S4P1-SINDROME DE CUSHING

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S4P1-SÍNDROME DE CUSHING 
MORFOFISIOLOGIA DA GLÂNDULA 
ADRENAL 
CORTÉX SUPRARRENAL 
 Cada glândula suprarrenal contém um córtex, que 
produz hormônios esteroides, e uma medula, que 
sintetiza catecolaminas. 
 No córtex suprarrenal, a produção das três classes 
principais de esteroides ocorre em zonas 
específicas: 
 (1) a camada mais externa, a zona glomerulosa, 
produz mineralocorticoides, principalmente 
aldosterona; 
 (2) a camada intermediária, a zona fasciculada, 
produz glicocorticoides, principalmente cortisol; 
 (3) a camada mais interna, a zona reticular, produz 
“androgênios” suprarrenais, principalmente 
desidroepiandrosterona (DHEA) e seu conjugado 
sulfatado (DHEA-S). 
FUNÇÃO 
 As ações e a regulação dessas classes de esteroides 
diferem. 
 Os mineralocorticoides atuam por meio do receptor 
de mineralocorticoide renal para promover a 
reabsorção de sódio e a secreção de potássio. 
 Além dessa ação clássica, os mineralocorticoides 
exercem uma ação importante sobre o sistema 
vascular e podem exacerbar a síndrome metabólica. 
 A secreção de aldosterona é estimulada 
principalmente pela hiperpotassemia e pela 
angiotensina II (que, por sua vez, é estimulada pela 
hipovolemia e pelo excesso de renina). 
 Esses agentes aumentam a produção de aldosterona 
sintase para restaurar a homeostasia por meio dessa 
alça de retroalimentação. 
 A produção de aldosterona é estimulada em grau 
muito menor pelo hormônio adrenocorticotrófico 
(ACTH). 
 O cortisol e outros glicocorticoides atuam por meio 
do receptor de glicocorticoide do tipo 2 e suas 
isoformas. 
 As ações dessa classe de esteroides são muito mais 
amplas, incluindo efeitos sobre o processamento 
dos carboidratos, metabolismo dos lipídios e do 
cálcio e sistemas imune e nervoso. 
 A produção de cortisol é regulada principalmente 
pelo ACTH, que é secretado de acordo com um 
ritmo circadiano em resposta ao hormônio de 
liberação de corticotropina (CRH), de modo que os 
níveis de cortisol são mais elevados pela manhã e 
caem para um valor mínimo em torno de meia-
noite. 
 O cortisol coordena a produção de ACTH por meio 
de retroalimentação negativa sobre a hipófise 
(ACTH) e o hipotálamo (CRH). 
 A secreção de vasopressina também desempenha 
um papel na estimulação da liberação de ACTH. 
 A DHEA e o DHEA-S são os produtos mais 
abundantes da glândula suprarrenal. 
 Exercem seus efeitos estrogênicos e androgênicos 
como pró-hormônios e são convertidos em 
estrogênios e em testosterona nos tecidos 
periféricos e ativam os receptores de androgênios e 
estrogênios. 
 
