, dispõe-se da 
dosagem do cortisol sérico à meia noite e do teste 
da dexametasona-CRH 
► Na investigação da SC endógena, temos dado 
preferência ao teste de supressão noturna com 1 mg 
de dexametasona [DMS] (1 mg-DST) e ao cortisol 
salivar ao final da noite (LNSC) como 
rastreamento inicial. 
‼ Se o valor do cortisol sérico (CS) no 1 mgDST 
for < 1,8 μg/dℓ, na manhã seguinte às 8h, e o LNSC 
for normal em duas amostras (separadas em 24 a 48 
horas), praticamente fica descartado o 
diagnóstico (exceto nos casos de hipercortisolismo 
cíclico). 
‼ O achado de CS > 1,8 μg/dℓ e elevação do 
LNSC confirmam o diagnóstico, particularmente 
se o LNSC exceder em duas vezes o limite superior 
da normalidade (LSN). 
► Como alternativa ao LNSC, utiliza-se a dosagem 
do cortisol livre urinário (UFC), mais sujeito a 
resultados falso-negativos e falso-positivos. 
Valores além de 4 vezes o LSN são, contudo, 
patognomônicos da SC. A dosagem do UFC parece 
ser mais atraente em pacientes com o quadro 
clínico muito característico, indicativo de 
hipercortisolismo intenso, já que, nessa situação, o 
UFC está, em geral, elevado. Em contrapartida, em 
casos de hipercortisolismo leve a moderado ou 
hipercortisolismo cíclico, o UFC pode estar 
normal. Atualmente, temos reservado o 2 mg-DST, 
sobretudo, aos casos de resultados discordantes 
ou minimamente alterados, com outros testes de 
rastreamento 
- Citar as opções de tratamento da SC. //completar 
♦Se a causa é ACTH dependente (tumor hipofisário): 
→Cirurgia via transesfenoidal (doença de Cushing) ou 
abordagem de tumor primário (tumor ectópico); 
→ outros tratamentos medicamentosos específicos para o 
tumor, como agonistas dopaminérgicos, e radioterapia; 
→ Também pode inibir a esteroidogênese com medicações ou 
cirurgia (adrenalectomia total). 
 
S í n d r o m e d e C u s h i n g 
1. Sobre o cortisol, marque a alternativa mais 
adequada: 
A) O cortisol é produzido pela hipófise posterior após 
estímulo do ACTH. 
B) A liberação de CRH pela adeno-hipófise é regulada 
pelo peptídeo hipotalâmico, o hormônio de liberação 
da corticotrofina (ACTH) 
C) A liberação de cortisol é maior durante as primeiras 
horas de vigília, e os níveis declinam à medida que o 
dia prossegue. 
D) A maior parte do cortisol circula na sua forma livre. 
Andressa – P3B FMO – 2021.1 
 
2. Sobre a síndrome de Cushing, marque a alternativa 
mais adequada: * 
A) A principal causa de síndrome de Cushing é um 
tumor hipofisário produtor de ACTH. 
→ doença de cushing: causada pelo tumor 
B) Os carcinomas são as principais causas de síndrome 
de Cushing de origem adrenal. 
C) Síndrome de Cushing exógena pode ser causada 
por uso de corticoide tópico e inalatório. 
D) Pacientes com síndrome de Cushing exógena 
devem ser orientados a interromper o uso do 
medicamento abruptamente. 
 
03. Mulher, 27 anos, foi encaminhada ao 
endocrinologista para investigação de síndrome de 
Cushing. Quais manifestações clínicas e laboratoriais 
você esperaria encontrar nesta paciente? 
A) Obesidade central, rubor facial, acne. 
B) Hipertensão Arterial Sistêmica, osteoporose, 
estrias finas. 
→ estrias grossas 
C) Face em lua cheia, palidez facial, Diabetes 
Mellitus. 
→ não tem palidez 
D) Osteoporose, hipoglicemias frequentes, acne. 
→ não tem hipoglicemia 
 
‼Estrias surgem 
devido a problemas 
com o colágeno 
 
4. Homem de 34 
anos vem à consulta 
com quadro 
compatível de 
síndrome de 
Cushing. Traz os 
exames: Cortisol 
após 1 mg de dexametasona: 16,0 mcg/dL (VR: até 
1,8); Cortisol livre urinário (duas dosagens): 420 e 308 
mcg/24 h (VR: 21 a 111); ACTH (duas dosagens): 62 
e 56 pg/mL (VR: 10 a 45); tomografia de abdome: 
massa adrenal direita 1,6 cm. Qual a sua conduta? * 
A) Adrenalectomia unilateral direita. 
B) Ressonância Magnética de hipófise. 
C) Cateterização de adrenais. 
D) Iniciar cetoconazol 200 mg/dia. 
‼ACTH e cortisol elevados: não precisa solicitar 
tomografia; esse exame foi realizado incorretamente 
‼Caso esse tumor fosse secretor de ACTH, os valores 
de ACTH estariam baixos, por conta do feedback 
negativo 
 
5. Qual das alternativas abaixo é causa de síndrome de 
Cushing ACTH-dependente? * 
A) Doença de Cushing. 
B) Adenoma Adrenal. 
C) Cushing iatrogênico por uso de corticoide. 
D) Carcinoma Adrenal.