 
AÇÕES DO CORTISOL 
Metabolismo da glicose 
Estimula a gliconeogênese 
Diminui o uso de glicose pelos tecidos 
Metabolismo proteico 
Aumenta a degradação de proteínas 
Aumenta os níveis das proteínas plasmáticas 
Metabolismo das gorduras 
Aumenta a mobilização dos ácidos graxos 
Aumenta o uso dos ácidos graxos 
Ação anti-inflamatória (níveis farmacológicos) 
Estabiliza as membranas lisossômicas das células 
inflamatórias, prevenindo a secreção de mediadores 
inflamatórios 
Diminui a permeabilidade capilar para prevenir o edema 
inflamatório 
Deprime a fagocitose pelos leucócitos para reduzir 
a secreção de mediadores inflamatórios 
Suprime a resposta imune 
Causa atrofia do tecido linfoide 
Diminui os eosinófilos 
Diminui a formação de anticorpos 
Diminui o desenvolvimento de imunidade celular 
Reduz a febre 
Inibe a atividade de fibroblastos 
Efeito psíquico 
Pode contribuir para a instabilidade emocional 
Efeito permissivo 
Facilita a resposta dos tecidos às influências 
humorais e neurais, como aquela das catecolaminas, 
durante traumatismos e estresse extremo 
MEDULA SUPRARRENAL E 
CATECOLAMINAS 
 A medula suprarrenal ocupa a porção central da 
glândula suprarrenal. 
 As células adrenomedulares são denominadas 
células cromafins. 
 As catecolaminas são substâncias que contêm 
catecol (o-di-hidroxibenzeno) e uma cadeia lateral 
com um grupo amino – o núcleo catecol. 
 A epinefrina é sintetizada e armazenada na medula 
suprarrenal e liberada na circulação sistêmica. 
 A norepinefrina é sintetizada e armazenada não 
apenas na medula suprarrenal, mas também nos 
nervos simpáticos periféricos. 
 A dopamina, a precursora da norepinefrina, é 
encontrada na medula suprarrenal e nos nervos 
simpáticos periféricos. 
 As catecolaminas exercem numerosas ações 
cardiovasculares e metabólicas, incluindo aumento 
da frequência cardíaca, da pressão arterial, da 
contratilidade do miocárdio e da velocidade da 
condução cardíaca. 
 Suas ações biológicas são mediadas por três tipos 
de receptores adrenérgicos específicos: α, β e DA; 
os subtipos desses receptores são α1, α2, β1, β2, β3, 
DA1 e DA2. 
 O subtipo α1 é um receptor pós-sináptico, que 
medeia a contração vascular e do músculo liso; sua 
estimulação provoca vasoconstrição e elevação da 
pressão arterial. 
 Os receptores α2 estão localizados nas terminações 
nervosas simpáticas pré-sinápticas e, quando 
ativados, inibem a liberação de norepinefrina; a sua 
estimulação provoca supressão do fluxo simpático 
central e diminuição da pressão arterial. 
 A estimulação do receptor β1 produz efeitos 
inotrópicos e cronotrópicos positivos sobre o 
coração, aumento da secreção de renina pelo rim e 
lipólise nos adipócitos, bem como broncodilatação, 
vasodilatação no músculo esquelético, 
glicogenólise e aumento da liberação de 
norepinefrina das terminações nervosas simpáticas. 
 O receptor β3 regula o gasto energético e a lipólise. 
 Os receptores DA1 estão localizados na vasculatura 
encefálica, renal, mesentérica e coronariana, e a sua 
estimulação provoca vasodilatação nesses leitos 
vasculares. 
 Os receptores DA2 são pré-sinápticos e estão 
localizados nas terminações nervosas simpáticas, 
nos gânglios simpáticos e no encéfalo; a sua 
estimulação inibe a liberação de norepinefrina, a 
transmissão ganglionar e a liberação de prolactina. 
 As catecolaminas são sintetizadas a partir da 
tirosina por um processo de hidroxilação e 
descarboxilação. 
 A tirosina provém do alimento ou é sintetizada a 
partir da fenilalanina no fígado e entra nos 
neurônios e nas células cromafins por transporte 
ativo. 
 A tirosina é convertida a 3,4-di-hidroxifenilalanina 
(dopa) pela tirosina hidroxilase, a etapa limitadora 
de velocidade na síntese das catecolaminas. A α-
metil-p-tirosina (metirosina) é um inibidor da 
tirosina-hidroxilase, que pode ser utilizada 
terapeuticamente em pacientes que apresentam 
tumores secretores de catecolaminas. 
 A L-aminoácido aromático descarboxilase catalisa 
a descarboxilação da dopa em dopamina. 
 A dopamina é transportada ativamente para dentro 
das vesículas granuladas para ser hidroxilada a 
norepinefrina pela dopamina β-hidroxilase. Essas 
reações ocorrem na vesícula sináptica dos 
neurônios adrenérgicos e nas células cromafins da 
medula suprarrenal. 
 Na medula suprarrenal, a norepinefrina é liberada a 
partir dos grânulos no citoplasma, onde a 
feniletanolamina N-metiltransferase a converte em 
epinefrina. 
 A expressão da feniletanolamina N-metiltransferase 
é regulada de maneira positiva pelos 
glicocorticoides. Por conseguinte, os tumores 
secretores de catecolaminas que secretam 
principalmente epinefrina estão localizados na 
medula suprarrenal. No tecido medular normal das 
glândulas suprarrenais, cerca de 80% da 
catecolamina liberada consistem em epinefrina. 
 A meia-vida biológica das catecolaminas 
circulantes situa-se entre 10 e 100 segundos. Em 
consequência, as concentrações plasmáticas de 
catecolaminas exibem amplas flutuações. 
 As catecolaminas são removidas da circulação por 
meio de recaptação pelas terminações nervosas 
simpáticas, ou por metabolismo através de duas vias 
enzimáticas, seguidos de conjugação com sulfato e 
excreção renal. 
 Quase 90% das catecolaminasliberadas nas 
sinapses simpáticas são captadas localmente pelas 
terminações nervosas (captação 1). 
 A captação 1 pode ser bloqueada pela cocaína, pelos 
antidepressivos tricíclicos e pela fenotiazina. 
 Os tecidos extraneuronais também captam 
catecolaminas (captação 2). Essas catecolaminas 
são metabolizadas, em sua maioria, pela catecol-O-
metiltransferase. 
 A metanefrina e a normetanefrina são oxidadas pela 
monoamina oxidase a ácido vanililmandélico por 
meio de desaminação oxidativa. 
 A monoamina oxidase também pode oxidar a 
epinefrina e a norepinefrina a ácido 3,4-di-
hidroximandélico, que é então convertido pela 
catecol-O-metiltransferase em ácido 
vanililmandélico. 
 Na vesícula de armazenamento, a norepinefrina é 
protegida do metabolismo pela monoamina 
oxidase. A monoamina oxidase e a catecol-O-
metiltransferase metabolizam a dopamina a ácido 
homovanílico. 
SINDROME DE CUSHING 
 A síndrome de Cushing (SC) é a condição resultante 
da exposição prolongada a quantidades excessivas 
de glicocorticoides (GC). 
 Pode resultar da administração prolongada de doses 
suprafisiológicas de GC (SC exógena ou 
iatrogênica) ou, bem menos frequentemente, da 
hiperprodução crônica de cortisol (SC endógena). 
EPIDEMIOLOGIA 
 A SC endógena pode ocorrer em qualquer faixa 
etária, mas é mais comum em adultos, com idade 
mediana de 41,4 anos ao diagnóstico, e predomínio 
no sexo feminino. 
 Trata-se de doença rara, com incidência estimada de 
0,7 a 2,4 casos novos por milhão de habitantes por 
ano e prevalência estimada de 37 a 39 por milhão 
em várias populações. 
 Maior prevalência foi relatada para o 
hipercortisolismo subclínico (HCSC) em 
indivíduos com diabetes melito tipo 2 (DM2) mal 
controlado (2 a 3%), hipertensão (0,5 a 1%), 
incidentalomas adrenais (até 10%) e osteoporose de 
início precoce (até 11%). 
 A SC está associada a elevadas taxas de morbidade 
e mortalidade. 
ETIOLOGIA 
 As causas da SC dividem-se em duas categorias, de 
acordo com os níveis circulantes de ACTH, também 
chamado corticotrofina: ACTH-dependentes (71 a 
80% dos casos) e ACTH-independentes (20 a 29% 
dos casos). 
 A doença de Cushing (DC) é a etiologia mais 
comum (cerca de dois terços dos casos), seguida dos 
distúrbios adrenais e da síndrome do ACTH 
ectópico (SAE). 
SÍNDROME DE CUSHING ACTH-DEPENDENTE 
 A SC ACTH-dependente ocorre quando o 
hipercortisolismo se origina da secreção excessiva 
de ACTH. 
 Em cerca de 80 a 90% dos pacientes, o fator 
etiológico é um adenoma hipofisário secretor de 
ACTH (também denominado corticotropinoma ou 
adenoma corticotrófico), caracterizando a DC. 
 Os casos restantes decorrem da secreção ectópica de 
ACTH ou, bem mais raramente, do hormônio 
liberador da corticotrofina (CRH). 
DOENÇA DE CUSHING 
 A DC resulta, na maioria dos casos, de um 
microadenoma (diâmetro < 10 mm) hipofisário 
secretor de ACTH. 
 Apenas 10 a 20% dos casos são associados a um 
macroadenoma, e os carcinomas são extremamente 
raros. 
 A DC tem predomínio no sexo feminino (M:H = 
8:1), início, em geral, entre 20 e 40 anos de idade e 
progressão lenta (vários anos de sintomas). 
 Nos casos pré-puberais, contudo, há maior 
ocorrência no sexo masculino. 
 Raramente, a DC surge como parte da neoplasia 
endócrina múltipla (MEN) tipos 1 ou 4, ou em 
consequência de mutações germinativas do gene da 
proteína de interação do receptor aril-
hidrocarboneto (AIP). 
 Recentemente, tem sido mostrado que mutações no 
gene da protease 8 ubiquitina-específica (USP8) são 
frequentes nos corticotropinomas. 
SÍNDROME DO ACTH ECTÓPICO 
 Também chamada de secreção ectópica de ACTH, 
a SAE integra 5 a 10% dos casos de SC e cerca de 
20% dos casos de SC ACTH-dependente. 
 Ela é um pouco mais prevalente no sexo masculino, 
com maior incidência entre 40 e 60 anos de idade. 
 Em contraste, entre mulheres com SC ACTH-
dependente, a DC é cerca de 9 vezes mais comum 
do que a SAE. 
 É muito rara a ocorrência de SAE em crianças e 
adolescentes. 
 A SAE pode originar-se de diversos tumores, 
porém, provavelmente, a causa mais comum é o 
carcinoma pulmonar de células pequenas. Estima-
se que até 12% dos casos desse carcinoma 
desencadeiem a SAE. 
 Outras causas bem documentadas são os 
carcinoides tímicos e, menos comumente, os 
carcinoides de outros órgãos (vesícula, fígado, 
intestino delgado, cólon etc.), o feocromocitoma, o 
carcinoma de ilhotas pancreáticas e o carcinoma 
medular da tireoide (CMT). 
 Causas bem mais raras de SAE incluem outros tipos 
de carcinomas (p. ex., ilhotas pancreáticas, ovário, 
próstata, vesícula biliar, células pequenas da vagina 
etc.), tumores ovarianos (p. ex., androblastoma, 
carcinoma de células de Sertoli, tumor carcinoide, 
teratoma e tumor de células esteroides), 
paraganglioma nasal, neuroblastoma olfatório etc. 
SÍNDROME DO CRH ECTÓPICO 
 Esta síndrome é bastante rara (menos de 30 casos 
descritos na literatura) e difícil de ser diagnosticada. 
A maioria dos casos é secundária a carcinoides 
brônquicos, CMT e carcinoma prostático. A 
secreção combinada de ACTH e CRH é muito mais 
comum do que a secreção isolada de CRH. 
SÍNDROME DE CUSHING ACTH-INDEPENDENTE 
DISTÚRBIOS ADRENAIS 
 Os distúrbios adrenais primários representam até 
30% dos casos da SC. 
 Em geral, são causados por um adenoma (cerca de 
80%) ou, menos comumente, um carcinoma 
produtor de cortisol. 
 Normalmente os adenomas medem menos de 3 cm, 
são unilaterais e facilmente visualizados à 
tomografia computadorizada (TC) ou à ressonância 
magnética (RM). 
 Causas muito raras de SC de origem adrenal são a 
hiperplasia nodular pigmentada primária bilateral, o 
complexo de Carney, a hiperplasia adrenal 
macronodular bilateral e a síndrome de McCune-
Albright (SMA). 
 Em crianças com idade < 5 anos, os tumores 
adrenais, sobretudo os carcinomas, destacam-se 
como uma das principais causas, senão a mais 
prevalente. 
CARCINOMAS 
 Os carcinomas adrenocorticais (CAC) representam 
cerca de 20% do total de casos de SC ACTH-
independentes. 
 Geralmente, são grandes (> 6 cm), quando 
diagnosticados, e até 10% são bilaterais. 
 Devem ser sempre suspeitados, quando o tumor 
adrenal for > 6 cm e/ou cursar com 
hipercortisolismo associado a marcante 
hiperandrogenismo, na presença de achados à TC 
sugestivos de malignidade. 
ADENOMAS 
 Em geral, são lesões pequenas (a maioria é < 3 cm) 
e unilaterais, com características de benignidade. 
 Diferentemente dos CAC, tendem a cursar com 
hipercortisolismo de início mais gradual e menor 
intensidade, bem como produção excessiva de 
apenas uma classe de esteroides. 
 Ocorrem com mais frequência em torno de 35 anos 
de idade, são significativamente mais comuns em 
mulheres. 
 Mutações ou a ativação das vias de sinalização 
dependentes de monofosfato de adenosina cíclico 
(cAMP) ou da β-catenina foram relatadas em 
adenomas. 
 Aberrantes expressão e função de vários receptores 
acoplados à proteína G (GPCR) são igualmente 
descritas, mas são mais comuns na hiperplasia 
adrenal macronodular bilateral. 
 Mutações somáticas do GNAS foram relatadas em 
5 a 17% dos adenomas secretores de cortisol, ao 
passo que a frequência de mutações no gene da β-
catenina (CTNNB1) atingiram 16%. 
 Mutações somáticas no gene da subunidade 
reguladora da proteinoquinase A tipo 1A 
(PRKAR1A) são observadas em 20% dos 
adenomas, e perdas no locus PRKAR1A, em 23%. 
 Interessantemente, 3 mutações somáticas no gene 
que codifica a subunidade catalítica da 
proteinoquinase A (PRKACA) foram identificadas 
em 35 a 65% dos adenomas de pacientes com SC 
franca, mas raramente em adenomas associados ao 
HCSC. 
 A ausência dessas mutações explicaria por que estes 
últimos adenomas raramente evoluem para SC com 
o tempo. 
HIPERPLASIA ADRENAL MICRONODULAR BILATERAL 
 O principal representantedesta categoria é a doença 
adrenal nodular pigmentada primária (PPNAD), a 
qual pode ocorrer isoladamente ou, em mais de 90% 
dos casos, associada ao complexo de Carney 
(CNC). 
 PPNAD é encontrada em 25 a 60% dos pacientes 
com CNC, o qual é familiar (herança autossômica 
dominante) em mais de 70% dos casos; nos demais, 
é esporádica, sem antecedentes familiares 
(mutações de novo). 
 O gene mais comumente envolvido é o PRKAR1A 
(localizado no 17q22-24) e mais de 120 mutações já 
foram descritas. 
 PPNAD é uma forma muito rara de SC, com um 
pouco mais de 100 casos descritos na literatura. 
 Predomina no sexo feminino e caracteriza-se por 
pequenas glândulas adrenais com múltiplos e 
pequenos nódulos (< 6 mm) pigmentados, bilaterais 
(rodeados por córtex atrofiado), que, contudo, 
podem alcançar 1,5 cm nos pacientes com a 
progressão da doença. 
 Na TC, os cortes precisam ser < 3 mm; caso 
contrário, os nódulos podem passar despercebidos. 
 A produção de cortisol pode ser variável, sendo 
frequentemente cíclica ou periódica. 
 Por isso, muitas vezes, observa-se elevação 
paradoxal do cortisol durante os testes de supressão 
com dexametasona (DMS). 
 Tipicamente, o hipercortisolismo da PPNAD 
manifesta-se em indivíduos com menos de 30 anos 
de idade (muitas vezes, antes dos 15 anos de idade) 
e, ocasionalmente, nos primeiros 2 a 3 anos de vida. 
 Uma característica clínica marcante do CNC são as 
lesões cutâneas pigmentadas tipo sardas (sobretudo, 
em face, lábios e pálpebras) que podem estar 
presentes desde o nascimento e têm seu número 
aumentado com o passar dos anos. 
 O tratamento de escolha da PPNAD é a 
adrenalectomia bilateral. 
 As principais manifestações do raro CNC incluem-
se lesões pigmentadas de pele e mucosa, mixomas 
cardíacos, cutâneos e em outros órgãos, além de 
tumores endócrinos múltiplos. O principal distúrbio 
endócrino é a PPNAD. 
HIPERPLASIA ADRENAL MACRONODULAR PRIMÁRIA 
 A hiperplasia adrenal macronodular primária 
(HAMP) é uma causa rara de hipercortisolismo, de 
fisiopatologia heterogênea, habitualmente 
insidiosa, que pode apresentar-se de forma uni ou 
bilateral, caracteristicamente com macronódulos 
adrenais. 
 
Manchas tipo sardas (lentigens) encontradas em pelo menos um 
terço dos pacientes com o complexo de Carney, em pálpebras 
(A), lábios e face (B). 
ETIOLOGIA E GENÉTICA 
 Diversos fenômenos caracterizam a 
heterogeneidade desta doença, sendo a maioria dos 
casos explicada com base na expressão aberrante ou 
anômala nas glândulas adrenais de receptores 
hormonais que não estão normalmente presentes 
(expressão ectópica) ou pela expressão amplificada 
de receptores habitualmente presentes (expressão 
eutópica). 
 Assim, a secreção de cortisol nesses pacientes é 
mediada por receptores para o peptídeo inibidor 
gástrico (GIP), vasopressina, catecolaminas, 
interleucina-1, leptina, hormônio luteinizante (LH), 
serotonina ou, eventualmente, por outros ligantes 
não reconhecidos. 
 Não há indícios de mutações nos genes para esses 
receptores, cuja ativação estimula a proteína G e o 
cAMP, iniciando os processos de esteroidogênese e 
de proliferação celular. 
 Estudos mais recentes demonstram mutações 
germinativas no gene armadillo repeat containing 5 
(ARMC5) em mais de 50% dos casos na forma 
familiar autossômica dominante de hiperplasia 
adrenal macronodular, incluindo vários casos 
aparentemente esporádicos; 
 Esse gene atua como supressor tumoral e na 
regulação da esteroidogênese. 
 Além disso, há uma possível associação de 
mutações no ARMC5 com o desenvolvimento de 
meningiomas em pacientes com HAMP. 
 
 
Principais alterações encontradas nas células fasciculadas do 
córtex adrenal relacionadas à etiologia da hiperplasia adrenal 
macronodular primária (HAMP). Em alguns macronódulos 
hiperplásicos adrenais, o estímulo a receptores (não mutados) 
expressos de forma anômala provoca a secreção de cortisol, 
mas também de derivados da pró-opiomelanocortina (POMC), 
como ACTH, amplificando o efeito de estímulo sobre a síntese 
de cortisol. As mutações genéticas estão relacionadas à HAMP 
na forma hereditária, como no gene armadillo repeat containing 
5 (ARMC5) e na neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1). 
DISTÚRBIOS EXTRA-ADRENAIS 
 Muito excepcionalmente, a etiologia da SC ACTH-
independente é a transformação adenomatosa ou 
maligna de restos embrionários ectópicos das 
adrenais. 
 Esses tecidos podem ter localização variada (eixo 
celíaco, testículos, cordões espermáticos, espaço 
retro-hepático ou retrocaval, ligamento largo etc.), 
mas a maioria é não funcionante. 
 Em um caso notável, a lesão apresentava-se como 
um nódulo pararrenal esquerdo. 
 Outras vezes, ela pode simular um tumor primário 
dos órgãos nos quais se encontram restos 
adrenais.56 Mais raros ainda são os relatos de 
carcinomas ovarianos58 ou feocromocitomas 
secretores de cortisol como causa de SC ACTH-
independente. 
OUTRASCONSIDERAÇÕES CLÍNICAS 
ESTADOS DE PSEUDO-CUSHING 
 Refere-se a certas condições que se manifestam 
com um fenótipo clínico e/ou laboratorial similar ao 
da SC, associado a hipercortisolismo leve ou 
moderado (ou seja, valor do cortisol livre urinário, 
no máximo, 3 a 4 vezes o limite superior da 
normalidade). 
 Diversas situações podem levar ao EPC, sendo a 
depressão e o etilismo crônico as mais 
reconhecidas. 
 Outras causas relevantes são obesidade 
(principalmente, a visceral), síndrome dos ovários 
policísticos, síndrome de abstinência alcoólica, 
insuficiência renal crônica, síndrome de resistência 
ao GC generalizada e outras doenças psiquiátricas 
(p. ex., síndrome do pânico, ansiedade crônica, 
psicoses e anorexia nervosa). 
 O hipercortisolismo no EPC não apresenta uma 
causa bem definida. 
 Acredita-se que decorra, sobretudo, do aumento de 
secreção de CRH, em função da hiperativação do 
eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HHA). 
 Em geral, para uma adequada distinção diagnóstica 
entre SC e EPC, é necessário tratar ou eliminar o 
fator indutor do hipercortisolismo. 
 Por exemplo, demonstrou-se, muitas vezes, que é 
imprescindível adotar a abstinência etílica por um 
período de cerca de 2 a 4 meses para que o eixo 
HHA retorne ao estado normal. 
 
SÍNDROME DE CUSHING EXÓGENA OU 
IATROGÊNICA 
 O uso crônico de GC representa a causa mais 
comum de SC, devendo ser descartado em qualquer 
paciente com manifestações cushingoides. 
 Estas últimas costumam surgir com doses diárias 
excedendo 7,5 mg de prednisona, 0,75 mg de DMS 
ou 30 mg de hidrocortisona. 
 Ocasionalmente, o quadro pode ser desencadeado 
pelo uso prolongado de preparações nasais de GC 
(para o tratamento de rinite alérgica), o que, muitas 
vezes, não é informado pelos pacientes, por 
julgarem que são inócuas e de efeitos limitados ao 
nariz. 
 A utilização prolongada de cremes e colírios 
contendo GC pode também resultar em síndrome de 
Cushing exógena (SCE). 
 O emprego concomitante de substâncias que inibam 
a metabolização hepática dos GC pelo citocromo 
P450 (p. ex., itraconazol, inibidores de proteases, 
fluoxetina, sertralina etc.) aumenta o risco de SCE 
durante o uso de GC pelas vias oral ou inalatória. 
 Alguns autores têm utilizado a terminologia 
síndrome de Cushing factícia, quando o uso de GC 
é deliberadamente omitido pelos pacientes, 
ocasionando grande dificuldade diagnóstica. 
 Na SCE, devido à supressão do eixo HHA, 
encontram-se tipicamente baixos os níveis séricos e 
urinários de cortisol (exceto nos casos decorrentes 
do uso de hidrocortisona) e ACTH. 
 Contudo, existe a possibilidade de reações cruzadas 
com GC sintéticos (sobretudo, a prednisolona), 
gerando valores falsamente elevados do cortisol, os 
quais podem ser desmascarados, quando se utiliza a 
cromatografia líquida associada à espectrometria de 
massas em tandem (HPLC-MS/MS). 
■ SÍNDROME DE CUSHING CÍCLICA 
Por motivos desconhecidos, certos pacientes com 
SC apresentam secreção cíclica de cortisol, que 
pode flutuar e remitir espontaneamente, por muitos 
meses e, até mesmo, anos. 
 Os sinais e sintomas da SC, como miopatia, 
hipertensão e diabetes, oscilam com o nível de 
cortisol circulante. 
 Essa dinâmica pode causar considerável dificuldade 
diagnóstica, e, não raramente, são necessárias 
reinvestigações em várias ocasiões. 
 É crucial que qualquer avaliação diagnóstica apenas 
seja feita quando houver hipercortisolemia, de 
modo que repetidas admissões no serviço de 
endocrinologia podem ser necessárias. 
 Ciclicidade pode ocorrer com todas as causas de 
SC. 
 Dos 65 casos, ela originou-se de um adenoma 
hipofisário corticotrófico em 54%, de produção 
ectópica de ACTH em 26% e de um tumor adrenal 
em cerca de 11%, sendo o restante não classificado. 
HIPERCORTISOLISMO SUBCLÍNICO 
 Também denominado secreção autônoma de 
cortisol, o HCSC caracteriza-se pela ausência de 
sinais ou sintomas clássicos de hipercortisolismo 
em indivíduos com evidência laboratorial de 
produção aumentada de cortisol. 
 O HCSC tem sido descrito em 5 a 30% dos 
pacientes com incidentalomas adrenais, por sua vez 
encontrados em 4 a 6% da população adulta. 
 Embora os pacientes com HCSC não apresentem os 
estigmas clássicos do hipercortisolismo, eles têm 
alta prevalência de obesidade, hipertensão e DM2, 
bem como de redução da densidade mineral óssea. 
 Existem também evidências de que o HCSC se 
associe a risco aumentado de fraturas vertebrais e 
infarto agudo do miocárdio. 
 A maior preocupação com esses tumores, 
entretanto, é o risco do desenvolvimento de 
insuficiência adrenal aguda no pós-operatório (às 
vezes, fatal), caso os pacientes não recebam GC. 
SÍNDROME DE CUSHING DURANTE A 
GRAVIDEZ 
 A gravidez é rara em mulheres com SC, com cerca 
de 150 casos relatados na literatura mundial até 
2010, uma vez que o hiperandrogenismo e o 
hipercortisolismo suprimem a secreção hipofisária 
de gonadotrofinas. 
 No entanto, se não tratada, a SC resulta em alta 
morbimortalidade materno-fetal. 
 A etiologia da SC difere em grávidas e não 
grávidas. Assim, os tumores adrenocorticais 
(sobretudo, os adenomas) respondem por uma 
porcentagem desproporcionalmente elevada de 
casos de SC na gravidez (cerca de 55%), em 
comparação com 14 a 30% na população não 
gestante. 
 Por outro lado, a DC parece ser menos comum na 
gravidez, com taxas de 63 a 69% na população 
geral, em comparação com 33% em 122 gestantes. 
 A explicação para esse fato seria, possivelmente, 
maior taxa de ciclos ovulatórios em mulheres com 
adenomas adrenais (menor produção de 
andrógenos). 
SÍNDROME DE CUSHING PEDIÁTRICA 
 A SC pode ocorrer em qualquer idade; contudo, as 
etiologias diferem de acordo com os grupos etários. 
 Em algumas séries, distúrbios adrenais (incluindo 
adenomas e carcinomas, PPNAD e SMA) 
correspondem a 65% dos casos em crianças. 
 Em outras, a DC aparece como a etiologia mais 
prevalente no grupo etário acima de 5 anos. 
 Em contraste, a secreção ectópica de ACTH é 
extremamente rara na infância. 
 A SC exógena ou iatrogênica é comum em crianças 
e, na maioria das vezes, resulta da administração 
indevida de GC pelos pais ou cuidadores. Um 
achado quase invariável na SC pediátrica é a parada 
do crescimento, que pode preceder outras 
manifestações, como ganho de peso, retardo 
puberal, fadiga, depressão e hipertensão. 
ASPECTOS CLÍNICOS 
 Entre as manifestações clássicas associadas à 
síndrome de Cushing (SC) incluem-se ganho de 
peso, letargia, fraqueza, irregularidades menstruais, 
perda da libido, hirsutismo, acne, estrias cutâneas 
purpúricas, miopatia proximal, disfunção erétil e 
transtornos psiquiátricos (p. ex., depressão, 
ansiedade e, mais raramente, psicose). 
 Sua maior ou menor frequência dependerá da 
duração e da intensidade do hipercortisolismo. 
 Mais de 70% dos pacientes com SC manifestam 
sintomas psiquiátricos, que variam de ansiedade ou 
instabilidade emocional a depressão ou franca 
psicose. 
 Tais manifestações psiquiátricas podem, 
ocasionalmente, ser a apresentação inicial da 
síndrome, a exemplo da hiperglicemia, da 
hipertensão, das fraturas osteoporóticas ou dos 
distúrbios gonadais. 
 Problemas associados, como hipertensão e diabetes 
melito (DM), são comuns e podem ser o motivo que 
leva os pacientes a procurar assistência médica. 
 Raramente, observa-se necrose asséptica da cabeça 
do fêmur, mas ela já foi relatada como manifestação 
inicial da síndrome. 
 
Síndrome de Cushing por uso de Trok® (betametasona creme), 
para prevenção de assaduras, recomendado pela enfermeira do 
Programa Saúde da Família. B. Trinta dias após a interrupção 
do medicamento. 
 
 Os sinais associados à SC são extremamente 
variados e diferem em sua gravidade; porém, muitas 
vezes, são inespecíficos. 
 Sinais como “giba de búfalo” (aumento da gordura 
retrocervical), pletora facial, obesidade e hirsutismo 
são pouco úteis na distinção entre SC e os estados 
de pseudo-Cushing. 
 Entretanto, equimoses surgidas espontaneamente 
ou aos mínimos traumatis-mos (consequentes ao 
adelgaçamento da pele e ao aumento da fragilidade 
capilar), miopatia proximal (afetando, sobretudo, os 
membros inferiores) ou estrias violáceas ou 
purpúricas mais extensas do que 1 cm tornam a 
possibilidade diagnóstica de SC bastante elevada 
em um paciente com obesidade central. 
 Osteopenia e osteoporose, especialmente na 
ausência de outra causa predisponente, podem 
fornecer uma evidência adicional de 
hipercortisolismo. 
 A miopatia proximal, mais bem demonstrada 
quando se solicita ao paciente que se levante com 
os braços cruzados estando agachado ou sentado, 
pode ser, às vezes, a queixa dominante na doença de 
Cushing (DC), na ausência de suas alterações 
fenotípicas clássicas. 
 Nos pacientes com hipercortisolismo leve, as 
manifestações típicas podem ser mínimas. Além 
disso, já foi relatado o caso de uma paciente com 
DC sem o fenótipo cushingoide, devido a uma 
conversão defeituosa da cortisona em cortisol e 
aumento da depuração do cortisol, aparentemente 
por um defeito parcial na atividade da enzima 11-
beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1. 
 Clinicamente, é impossível distinguir a SC 
decorrente de um tumor adrenal daquela secundária 
à DC. 
 Da mesma maneira, conforme mencionado, os 
aspectos cushingoides estão frequentemente 
presentes na SAE produzida por tumores de curso 
mais benigno e lento, como, por exemplo, os 
carcinoides brônquicos e tímicos. 
 Quando a SAE resulta de carcinomas pulmonares 
de pequenas células, habitualmente os aspectos 
cushingoides estão ausentes e tendem a predominar 
os sintomas e sinais de malignidade (anemia, perda 
ponderal, anorexia etc.) associados a hipertensão, 
hipocalemia (presente em 70 a 100% dos casos), 
fraqueza muscular intensa e hiperpigmentação 
(consequente aos altos níveis circulantes do 
ACTH). 
 As três últimas manifestações são mais comuns na 
SAE do que na DC. 
 O mesmo aplica-se à maior intensidade do 
hipercortisolismo e dos níveis de ACTH, 
andrógenos e desoxicorticosterona (DOC). 
 Contudo, ocasionalmente, a DC manifesta-se com 
perda de peso, hiperglicemia, miopatia e 
hipertensão, simulando a SAE. 
 Observa-se também predominância de 
manifestações de malignidade em pacientes com 
carcinomas adrenais. 
 
Apesar de serem frequentes na síndrome de Cushing, são pouco 
específicos os achados de: face arredondada (“face de lua cheia”) e 
pletora facial (A), e hirsutismo e aumento da gordura retrocervical 
(“giba de búfalo”) (seta em B). 
 
Estrias purpúricas estão presentes em até dois terços dos casos de 
síndrome de Cushing. Têm maior especificidade e poder diagnóstico 
quando são mais largas que 1 cm. 
 
Equimoses de aparecimento fácil (espontaneamente ou aos mínimos 
traumatismos),a exemplo da miopatia proximal e da osteoporose, 
são bastante sugestivas da síndrome de Cushing em indivíduos com 
obesidade central. 
 
Dois casos da doença de Cushing com manifestações clínicas 
distintas. Em A, o paciente teve o diagnóstico inicial de diabetes 
melito descompensado, com hiperglicemia e perda de 15 kg. A 
presença de grave miopatia proximal levou à suspeita de síndrome 
de Cushing. Em B, nota-se o fenótipo clássico (mas não 
patognomônico) da síndrome de Cushing, com “face de lua cheia”, 
pletora facial e obesidade em tronco. 
 Algumas características, tais como aumento na 
pressão intraocular, catarata, hipertensão 
intracraniana benigna, necrose asséptica da cabeça 
do fêmur, osteoporose e pancreatite, são mais 
comuns na SC iatrogênica do que na SC endógena. 
 Em contraste e outras características, notadamente 
hipertensão, hirsutismo e 
oligomenorreia/amenorreia, são mais prevalentes 
na SC endógena. 
 Os pacientes com SC costumam apresentar 
hipercoagulabilidade e risco aumentado de 
complicações tromboembólicas. 
 Isso se deve, sobretudo, a aumento nos níveis 
séricos do fator de von Willebrand e do fator VIII 
induzido pelo cortisol. 
 Em crianças, as manifestações são, em geral, 
similares às dos adultos, mas a obesidade tende a ser 
generalizada. 
 Além disso, uma característica marcante nesse 
grupo etário é a grande diminuição da velocidade do 
crescimento. 
 O hipercortisolismo antagoniza a ação do fator de 
crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) na 
placa de crescimento e, assim, a SC deve ser 
suspeitada em toda criança com história de ganho 
de peso e retardo do crescimento. 
 Em cerca de 40% dos casos, observa-se um quadro 
de virilização (clitoromegalia, aumento peniano e 
incremento da pilificação corporal) – resultante da 
produção excessiva de andrógenos adrenais –, que 
pode ser a manifestação dominante. 
 
 
ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS 
 Entre os pacientes com SC, 30 a 40% têm DM, e 
tolerância alterada à glicose ocorre em 20 a 30%. 
 Dislipidemia – caracterizada por elevação dos 
triglicerídeos e LDL-colesterol, além de redução do 
HDL-colesterol – também é comum na SC. 
DIAGNÓSTICO 
 O diagnóstico da síndrome de Cushing é um 
processo envolvendo duas etapas: 
 A primeira é o diagnóstico de hipercortisolismo, 
enquanto a segunda etapa consiste na realização de 
testes para determinar a causa da hipersecreção de 
cortisol. 
 Os testes mais comumente utilizados para o 
diagnóstico são: 
 Determinação do cortisol livre urinário de 24 h; 
 Determinações do cortisol plasmático à meia-noite 
e cortisol salivar no final da noite; 
 Teste de supressão com dose baixa de 
dexametasona. 
 O teste com dexametasona-CRH pode ser útil 
durante a avaliação diagnóstica. 
 Após a obtenção do diagnóstico de síndrome de 
Cushing, os testes a seguir podem ser utilizados 
para ajudar a determinar a causa: 
 Teste de estimulação com CRH; 
 Teste de supressão com dose alta de dexametasona; 
 Exames de imagem radiológicos da hipófise e das 
suprarrenais; 
 Amostragem do seio petroso. 
 
 
 
TRATAMENTO 
 Sem tratamento, a síndrome de Cushing produz 
morbidade séria e até mesmo morte. 
 A escolha entre o tratamento cirúrgico, 
radioterápico ou farmacológico é determinada em 
grande parte pela causa do hipercortisolismo. 
 O objetivo do tratamento da síndrome de Cushing é 
remover ou corrigir a fonte do hipercortisolismo 
sem causar lesão hipofisária ou suprarrenal 
permanente. 
 A remoção transesfenoidal de um adenoma 
hipofisário ou hemi-hipofisectomia é o método de 
tratamento preferido para a doença de Cushing. 
 Isso possibilita a remoção apenas do tumor e não de 
toda a hipófise. 
 Após a remoção bem-sucedida, a pessoa deve 
receber terapia de reposição de cortisol por 6 a 12 
meses ou até o retorno da função suprarrenal. 
 Outra possibilidade é a radioterapia hipofisária. 
 A adrenalectomia uni ou bilateral pode ser realizada 
em caso de adenoma suprarrenal. 
 Quando possível, os tumores ectópicos que 
produzem ACTH também são removidos. 
 Os agentes farmacológicos bloqueadores da síntese 
de esteroides (i. e., mitotano, cetoconazol e 
metirapona) podem ser utilizados no tratamento de 
pessoas com tumores ectópicos ou carcinomas 
suprarrenais que não possam ser ressecados. 
 Além disso, pode ser necessário adotar medidas de 
precaução para minimizar as infecções, devido à 
imunossupressão causada pelo hipercortisolismo. 
DOENÇA DE ADDISON/INSUFICIÊNCIA 
ADRENAL PRIMÁRIA 
 A insuficiência adrenal ou adrenocortical (IA) é 
definida como a incapacidade do córtex adrenal em 
produzir quantidades suficientes de glicocorticoides 
ou glicocorticoides e mineralocorticoides, 
hormônios cruciais para a homeostase energética e 
hidreletrolítica. 
 A IA pode ser causada por distúrbio intrínseco 
adrenocortical (IA primária), doença hipofisária (IA 
secundária) ou distúrbio hipotalâmico (IA 
terciária). 
Insuficiência adrenal primária 
• Destruição bilateral do córtex adrenal (causa 
principal) 
• Defeito ou inibição da esteroidogênese adrenal 
• Insensibilidade dos córtices adrenais ao ACTH 
• Adrenalectomia bilateral 
Insuficiência adrenal secundária 
• Distúrbio hipofisário, levando à produção 
deficiente de ACTH 
• Distúrbio hipotalâmico, levando à produção 
deficiente de CRH* 
 
INSUFICIÊNCIA ADRENAL PRIMÁRIA 
 Dentre os possíveis fatores etiológicos da DA, 
incluem-se processos autoimunes, doenças 
infecciosas, granulomatosas e infiltrativas, 
hemorragia e trombose adrenal, uso de alguns 
fármacos, adrenalectomia bilateral, hiperplasia 
adrenal congênita e outras doenças genéticas mais 
raras. 
 Em casos de adrenalite autoimune ou doenças 
infecciosas ou infiltrativas, a IA habitualmente 
apenas se manifesta após a destruição de 90% ou 
mais do córtex adrenal. 
 
Causas adquiridas 
• Atrofia adrenal “idiopática” (adrenalite 
autoimune) 
• Doenças granulomatosas: tuberculose, 
sarcoidose, hanseníase 
• Micoses: paracoccidioidomicose, 
histoplasmose, criptococose, coccidioidomicose, 
blastomicose norte-americana etc. 
• Doenças virais: AIDS, citomegalovirose 
• Fármacos: cetoconazol, mitotano, etomidato, 
aminoglutetimida, trilostano, rifampicina, 
fenobarbital, suramina, ciproterona etc. 
• Doenças infiltrativo-neoplásicas: metástases 
(pulmão, mama, rim, melanoma), linfomas 
• Doenças infiltrativo-metabólicas: 
hemocromatose, amiloidose 
• Hemorragia adrenal: traumatismo, cirurgia, uso 
de anticoagulantes, síndrome antifosfolipídica 
primária, septicemia, metástases, trauma ao 
nascimento etc. 
• Adrenalectomia bilateral 
 
Causas genéticas 
• Hiperplasia adrenal congênita 
• Adrenoleucodistrofias 
• Hipoplasia adrenal congênita (mutações no 
DAX-1; mutações no SF-1) 
• Deficiência familiar de glicocorticoide 
• Síndrome de Kearns-Sayre 
• Síndrome de Smith-Lemli-Opitz e outras na 
síntese dos esteróis 
 
QUADRO CLÍNICO 
 As manifestações clínicas da IA crônica decorrem 
tanto da deficiência de glicocorticoides (astenia, 
mal-estar, anorexia, perda de peso, náuseas, 
vômitos, hipotensão etc.) quanto de 
mineralocorticoides (avidez por sal, hipovolemia, 
hipotensão e hipotensão ortostática) e androgênios 
adrenais (redução da pilificação axilar e pubiana, 
em mulheres). 
 
 
INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÔNICA PRIMÁRIA 
 Para que a DA se manifeste clinicamente, em geral 
é necessário o comprometimento de pelo menos 
90% do tecido adrenocortical. 
 Nas formas autoimunes e infiltrativas, essa 
destruição habitualmente é gradual e progressiva. 
 Nos processos hemorrágicos e septicêmicos, a 
destruição do córtex adrenal geralmente é mais 
rápida e a sintomatologia se apresenta de modo 
agudo, caracterizando a crise adrenal. 
 As principais manifestações clínicas da DA são: 
hiperpigmentação, astenia,fraqueza, anorexia, 
perda de peso (podendo chegar a 15 kg), distúrbios 
gastrintestinais e hipotensão. 
 Anorexia e perda de peso podem, às vezes, simular 
o quadro da anorexia nervosa. 
 Outros achados relativamente comuns são: avidez 
por sal e amenorreia, a qual pode resultar da perda 
de peso e da doença crônica, bem como de falência 
ovariana primária (ooforite autoimune) associada. 
Sintomas psiquiátricos (síndrome cerebral 
orgânica, depressão ou psicose) ocorrem na maioria 
dos pacientes com IA primária grave ou de longa 
duração. 
 Eventualmente, podem ser a manifestação inicial da 
doença. Redução da libido e da pilificação axilar e 
pubiana ocorrem apenas em mulheres, nas quais a 
principal fonte de androgênios são as adrenais. 
Observa-se vitiligo em 10 a 20% dos pacientes com 
DA autoimune e raramente em outras formas de IA 
primária. 
 A hipoglicemia grave é mais comum em crianças e 
está relacionada com a disfunção da medula adrenal 
(menor síntese de epinefrina secundária ao 
hipocortisolismo), a qual leva à diminuição da 
gliconeogênese hepática. 
 Hiperpigmentação, em consequência do conteúdo 
aumentado de melanina na pele, é o achado mais 
característico da DA, ocorrendo em 92 a 94% dos 
pacientes. 
 Decorre do estímulo do receptor cutâneo de 
melanocortina (MC1R) pelos níveis elevados de 
ACTH e α-MSH (componentes da macromolécula 
POMC). 
 A hiperpigmentação tende a ser generalizada, 
porém é mais facilmente percebida em áreas 
expostas ao sol, como face, pescoço e dorso das 
mãos, bem como em locais mais propensos a 
traumatismo, fricção ou pressão leve e crônica 
(dedos dos pés, cotovelos, joelhos, cintura, ombros 
etc.). 
 A pigmentação também é proeminente nas linhas ou 
dobras das palmas da mão, aréola e mamilo, axila, 
períneo e cicatriz umbilical. Pode ser encontrada, 
também, na cavidade oral, de modo não uniforme, 
e na superfície interna dos lábios, mucosa bucal (ao 
longo da linha de oclusão dentária), língua, bordo 
gengival e palato. 
 Pode-se também observar hiperpigmentação 
generalizada da mucosa bucal, perivaginal e 
perianal, bem como escurecimento de unhas e 
cabelos, e surgimento de sardas (as previamente 
existentes podem ficar mais escuras). Cicatrizes 
formadas após a instalação da doença tornam-se 
igualmente hiperpigmentadas. 
 Doença celíaca é encontrada em 15 a 22% dos 
pacientes com DA e deve ser sempre pesquisada 
quando houver sintomas gastrintestinais. 
 Miocardiopatia reversível com a administração de 
glicocorticoides foi recentemente descrita em 
pacientes com DA.64 Também foi relatado 
tamponamento cardíaco precedendo a IA. 
 
 
DIAGNÓSTICO 
INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÔNICA 
 Deve-se excluir o diagnóstico de DA em todo 
paciente agudamente enfermo que apresente sinais 
ou sintomas sugestivos, tais como depleção de 
volume, hipotensão, hiponatremia, hipercalemia, 
febre, dor abdominal, hiperpigmentação e, 
especialmente em crianças, hipoglicemia. 
 Também devem ser investigados para DA os 
pacientes com certas doenças autoimunes (p. ex., 
tireoidite de Hashimoto e diabetes melito tipo 1) e 
infecciosas (TB, AIDS, citomegalovirose, PCM e 
histoplasmose). 
EXAMES LABORATORIAIS 
 O diagnóstico da IA crônica pode ser estabelecido 
pela dosagem do cortisol (sérico ou plasmático) e 
ACTH plasmático basais, bem como por meio de 
testes de estímulo para avaliação de reserva 
funcional adrenocortical. 
 
 
Diagnóstico laboratorial da insuficiência adrenal. 
• Dosagem de cortisol sérico basal 
• Dosagem de ACTH plasmático basal 
• Teste da estimulação rápida com ACTH (teste da 
Cortrosina®) 
• Teste de tolerância à insulina (ITT) 
• Teste de metirapona 
• Teste de glucagon 
OUTRAS ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS 
 Na DA, as alterações bioquímicas mais comuns são 
hiponatremia e hipercalemia (por deficiência 
mineralocorticoide), além de uremia (secundária à 
depleção de volumétrica e à desidratação). 
 Ademais, podem ser encontradas hipoglicemia de 
jejum, hipoglicemia pós-prandial (raramente), 
hipercalcemia leve a moderada (em cerca de 6%), 
elevação de transaminases e, raramente, 
hipomagnesemia . 
 IA deve sempre ser considerada diante de qualquer 
das alterações mencionadas, sem uma causa 
evidente. 
 Os mecanismos da hipercalcemia na insuficiência 
adrenal incluem redução da filtração glomerular e 
aumento da reabsorção tubular de cálcio.76 
Aumento da reabsorção óssea foi sugerido como 
mecanismo adicional. 
 Dentre as anormalidades hematológicas observadas 
na IA, anemia (normocítica e normocrômica) e 
eosinofilia são as mais usuais. Neutropenia e 
linfocitose relativa também podem ser observadas. 
Macrocitose ocorre nos casos de DA associada à 
anemia perniciosa. 
 Elevação do TSH sérico e moderada 
hiperprolactinemia também podem ser vistas em 
pacientes com DA, sendo ambas reversíveis com a 
introdução da corticoterapia. 
 O sulfato de DHEA encontra-se invariavelmente 
baixo na IA, mas tem baixa especificidade, visto 
que diminui com o envelhecimento. 
 
 
INVESTIGAÇÃO DA ETIOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA 
ADRENAL 
 A etiologia da IA primária deve ser determinada por 
motivos terapêuticos em todos os pacientes com 
doença confirmada do ponto de vista hormonal. 
 Como as causas mais comuns de IA primária são a 
destruição autoimune do córtex adrenal em adultos 
e a HAC em crianças, recomenda-se a dosagem dos 
anticorpos anti-21-hidroxilase (Ac21OH) e da 17-
hidroxiprogesterona (17OHP) basal. 
 Crianças, adolescentes e adultos jovens do sexo 
masculino Ac21OH-negativos deverão ser testados 
para adrenoleucodistrofia (ALD), por meio da 
mensuração sérica dos ácidos graxos de cadeia 
muito longa. 
 Se esses diagnósticos forem excluídos, a tomografia 
computadorizada (TC) das adrenais poderá revelar 
lesões bilaterais decorrentes de doenças 
granulomatosas, hemorragia e metástases ou outras 
neoplasias (p. ex., linfoma adrenal). 
 Na DA autoimune, as adrenais mostram-se de 
volume normal ou atrofiadas. A indicação da TC 
pode ser antecipada caso não se disponha da 
dosagem de Ac21OH. 
 Os antecedentes pessoais, assim como a história 
familiar do paciente, poderão apontar para a 
presença de SPA ou de síndromes genéticas 
específicas raras. As causas não autoimunes de IA 
primária são mais frequentemente observadas em 
crianças e idosos. 
 Da mesma forma, a história de traumatismo 
craniano ou tratamento de tumores 
hipofisários/hipotalâmicios com cirurgia e/ou 
radioterapia (causa mais frequente de deficiência de 
ACTH) aponta para a possível etiologia da IA 
secundária. 
 Deficiência isolada de ACTH é rara, daí a 
obrigatoriedade de se excluir um pan-
hipopituitarismo mediante as dosagens hormonais 
pertinentes (T4 livre, IGF-1 e hormônios esteroides 
sexuais).